Sagor

epigenetisk reglering. Epigenetik: gener och något från ovan. Varaktighet av resultaten av epigenetiska förändringar och framtiden för epigenetik

Epigenetik är en gren av genetik som nyligen har vuxit fram som ett självständigt forskningsfält. Men idag denna unga dynamiska vetenskap erbjuder en revolutionerande syn på de molekylära mekanismerna för utvecklingen av levande system.

En av de mest vågade och inspirerande epigenetiska hypoteserna, att många geners aktivitet påverkas utifrån, bekräftas nu i en mängd olika djurmodellexperiment. Forskarna kommenterar försiktigt sina resultat, men utesluter inte det Homo sapiensär inte helt beroende av ärftlighet och kan därför målmedvetet påverka den.

I framtiden, om forskarna har rätt och de lyckas hitta nycklarna till mekanismerna för genkontroll, kommer en person att bli föremål för de fysiska processer som sker i kroppen. Åldrande kan mycket väl vara en av dem.

På fig. mekanismen för RNA-interferens.

dsRNA-molekyler kan vara ett hårnåls-RNA eller två parade komplementära RNA-strängar.
Långa dsRNA-molekyler skärs (bearbetas) i cellen till korta av Dicer-enzymet: en av dess domäner binder specifikt till änden av dsRNA-molekylen (markerad med en asterisk), medan den andra producerar brott (markerad med vita pilar) i båda dsRNA-kedjorna.

Som ett resultat bildas ett dubbelsträngat RNA 20–25 nukleotider långt (siRNA) och Dicer fortsätter till nästa dsRNA-skärningscykel och binder till dess nybildade ände.

Dessa siRNA kan inkluderas i komplexet som innehåller Argonaute-proteinet (AGO). En av siRNA-kedjorna i komplexet med AGO-proteinet hittar komplementära budbärar-RNA (mRNA)-molekyler i cellen. AGO skär mål-mRNA-molekylerna, vilket gör att mRNA:t bryts ned eller stoppar translationen av mRNA:t på ribosomen. Korta RNA kan också undertrycka transkription (RNA-syntes) av en gen som är homolog med dem i nukleotidsekvensen för en gen i kärnan.
(ritning, diagram och kommentar / "Priroda" tidningen nr 1, 2007)

Andra, ännu okända, mekanismer är möjliga.
Skillnaden mellan epigenetiska och genetiska arvsmekanismer är deras stabilitet, reproducerbarhet av effekter. Genetiskt bestämda egenskaper kan reproduceras i det oändliga tills en viss förändring (mutation) sker i motsvarande gen.
Epigenetiska förändringar inducerade av vissa stimuli reproduceras vanligtvis i en serie av cellgenerationer inom en organisms livstid. När de överförs till nästa generationer kan de inte reproducera mer än 3-4 generationer, och sedan, om stimulansen som inducerade dem försvinner, försvinner de gradvis.

Hur ser det ut på molekylär nivå? Epigenetiska markörer, som dessa kemiska komplex brukar kallas, inte finns i nukleotiderna som bildar DNA-molekylens strukturella sekvens, utan på dem och direkt fångar upp vissa signaler?

Ganska rätt. Epigenetiska markörer finns verkligen inte i nukleotider, utan PÅ dem (metylering) eller UTANFÖR dem (acetylering av kromatinhistoner, mikroRNA).
Vad som händer när dessa markörer förs vidare till nästa generation förklaras bäst med hjälp av julgranen som en analogi. De "leksaker" (epigenetiska markörerna) som går från generation till generation avlägsnas helt från den under bildandet av en blastocyst (8-cells embryo), och sedan, under implantationsprocessen, "sätts de på" på samma ställen där de var förut. Detta har varit känt sedan länge. Men det som nyligen har blivit känt och som helt förändrade vår förståelse av biologi, har att göra med epigenetiska modifieringar som förvärvats under en given organisms liv.

Till exempel, om en organism är under påverkan av en viss effekt (värmechock, svält, etc.), uppstår en stadig induktion av epigenetiska förändringar ("köpa en ny leksak"). Som tidigare antagits raderas sådana epigenetiska markörer spårlöst under befruktning och embryonbildning och överförs således inte till ättlingar. Det visade sig att så inte var fallet. I ett stort antal studier de senaste åren har epigenetiska förändringar inducerade av miljöstress hos representanter för en generation hittats hos representanter för 3-4 efterföljande generationer. Detta indikerar möjligheten att ärva förvärvade egenskaper, vilket tills nyligen ansågs vara absolut omöjligt.

Vilka är de viktigaste faktorerna som orsakar epigenetiska förändringar?

Dessa är alla faktorer som verkar under känsliga (känsliga) utvecklingsstadier. Hos människor är detta hela perioden av intrauterin utveckling och de första tre månaderna efter födseln. De viktigaste inkluderar näring, virusinfektioner, moderns rökning under graviditeten, otillräcklig D-vitaminproduktion (vid solsken) och maternell stress.
Det vill säga att de ökar kroppens anpassning till förändrade förutsättningar. Och vilka "budbärare" som finns mellan faktorerna miljö och epigenetiska processer - ingen vet ännu.

Men dessutom finns det bevis för att den mest "känsliga" perioden, under vilken de viktigaste epigenetiska modifieringarna är möjliga, är den perikonceptuella perioden (de första två månaderna efter befruktningen). Det är möjligt att försök att rikta ingrepp i epigenetiska processer redan före befruktningen, det vill säga på könsceller redan innan bildandet av en zygot, kan visa sig vara effektiva. Epigenomet förblir dock tillräckligt plastiskt även efter slutet av embryonal utvecklingsstadium; vissa forskare försöker korrigera det även hos vuxna.

Till exempel Min Ju Fan ( Ming Zhu Fang) och hennes kollegor från Rutgers University i New Jersey (USA) fann att det hos vuxna, med hjälp av en viss komponent av grönt te (en antioxidant - epigallocatechin gallate (EGCG)) är möjligt att aktivera gener-suppressorer (suppressorer) av tumörtillväxt på grund av DNA-demetylering.

