Glutaminsyra är en signalsubstans. Neurotransmittorer och nödvändiga behandlingar för psykisk ohälsa. Hamck: huvudbromsval
· Glutamatinnehåll i naturen · Användningar · Anteckningar · Relaterade artiklar · Officiell webbplats & middot
Glutamat är den mest förekommande excitatoriska signalsubstansen i nervsystem ryggradsdjur. I kemiska synapser lagras glutamat i presynaptiska vesiklar (vesiklar). Nervimpulsen utlöser frisättningen av glutamat från den presynaptiska neuronen. På den postsynaptiska neuronen binder glutamat till postsynaptiska receptorer, såsom till exempel NMDA-receptorer, och aktiverar dem. På grund av den senares deltagande i synaptisk plasticitet är glutamat involverat i sådana kognitiva funktioner som inlärning och minne. En form av synaptisk plasticitet, kallad långsiktig potentiering, förekommer vid glutamaterga synapser i hippocampus, neocortex och andra delar av hjärnan. Glutamat är inte bara inblandat i klassiskt beteende nervimpuls från neuron till neuron, men också vid volymetrisk neurotransmission, när en signal överförs till angränsande synapser genom summering av glutamat som frigörs i angränsande synapser (den så kallade extrasynaptiska eller volumetriska neurotransmissionen))) Utöver detta spelar glutamat en avgörande roll i regleringen av tillväxtkoner och synapser i utvecklingen av hjärnan, som beskrivits av Mark Matson.
Glutamattransportörer finns på neuronala och neurogliala membran. De tar snabbt bort glutamat från det extracellulära utrymmet. Vid hjärnskador eller sjukdomar kan de arbeta i motsatt riktning, varvid glutamat kan ansamlas utanför cellen. Denna process leder till att en stor mängd kalciumjoner kommer in i cellen genom kanalerna av NMDA-receptorer, vilket i sin tur orsakar skada och till och med död av cellen - vilket kallas excitotoxicitet. Celldödsmekanismer inkluderar också:
- skada på mitokondrier av för högt intracellulärt kalcium,
- Glu / Ca2 ± medierad av främjande av transkriptionsfaktorer av proapoptotiska gener eller en minskning av transkriptionen av anti-apoptotiska gener.
Excitotoxicitet på grund av ökad frisättning av glutamat eller dess minskade återupptag inträffar under den ischemiska kaskaden och är associerad med stroke, och observeras även vid sjukdomar som amyotrofisk lateralskleros, latirism, autism, vissa former av mental retardation och Alzheimers sjukdom. Däremot observeras en minskning av glutamatfrisättning vid klassisk fenylketonuri, vilket leder till försämrat uttryck av glutamatreceptorer.Glutaminsyra är involverad i förverkligandet av ett epileptiskt anfall. Mikroinjektion av glutaminsyra i neuroner inducerar spontan depolarisering, ett mönster som liknar paroxysmal depolarisering under anfall. Dessa förändringar i det epileptiska fokuset leder till att spänningsberoende kalciumkanaler öppnas, vilket återigen stimulerar valet av glutamat och ytterligare depolarisering. Glutamatsystemets roll får idag en stor plats i patogenesen av sådana psykiska störningar som schizofreni och depression. En av de snabbast studerade teorierna om etiopatogenesen av schizofreni idag är hypotesen om NMDA-receptorns hypofunktion: när man använder NMDA-receptorantagonister, såsom fencyklin, uppträder symtom på schizofreni hos friska frivilliga i experimentet. I detta avseende antas det att hypofunktionen hos NMDA-receptorer är en av orsakerna till störningar i dopaminerg överföring hos patienter med schizofreni. Det erhölls också bevis för att nederlag av NMDA-receptorer genom den immuninflammatoriska mekanismen ("anti-NMDA-receptorencefalit") har en klinisk bild av akut schizofreni. Överdriven glutamaterg neurotransmission tros spela en roll i etiopatogenesen av endogen depression, vilket framgår av effektiviteten av det dissociativa anestetikumet ketamin med en enda användning vid behandlingsresistent depression i experimentet.
Glutamatreceptorer
Det finns jonotropa och metabotropa (mGLuR 1-8) glutamatreceptorer.
Jonotropa receptorer är NMDA-receptorer, AMPA-receptorer och kainatreceptorer.
Endogena ligander av glutamatreceptorer är glutaminsyra och asparaginsyra. Glycin krävs också för att aktivera NMDA-receptorer. NMDA-receptorblockerare är PCP, ketamin och andra. AMPA-receptorer blockeras också av CNQX, NBQX. Kaininsyra är en aktivator av kainatreceptorer.
Glutamats "cykel".
I närvaro av glukos i mitokondrierna i nervändarna sker deaminering av glutamin till glutamat med hjälp av enzymet glutaminas. Vidare, under aerob oxidation av glukos, syntetiseras glutamat reversibelt från alfa-ketoglutarat (bildas i Krebs-cykeln) med användning av aminotransferas.
Glutamat som syntetiseras av en neuron pumpas in i vesiklarna. Denna process är protonkopplad transport. H+-joner pumpas in i vesikeln med hjälp av ett protonberoende ATPas. När protoner går ut längs en gradient kommer glutamatmolekyler in i vesikeln med hjälp av den vesikulära glutamattransportören (VGLUT).
Glutamat utsöndras i den synaptiska klyftan, varifrån det kommer in i astrocyter, där det transamineras till glutamin. Glutamin frisätts tillbaka till synapspaltan och först då fångas det upp av neuronen. Enligt vissa rapporter återförs glutamat inte direkt genom återupptag.
Glutamats roll i syra-basbalansen
Deaminering av glutamin till glutamat av enzymet glutaminas leder till bildning av ammoniak, som i sin tur binder till en fri proton och utsöndras i lumen i njurtubuli, vilket leder till en minskning av acidos. Omvandlingen av glutamat till β-ketoglutarat sker också med bildning av ammoniak. Vidare sönderdelas ketoglutarat