Nu i USA och Tyskland är ett dussintal läkemedel redan under utveckling, baserat på resultaten av nyare studier av epigenetik vid diagnos av cancer.
Och vilka är nyckelfrågorna inom epigenetik nu? Hur kan deras lösning främja studiet av åldrandets mekanismer (processer)?

Jag tror att åldrandeprocessen är i sig epigenetisk ("som ett stadium av ontogeni"). Forskning på detta område har börjat först på senare år, men om de lyckas kanske mänskligheten får ett kraftfullt nytt verktyg för att bekämpa sjukdomar och förlänga livet.
Nyckelfrågorna nu är sjukdomars epigenetiska natur (till exempel cancer) och utvecklingen av nya metoder för att förebygga och behandla dem.
Om det är möjligt att studera de molekylära epigenetiska mekanismerna för åldersrelaterade sjukdomar kommer det att vara möjligt att framgångsrikt motverka deras utveckling.

När allt kommer omkring lever till exempel ett arbetsbi 6 veckor och en drottning 6 år.
Med fullständig genetisk identitet skiljer de sig endast genom att den framtida drottningen under utvecklingen matas med kunglig gelé i flera dagar mer än ett vanligt arbetsbi.

Som ett resultat bildar representanter för dessa bikaster något olika epigenotyper. Och trots den externa och biokemiska likheten skiljer sig livslängden med 50 gånger!

I forskningsprocessen på 60-talet visade det sig att den minskar med åldern. Men har forskare gjort några framsteg när det gäller att svara på frågan: varför händer detta?

Det finns många verk som visar att egenskaperna och graden av åldrande beror på förutsättningarna för tidig ontogeni. De flesta associerar detta med korrigering av epigenetiska processer.

DNA-metylering minskar med åldern, varför detta händer är ännu inte känt. En av versionerna är att detta är en konsekvens av anpassning, ett försök från kroppen att anpassa sig både till yttre påfrestningar och till inre "supertress" - åldrande.

Det är möjligt att DNA "påslagen" under åldersrelaterad demetylering är en extra adaptiv resurs, en av manifestationerna av vitauktionsprocessen (som den kallades av den enastående gerontologen Vladimir Veniaminovich Frolkis) - en fysiologisk process som motverkar åldrande.

För att göra förändringar på gennivå är det nödvändigt att identifiera och ersätta den muterade "bokstaven" av DNA, kanske en sektion av gener. Hittills är det mest lovande sättet att genomföra sådana operationer biotekniskt. Men än så länge är det här en experimentell riktning och det finns inga speciella genombrott i den ännu. Metylering är en mer plastisk process, det är lättare att ändra det, även med hjälp av farmakologiska preparat. Är det möjligt att lära sig selektiv kontroll? Vad mer behöver göras för detta?

Metylering är osannolik. Den är ospecifik, agerar på allt "grossist". Du kan lära en apa att slå på pianotangenterna, och han kommer att extrahera höga ljud från den, men det är osannolikt att han kommer att utföra Moonlight Sonata. Även om det finns exempel när man med hjälp av metylering kunde ändra en organisms fenotyp. Det mest kända exemplet är möss som bär på den muterade agouti-genen (jag har redan citerat det). Återgång till normal pälsfärg inträffade hos dessa möss eftersom den "defekta" genen "stängdes av" genom metylering.

Men det är möjligt att selektivt påverka genuttryck, och störande RNA, som verkar mycket specifikt, bara på "egna" är perfekta för detta. Sådant arbete pågår redan.

Till exempel transplanterade amerikanska forskare nyligen mänskliga tumörceller till möss som hade undertryckt immunsystemets funktion, som fritt kunde föröka sig och metastasera i immunbristande möss. Forskarna kunde bestämma de som uttrycks i metastaserande celler och, genom att syntetisera lämpligt störande RNA och injicera det i möss, blockerade syntesen av "cancer" budbärar-RNA och, följaktligen, undertryckt tumörtillväxt och metastasering.

Det vill säga, baserat på modern forskning kan vi säga att olika processer som förekommer i levande organismer är baserade på epigenetiska signaler. Vad är dem? Vilka faktorer påverkar deras bildning? Kan forskare dechiffrera dessa signaler?

Signaler kan vara väldigt olika. Under utveckling och stress är dessa signaler främst av hormonell karaktär, men det finns bevis för att även påverkan av ett lågfrekvent elektromagnetiskt fält av en viss frekvens, vars intensitet är en miljon (!) gånger mindre än den naturliga elektromagnetiska fält, kan leda till uttryck av gener för värmechockproteiner (HSP70) i cellodlingsfält. I det här fallet agerar det här fältet naturligtvis inte "energiskt", utan är en slags signal "trigger" som "startar" genuttryck. Det finns fortfarande mycket mystik här.

Till exempel den nyligen öppnade åskådareffekt("åskådareffekt").
Kortfattat är dess kärna som följer. När vi bestrålar odlade celler upplever de ett brett spektrum av reaktioner, från kromosomavvikelser till radioadaptiva reaktioner (förmågan att motstå höga doser av strålning). Men om vi tar bort alla bestrålade celler och de återstående näringsmedium om vi överför andra, inte bestrålade, kommer de att visa samma reaktioner, även om ingen bestrålade dem.

Det antas att bestrålade celler utsöndrar i miljön vissa epigenetiska "signal"-faktorer, som orsakar liknande förändringar i icke-bestrålade celler. Vad dessa faktorer har för natur vet ingen ännu.

Stora förväntningar på att förbättra livskvalitet och förväntad livslängd är förknippade med vetenskapliga framsteg inom området stamcellsforskning. Kommer epigenetiken att lyckas motivera de förhoppningar som ställs på den när det gäller omprogrammering av celler? Finns det några seriösa förutsättningar för detta?

Om en pålitlig teknik för "epigenetisk omprogrammering" av somatiska celler till stamceller utvecklas kommer detta säkerligen att visa sig vara en revolution inom biologi och medicin. Hittills har bara de första stegen tagits i denna riktning, men de är uppmuntrande.

En välkänd maxim: en man är vad han äter. Vilken effekt har mat på vår? Till exempel fann genetiker från University of Melbourne, som studerade mekanismerna för cellulärt minne, att efter att ha fått en enda dos socker lagrar cellen motsvarande kemiska markör i flera veckor.

Det finns till och med en speciell sektion av epigenetik - Näringsepigenetik behandlar specifikt frågan om epigenetiska processers beroende av näringsegenskaper. Dessa egenskaper är särskilt viktiga i de tidiga stadierna av utvecklingen av organismen. Till exempel, när ett spädbarn matas inte med modersmjölk, utan med torra näringsberedningar baserade på komjölk, inträffar epigenetiska förändringar i cellerna i hans kropp, vilka, som fixeras av mekanismen för prägling (prägling), så småningom leder till uppkomsten av en autoimmun process i betacellerna i bukspottkörteln och resulterar i typ 1-diabetes.

På fig. utveckling av diabetes (Fig. ökar när du klickar på markören). Vid autoimmuna sjukdomar som typ 1-diabetes angriper en persons immunsystem sina egna organ och vävnader.
Vissa av autoantikropparna börjar produceras i kroppen långt innan de första symtomen på sjukdomen visar sig. Deras identifiering kan hjälpa till att bedöma risken för att utveckla sjukdomen.
(bild från tidningen "IN THE WORLD OF SCIENCE", juli 2007 nr 7)

Och otillräcklig (kaloribegränsad) näring under fosterutvecklingen är en direkt väg till fetma i vuxen ålder och typ II-diabetes.

Detta betyder att en person fortfarande är ansvarig inte bara för sig själv, utan också för sina ättlingar: barn, barnbarn, barnbarnsbarn?

Ja, självklart och i mycket större utsträckning än man tidigare trott.

Och vad är den epigenetiska komponenten i den så kallade genomiska präglingen?

Med genomisk prägling manifesterar samma gen sig fenotypiskt olika beroende på om den går från fadern eller modern till avkomman. Det vill säga, om en gen ärvs från mamman så är den redan metylerad och inte uttryckt, medan en gen som ärvts från pappan inte är metylerad och uttrycks.

Genomisk prägling studeras mest aktivt i utvecklingen av olika ärftliga sjukdomar som endast överförs från förfäder av ett visst kön. Till exempel manifesterar den juvenila formen av Huntingtons sjukdom sig endast när den muterade allelen ärvs från fadern och atrofisk myotoni från modern.
Och detta trots att orsakerna till dessa sjukdomar i sig är exakt desamma, oavsett om de ärvs från pappan eller mamman. Skillnaderna ligger i den "epigenetiska bakgrunden" på grund av deras vistelse i moderns eller, omvänt, faderns organismer. Med andra ord bär de det "epigenetiska avtrycket" av förälderns kön. När de är i kroppen hos en förfader av ett visst kön, är de metylerade (funktionellt förträngda), och den andra demetyleras (de är respektive uttrycks), och i samma tillstånd ärvs de av ättlingar, ledande (eller inte leder) till förekomsten av vissa sjukdomar.

Du har studerat effekterna av strålning på kroppen. Det är känt att låga doser av strålning har en positiv effekt på fruktflugornas livslängd. Drosophila. Är det möjligt att träna människokroppen med låga doser av strålning? Alexander Mikhailovich Kuzin, uttryckt av honom redan på 70-talet av förra seklet, doser som är ungefär en storleksordning större än bakgrundsdoserna leder till en stimulerande effekt.

I Kerala, till exempel, är bakgrundsnivån inte 2, utan 7,5 gånger den "genomsnittliga indiska" nivån, men varken förekomsten av cancer eller dödligheten av den skiljer sig från den allmänna indiska befolkningen.

(Se till exempel det senaste om detta ämne: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Bakgrundsstrålning och cancerincidens i Kerala, Indien-Karanagappally kohortstudie. Hälsa Phys. Jan 2009;96(1):55-66)

I en av dina studier analyserade du data om födelse- och dödsdatum för 105 000 Kievaner som dog mellan 1990 och 2000. Vilka slutsatser drogs?

Den förväntade livslängden för personer födda i slutet av året (särskilt i december) visade sig vara den längsta, medan den kortaste var för "april-juli". Skillnaderna mellan lägsta och högsta genomsnittliga månadsvärden var mycket stora och nådde 2,6 år för män och 2,3 år för kvinnor. Våra resultat visar att hur länge en person lever beror till stor del på årstiden på året då han föddes.

Är det möjligt att tillämpa den mottagna informationen?

Vad kan rekommendationerna vara? Till exempel att få barn på våren (bäst - i mars), så att de är potentiella hundraåringar? Men det här är absurt. Naturen ger inte allt till vissa och ingenting till andra. Så är det med "säsongsprogrammering". Till exempel, i studier utförda i många länder (Italien, Portugal, Japan), avslöjades det att skolbarn och elever födda på senvåren - försommaren (enligt våra uppgifter - "kortlever") har de högsta intellektuella förmågorna. Dessa studier visar meningslösheten i "tillämpade" rekommendationer för att skaffa barn under vissa månader på året. Men en allvarlig anledning till vidare vetenskaplig forskning mekanismer som bestämmer "programmering", såväl som sökandet efter medel för riktad korrigering av dessa mekanismer för att förlänga livslängden i framtiden, är dessa verk, naturligtvis.

En av epigenetikens pionjärer i Ryssland, professor vid Moscow State University Boris Vanyushin, skrev i sitt arbete "The Materialization of Epigenetics or Small Changes with Big Consequences", att det senaste århundradet var genetikens århundrade, och det nuvarande är århundradet av epigenetik.

Vad gör det möjligt att utvärdera epigenetikens position så optimistiskt?

Efter slutförandet av Human Genome-programmet blev forskarsamhället chockat: det visade sig att information om en persons struktur och funktion finns i cirka 30 tusen gener (enligt olika uppskattningar är detta bara cirka 8-10 megabyte av information). Experter som arbetar inom området epigenetik kallar det "det andra informationssystemet" och tror att dechiffrera de epigenetiska mekanismerna som styr kroppens utveckling och vitala aktivitet kommer att leda till en revolution inom biologi och medicin.

Till exempel har ett antal studier redan lyckats identifiera typiska mönster i sådana figurer. På grundval av dem kan läkare diagnostisera bildandet av cancer i ett tidigt skede.
Men är ett sådant projekt genomförbart?

Ja, självklart, även om det är väldigt kostsamt och knappast kan genomföras under en kris. Men på lång sikt – ganska.

Tillbaka 1970, Vanyushin-gruppen i tidningen "Natur" publicerade data om vad som reglerar celldifferentiering, vilket leder till skillnader i genuttryck. Och du pratade om det. Men om en organism innehåller samma genom i varje cell, så har epigenomet för varje celltyp sitt eget, och DNA metyleras olika. Med tanke på att det finns cirka tvåhundrafemtio typer av celler i människokroppen kan mängden information vara enorm.

Det är därför Human Epigenome-projektet är mycket svårt (men inte hopplöst) att genomföra.

Han tror att de mest obetydliga fenomenen kan ha en enorm inverkan på en människas liv: "Om miljön spelar en sådan roll för att förändra vårt genom måste vi bygga en bro mellan biologiska och sociala processer. Det kommer absolut att förändra vårt sätt att se på saker."

Är allt så allvarligt?

Säkert. Nu, i samband med de senaste upptäckterna inom epigenetikområdet, talar många forskare om behovet av en kritisk omtanke av många bestämmelser som verkade antingen orubbliga eller för alltid avvisade, och till och med om behovet av att förändra de grundläggande paradigmerna inom biologi. En sådan revolution i tänkandet kan naturligtvis ha en mycket betydande inverkan på alla aspekter av människors liv, från världsbilden och livsstilen till explosionen av upptäckter inom biologi och medicin.

Information om fenotypen finns inte bara i arvsmassan, utan även i epigenomet, som är plastiskt och kan, under påverkan av vissa miljöstimuli, påverka uttrycket av gener - EN MOTSTÄDELSE TILL MOLEKYLÄRBIOLOGIENS CENTRALA DOGMA, ENLIGT SOM INFORMATIONSFLÖDEN ENDAST KAN GÅ FRÅN DNA TILL PROTEINER, MEN INTE tvärtom.
Epigenetiska förändringar som induceras i tidig ontogeni kan fixas genom mekanismen för att prägla och förändra hela efterföljande öde för en person (inklusive psykotyp, metabolism, predisposition för sjukdomar, etc.) - ZODIAC ASTROLOGI.
Orsaken till evolutionen, förutom slumpmässiga förändringar (mutationer) utvalda av naturligt urval, är riktade, adaptiva förändringar (epimutationer) - KONCEPTET AV KREATIV EVOLUTION av den franske filosofen (Nobelpristagaren i litteratur, 1927) Henri BERGSON.
Epimutationer kan överföras från förfäder till ättlingar - ARV AV FÖRVÄRVADE KARAKTERISTIKA, LAMARKISM.

Vilka angelägna frågor kommer att besvaras inom en snar framtid?

Hur sker utvecklingen av en flercellig organism, vad är karaktären hos de signaler som så exakt bestämmer tidpunkten för förekomsten, strukturen och funktionerna hos olika organ i kroppen?

Är det möjligt att, genom att påverka epigenetiska processer, förändra organismer i önskad riktning?

Är det möjligt att förhindra utvecklingen av epigenetiska sjukdomar, såsom diabetes och cancer, genom att justera epigenetiska processer?

Vilken roll spelar epigenetiska mekanismer i åldringsprocessen, är det möjligt att förlänga livet med deras hjälp?

Är det möjligt att de levande systemens evolutionsmönster som är obegripliga i vår tid (evolution "inte enligt Darwin") förklaras av inblandning av epigenetiska processer?

Naturligtvis är detta bara min personliga lista, den kan skilja sig åt för andra forskare.

Den kanske mest rymliga och samtidigt exakta definitionen av epigenetik tillhör den enastående engelske biologen, nobelpristagaren Peter Medawar: "Genetik föreslår, men epigenetiken förfogar."

Alexey Rzheshevsky Alexander Vaiserman

Visste du att våra celler har minne? De minns inte bara vad du brukar äta till frukost, utan också vad din mamma och mormor åt under graviditeten. Dina celler kommer väl ihåg om du idrottar och hur ofta du dricker alkohol. Cellernas minne lagrar dina möten med virus och hur mycket du var älskad som barn. Det cellulära minnet avgör om du är benägen att drabbas av fetma och depression. Till stor del på grund av cellminnet är vi inte som schimpanser, även om vi har ungefär samma genomsammansättning med dem. Och vetenskapen om epigenetik hjälpte till att förstå denna fantastiska egenskap hos våra celler.

Epigenetik är ett ganska ungt område inom modern vetenskap, och än så länge är det inte lika känt som dess "syster" genetik. Översatt från grekiska betyder prepositionen "epi-" "ovan", "ovan", "ovan". Om genetik studerar de processer som leder till förändringar i våra gener, i DNA, så studerar epigenetik förändringar i genaktivitet, där DNA-strukturen finns kvar Vi kan föreställa oss att någon "befälhavare" som svar på yttre stimuli, såsom näring, känslomässig stress, fysisk aktivitet, beordrar våra gener att öka eller omvänt försvaga deras aktivitet.

Epigenetiska processer realiseras på flera nivåer. Metylering fungerar på nivån för individuella nukleotider. Nästa nivå är modifieringen av histoner, proteiner som är involverade i packningen av DNA-strängar. Processerna för transkription och DNA-replikation beror också på denna förpackning. En separat vetenskaplig gren - RNA epigenetik - studerar de epigenetiska processer som är förknippade med RNA, inklusive budbärar-RNA-metylering.

Mutationskontroll

Utvecklingen av epigenetik som en separat gren av molekylärbiologin började på 1940-talet. Sedan formulerade den engelske genetikern Conrad Waddington begreppet "epigenetic landscape", som förklarar processen för organismbildning. Under lång tid trodde man att epigenetiska transformationer endast är typiska för organismens initiala utvecklingsstadium och inte observeras i vuxen ålder. Men under de senaste åren har en hel rad experimentella bevis erhållits som har producerat en bombshell-effekt inom biologi och genetik.

En revolution i den genetiska världsbilden inträffade i slutet av förra seklet. Ett antal experimentella data erhölls i flera laboratorier samtidigt, vilket fick genetiker att tänka efter. Så 1998 genomförde schweiziska forskare under ledning av Renato Paro från universitetet i Basel experiment med fruktflugor, som på grund av mutationer hade gulöga. Det visade sig att under påverkan av en ökning av temperaturen hos muterade fruktflugor föddes avkommor inte med gula, utan med röda (som vanligt) ögon. De aktiverade ett kromosomalt element, vilket ändrade färgen på ögonen.

Till forskarnas förvåning förblev den röda färgen på ögonen i ättlingarna till dessa flugor i ytterligare fyra generationer, även om de inte längre var utsatta för värme. Det vill säga att de förvärvade egenskaperna ärvs. Forskare tvingades dra en sensationell slutsats: stressinducerade epigenetiska förändringar som inte påverkar själva genomet kan fixas och överföras till nästa generationer.

Men detta händer kanske bara i Drosophila? Inte bara. Senare visade det sig att hos människor spelar påverkan av epigenetiska mekanismer också en mycket viktig roll. Till exempel har ett mönster identifierats att vuxnas anlag för typ 2-diabetes till stor del kan bero på födelsemånaden. Och detta trots det faktum att mellan påverkan av vissa faktorer förknippade med tiden på året och förekomsten av själva sjukdomen, går 50-60 år. Detta är ett tydligt exempel på den så kallade epigenetiska programmeringen.

Vad kan koppla anlag till diabetes och födelsedatum? Nya Zeelands forskare Peter Gluckman och Mark Hanson lyckades formulera en logisk förklaring till denna paradox. De föreslog en "mismatchhypotes" enligt vilken en "prognostisk" anpassning till de miljöförhållanden som förväntas efter födseln kan ske i en organism under utveckling. Om prognosen bekräftas ökar det chanserna för organismen att överleva i världen där den kommer att leva. Om inte blir anpassning missanpassning, det vill säga en sjukdom.

Till exempel, om fostret under intrauterin utveckling får en otillräcklig mängd mat, sker metaboliska förändringar i det, som syftar till att lagra matresurser för framtida bruk, "för en regnig dag". Om det är riktigt lite mat efter födseln hjälper detta kroppen att överleva. Om världen som en person går in i efter födseln visar sig vara mer välmående än förutspått, kan detta "snåla" metabola mönster leda till fetma och typ 2-diabetes senare i livet.

Experimenten som utfördes 2003 av amerikanska forskare från Duke University Randy Jirtle och Robert Waterland har redan blivit läroböcker. Några år tidigare hade Jirtle lyckats sätta in en konstgjord gen i vanliga möss, vilket gjorde att de föddes gula, feta och sjukliga. Efter att ha skapat sådana möss bestämde sig Jirtle och hans kollegor för att kontrollera: är det möjligt att göra dem normala utan att ta bort den defekta genen? Det visade sig att det var möjligt: de tillsatte folsyra, vitamin B12, kolin och metionin till fodret till gravida agouti-möss (som de började kalla de gula musen "monster"), och som ett resultat dök normal avkomma upp. Näringsfaktorer kunde neutralisera mutationer i gener. Dessutom bestod effekten av kosten i flera efterföljande generationer: baby agouti-möss, födda normala tack vare näringstillskott, födde själva normala möss, även om de redan hade sin vanliga diet.

Metylgrupper fäster till cytosinbaser utan att förstöra eller ändra DNA, men påverka aktiviteten hos motsvarande gener. Det finns också omvänd process- demetylering, där metylgrupper avlägsnas och genernas ursprungliga aktivitet återställs.

Vi kan med säkerhet säga att graviditetsperioden och de första levnadsmånaderna är viktigast i livet för alla däggdjur, inklusive människor. Som den tyske neuroforskaren Peter Spork träffande uttryckte det: "Vår hälsa i hög ålder påverkas ibland mycket mer av vår mammas kost under graviditeten än maten i livets nuvarande ögonblick."

ödet genom arv

Den mest studerade mekanismen för epigenetisk reglering av genaktivitet är metyleringsprocessen, som består i att lägga till en metylgrupp (en kolatom och tre väteatomer) till cytosinbaserna i DNA. Metylering kan påverka geners aktivitet på flera sätt. I synnerhet kan metylgrupper fysiskt förhindra att transkriptionsfaktorn (ett protein som styr processen för budbärar-RNA-syntes på en DNA-mall) kommer i kontakt med specifika DNA-regioner. Å andra sidan arbetar de tillsammans med metylcytosinbindande proteiner, och deltar i processen för omformning av kromatin, substansen som utgör kromosomerna, arkivet för ärftlig information.

Ansvarig för slumpmässighet

Nästan alla kvinnor vet att det är mycket viktigt att konsumera folsyra under graviditeten. Folsyra, tillsammans med vitamin B12 och aminosyran metionin, fungerar som donator, leverantör av metylgrupper som är nödvändiga för det normala förloppet av metyleringsprocessen. Vitamin B12 och metionin är nästan omöjliga att få från en vegetarisk kost, eftersom de främst finns i animaliska produkter, så den blivande mammans avlastningsdiet kan få de mest obehagliga konsekvenserna för barnet. På senare tid har det visat sig att en brist i kosten av dessa två ämnen, såväl som folsyra, kan orsaka en kränkning av divergensen av kromosomer hos fostret. Och detta ökar avsevärt risken för att få ett barn med Downs syndrom, vilket vanligtvis anses bara vara en tragisk olycka.
Det är också känt att undernäring och stress under graviditeten till det sämre förändrar koncentrationen av ett antal hormoner i moderns och fostrets kropp - glukokortikoider, katekolaminer, insulin, tillväxthormon etc. På grund av detta börjar embryot uppleva negativa epigenetiska förändringar i cellerna i hypotalamus och hypofysen. Detta är fyllt med det faktum att barnet kommer att födas med en förvrängd funktion av det hypotalamus-hypofys reglerande systemet. På grund av detta kommer han att vara mindre kapabel att hantera stress av en helt annan karaktär: med infektioner, fysisk och psykisk stress etc. Det är ganska uppenbart att mamman, genom att äta dåligt och oroa sig under graviditeten, gör sitt ofödda barn till ett sårbar förlorare från alla håll .

Metylering är involverat i många processer som är förknippade med utveckling och bildning av alla organ och system hos människor. En av dem är inaktiveringen av X-kromosomerna i embryot. Som ni vet har däggdjurshonor två kopior av könskromosomerna, kallade X-kromosomen, och män nöjer sig med en X- och en Y-kromosom, som är mycket mindre i storlek och i mängden genetisk information. För att jämna ut män och kvinnor i mängden producerade genprodukter (RNA och proteiner), stängs de flesta av generna på en av X-kromosomerna hos honor av.

Kulmen av denna process inträffar i blastocyststadiet, då embryot består av 50–100 celler. I varje cell väljs kromosomen för inaktivering (fader eller moder) slumpmässigt ut och förblir inaktiv i alla efterföljande generationer av denna cell. Förknippat med denna process av "blandning" av faderns och moderns kromosomer är det faktum att kvinnor är mycket mindre benägna att lida av sjukdomar associerade med X-kromosomen.

Metylering spelar en viktig roll i celldifferentiering, den process genom vilken "universella" embryonala celler utvecklas till specialiserade celler i vävnader och organ. Muskelfibrer, benvävnad, nervceller - de uppträder alla på grund av aktiviteten hos en strikt definierad del av genomet. Det är också känt att metylering spelar en ledande roll i undertryckandet av de flesta varianter av onkogener, såväl som vissa virus.

DNA-metylering är av största praktiska betydelse bland alla epigenetiska mekanismer, eftersom det är direkt relaterat till kosten, känslomässig status, hjärnaktivitet och andra yttre faktorer.

Data som väl bekräftar denna slutsats erhölls i början av detta århundrade av amerikanska och europeiska forskare. Forskare undersökte äldre holländare födda omedelbart efter kriget. Deras mödrars graviditetsperiod sammanföll med en mycket svår tid, då det var en verklig hungersnöd i Holland vintern 1944-1945. Forskare kunde konstatera att stark emotionell stress och en halvsvält diet av mödrar hade den mest negativa inverkan på framtida barns hälsa. Födda med låg födelsevikt var de flera gånger mer benägna att drabbas av hjärtsjukdomar, fetma och diabetes i vuxen ålder än sina landsmän födda ett eller två år senare (eller tidigare).

En analys av deras genom visade frånvaron av DNA-metylering i just de områden där det säkerställer bevarandet av god hälsa. Så hos äldre holländare vars mödrar överlevde svälten minskade metyleringen av den insulinliknande tillväxtfaktorgenen (IGF) märkbart, vilket ledde till att mängden IGF i blodet ökade. Och denna faktor, som är välkänt för forskare, har ett omvänt samband med förväntad livslängd: ju högre nivå av IGF i kroppen, desto kortare liv.

Senare upptäckte den amerikanske vetenskapsmannen Lambert Lumet att i nästa generation föddes barn som föddes i dessa holländares familjer också med onormalt låg vikt och led oftare än andra av alla åldersrelaterade sjukdomar, även om deras föräldrar levde ganska bra och åt gott. Generna kom ihåg informationen om den hungriga perioden av mormödrars graviditet och förde den vidare även efter en generation till sina barnbarn.

Gener är inte en mening

Tillsammans med stress och undernäring kan fostrets hälsa påverkas av många ämnen som snedvrider de normala processerna för hormonell reglering. De kallas "hormonstörande ämnen" (förstörare). Dessa ämnen är som regel av konstgjord natur: mänskligheten tar emot dem industriellt för sina behov.

Det mest slående och negativa exemplet är kanske bisfenol-A, som har använts i många år som härdare vid tillverkning av plastprodukter. Det finns i vissa typer av plastbehållare - flaskor för vatten och drycker, matbehållare.

Den negativa effekten av bisfenol-A på kroppen ligger i förmågan att "förstöra" de fria metylgrupper som är nödvändiga för metylering och hämma enzymerna som fäster dessa grupper till DNA. Biologer från Harvard Medical School har upptäckt förmågan hos bisfenol-A att hämma äggets mognad och därigenom leda till infertilitet. Deras kollegor vid Columbia University har upptäckt förmågan hos bisfenol-A att radera skillnaderna mellan könen och stimulera födelsen av avkommor med homosexuella böjelser. Under påverkan av bisfenol stördes den normala metyleringen av gener som kodar för receptorer för östrogener, kvinnliga könshormoner. På grund av detta föddes hanmöss med en "kvinnlig" karaktär, följsam och lugn.

Lyckligtvis finns det livsmedel som har en positiv effekt på epigenomet. Till exempel kan regelbunden konsumtion av grönt te minska risken för cancer, eftersom det innehåller ett visst ämne (epigallocatechin-3-gallate), som kan aktivera tumörsuppressorgener (suppressorer) genom att demetylera deras DNA. Under de senaste åren, en populär modulator av epigenetiska processer, genistein, som finns i sojaprodukter. Många forskare kopplar sojahalten i asiaters kost till deras lägre mottaglighet för vissa åldersrelaterade sjukdomar.

Studiet av epigenetiska mekanismer har hjälpt till att förstå en viktig sanning: väldigt mycket i livet beror på oss. Till skillnad från relativt stabil genetisk information kan epigenetiska "märken" vara reversibla under vissa förhållanden. Detta faktum gör att vi kan räkna med fundamentalt nya metoder för att bekämpa vanliga sjukdomar baserade på eliminering av de epigenetiska modifieringar som har uppstått hos människor under påverkan av negativa faktorer. Användningen av metoder som syftar till att justera epigenomet öppnar stora möjligheter för oss.

Den kanske mest rymliga och samtidigt exakta definitionen av epigenetik tillhör den enastående engelske biologen, nobelpristagaren Peter Medawar: "Genetik föreslår, men epigenetiken förfogar."

Epigenetik är ett ganska ungt område inom modern vetenskap, och än så länge är det inte lika känt som dess "syster" genetik. Översatt från grekiska betyder prepositionen "epi-" "ovan", "ovan", "ovan". Om genetik studerar de processer som leder till förändringar i våra gener, i DNA, så studerar epigenetik förändringar i genaktivitet, där strukturen av DNA förblir densamma. Man kan föreställa sig att någon "befälhavare" som svar på yttre stimuli, såsom näring, känslomässig stress, fysisk aktivitet, ger order till våra gener att öka eller, omvänt, försvaga deras aktivitet.

Mutationskontroll

En revolution i den genetiska världsbilden inträffade i slutet av förra seklet. Ett antal experimentella data erhölls i flera laboratorier samtidigt, vilket fick genetiker att tänka efter. Så 1998 genomförde schweiziska forskare under ledning av Renato Paro från universitetet i Basel experiment med fruktflugor, som på grund av mutationer hade gula ögon. Det visade sig att under påverkan av en ökning av temperaturen hos muterade fruktflugor föddes avkommor inte med gula, utan med röda (som vanligt) ögon. De aktiverade ett kromosomalt element, vilket ändrade färgen på ögonen.

Experimenten som utfördes 2003 av amerikanska forskare från Duke University Randy Jirtle och Robert Waterland har redan blivit läroböcker. Några år tidigare hade Jirtle lyckats sätta in en konstgjord gen i vanliga möss, vilket gjorde att de föddes gula, feta och sjukliga. Efter att ha skapat sådana möss bestämde sig Jirtle och hans kollegor för att kontrollera: är det möjligt att göra dem normala utan att ta bort den defekta genen? Det visade sig att det var möjligt: de tillsatte folsyra, vitamin B 12, kolin och metionin till fodret till gravida agouti-möss (som de började kalla gula mus "monster"), och som ett resultat dök normal avkomma upp. Näringsfaktorer kunde neutralisera mutationer i gener. Dessutom bestod effekten av kosten i flera efterföljande generationer: baby agouti-möss, födda normala tack vare näringstillskott, födde själva normala möss, även om de redan hade sin vanliga diet.

ödet genom arv

DNA-metylering
Metylgrupper fäster till cytosinbaser utan att förstöra eller ändra DNA, men påverka aktiviteten hos motsvarande gener. Det finns också en omvänd process - demetylering, där metylgrupper avlägsnas och genernas ursprungliga aktivitet återställs.

DNA-metylering är av största praktiska betydelse bland alla epigenetiska mekanismer, eftersom det är direkt relaterat till kosten, känslomässig status, hjärnaktivitet och andra yttre faktorer.

Epigenetikens många ansikten

Epigenetiska processer realiseras på flera nivåer. Metylering fungerar på nivån för individuella nukleotider. Nästa nivå är modifieringen av histoner, proteiner som är involverade i packningen av DNA-strängar. Processerna för transkription och DNA-replikation beror också på denna förpackning. En separat vetenskaplig gren - RNA epigenetik - studerar de epigenetiska processer som är förknippade med RNA, inklusive budbärar-RNA-metylering.

Gener är inte en mening

4910 0

Under de senaste åren har den medicinska vetenskapen alltmer flyttat sin uppmärksamhet från studiet av den genetiska koden till de mystiska mekanismer genom vilka DNA förverkligar sin potential: det är förpackat och interagerar med proteinerna i våra celler.

De så kallade epigenetiska faktorerna är ärftliga, reversibla och spelar en stor roll för att upprätthålla hälsan för hela generationer.

Epigenetiska förändringar i en cell kan utlösa cancer, neurologiska och psykiatriska sjukdomar, autoimmuna sjukdomar - det är inte förvånande att epigenetik lockar uppmärksamhet från läkare och forskare från olika områden.

Det räcker inte att den korrekta nukleotidsekvensen är kodad i dina gener. Uttrycket av varje gen är en oerhört komplex process som kräver perfekt koordinering av handlingar av flera deltagande molekyler samtidigt.

Epigenetik skapar ytterligare problem för medicin och vetenskap som vi precis har börjat förstå.

Varje cell i vår kropp (med några få undantag) innehåller samma DNA, donerat av våra föräldrar. Men alla delar av DNA kan inte vara aktiva samtidigt. Vissa gener verkar i leverceller, andra i hudceller och andra i nervceller - det är därför våra celler är påfallande olika varandra och har sin egen specialisering.

Epigenetiska mekanismer säkerställer att en specifik celltyp kommer att köra en kod som är unik för den typen.

För mänskligt liv vissa gener kan "sova" eller plötsligt aktiveras. Dessa obskyra förändringar påverkas av miljarder livshändelser - att flytta till en ny plats, skilja sig från en fru, gå på gym, ha baksmälla eller en bortskämd smörgås. Nästan alla händelser i livet, stora som små, kan påverka aktiviteten hos vissa gener inom oss.

Definition av epigenetik

Under årens lopp har orden "epigenesis" och "epigenetik" använts inom olika biologiområden, och först relativt nyligen har forskare kommit till enighet och fastställt deras slutgiltiga betydelse. Det var inte förrän vid mötet i Cold Spring Harbor 2008 som förvirringen upphörde en gång för alla när en officiell definition av epigenetik och epigenetisk förändring föreslogs.

Epigenetiska förändringar är ärftliga förändringar i genuttryck och cellfenotyp som inte påverkar själva DNA-sekvensen. Fenotypen förstås som hela uppsättningen av egenskaper hos en cell (organism) - i vårt fall är detta strukturen av benvävnad och biokemiska processer, intelligens och beteende, hudton och ögonfärg, etc.

Naturligtvis beror fenotypen av en organism på dess genetiska kod. Men ju längre forskare fördjupade sig i frågorna om epigenetik, desto mer uppenbart blev det att vissa egenskaper hos en organism ärvs genom generationer utan förändringar i den genetiska koden (mutationer).

För många var detta en uppenbarelse: en organism kan förändras utan att ändra gener och föra dessa nya egenskaper vidare till ättlingar.

Epigenetiska studier de senaste åren har visat att miljöfaktorer - att leva bland rökare, konstant stress, dålig kost - kan leda till allvarliga funktionsfel i genernas funktion (men inte i deras struktur), och att dessa funktionsfel lätt överförs till framtida generationer. Den goda nyheten är att de är reversibla, och i någon N-te generation kan de lösas upp spårlöst.

För att bättre förstå kraften i epigenetik, föreställ dig vårt liv som en lång film.

Våra celler är skådespelare och skådespelerskor, och vårt DNA är ett förberett manus där varje ord (gen) ger rollbesättningen de nödvändiga kommandona. På den här bilden är epigenetik regissören. Manuset kan vara detsamma, men regissören har makten att ta bort vissa scener och bitar av dialog. Så i livet bestämmer epigenetik vad och hur varje cell i vår enorma kropp kommer att säga.

Epigenetik och hälsa

Metylering, förändringar i histonproteiner eller nukleosomer ("DNA-omslag") kan ärvas och leda till sjukdom.

Den mest studerade aspekten av epigenetik är metylering. Detta är processen att lägga till metyl (CH3-) grupper till DNA.

Normalt påverkar metylering transkriptionen av gener - kopiering av DNA till RNA, eller det första steget i DNA-replikation.

En studie från 1969 visade för första gången att DNA-metylering kan förändra en individs långtidsminne. Sedan dess har metyleringens roll i utvecklingen av många sjukdomar blivit bättre förstått.

Sjukdomar i immunsystemet

Bevis som samlats in under de senaste åren visar att förlusten av epigenetisk kontroll över komplexa immunprocesser kan leda till autoimmuna sjukdomar. Således observeras onormal metylering i T-lymfocyter hos personer som lider av lupus, en inflammatorisk sjukdom där immunsystemet angriper värdens organ och vävnader.

Andra forskare tror att DNA-metylering är den sanna orsaken till reumatoid artrit.

Neuropsykiatriska sjukdomar

Några mental sjukdom, autismspektrumstörningar och neurodegenerativa sjukdomar är associerade med en epigenetisk komponent. I synnerhet med DNA-metyltransferaser (DNMT), en grupp enzymer som överför en metylgrupp till DNA-nukleotidrester.

Rollen av DNA-metylering i utvecklingen av Alzheimers sjukdom har redan praktiskt taget bevisats. En stor studie fann att även i frånvaro av kliniska symtom metyleras generna hos nervceller hos patienter som är benägna att drabbas av Alzheimers sjukdom annorlunda än i en normal hjärna.

Teorin om metyleringens roll i utvecklingen av autism har föreslagits under lång tid. Många obduktioner som undersöker hjärnan hos sjuka personer bekräftar att deras celler saknar proteinet MECP2 (metyl-CpG-bindande protein 2). Detta är ett extremt viktigt ämne som binder och aktiverar metylerade gener. I frånvaro av MECP2 störs hjärnans funktion.

Onkologiska sjukdomar

Det är välkänt att cancer beror på gener. Om man fram till 1980-talet trodde att det bara var en fråga om genetiska mutationer, är nu forskare medvetna om epigenetiska faktorers roll i förekomsten, utvecklingen av cancer och till och med i dess motståndskraft mot behandling.

1983 blev cancer den första mänskliga sjukdomen som kopplades till epigenetik. Sedan upptäckte forskare att kolorektala cancerceller är mycket mindre metylerade än normala tarmceller. Bristen på metylgrupper leder till instabilitet i kromosomerna, och onkogenes utlöses. Å andra sidan sövr ett överskott av metylgrupper i DNA några av de gener som är ansvariga för att undertrycka cancer.

Eftersom epigenetiska förändringar är reversibla banar ytterligare forskning väg för innovativa cancerterapier.

I Oxford Journal of Carcinogenesis 2009 skrev forskarna: "Det faktum att epigenetiska förändringar, till skillnad från genetiska mutationer, är potentiellt reversibla och kan återställas till det normala gör epigenetisk terapi till ett lovande alternativ."

Epigenetik är fortfarande en ung vetenskap, men tack vare det mångfacetterade inflytandet av epigenetiska förändringar på celler är dess framgångar redan idag fantastiska. Det är synd att inte tidigare än om 30-40 år kommer våra ättlingar att fullt ut kunna inse hur mycket det betyder för mänsklighetens hälsa.

: Farmaci och professionell medicinsk översättare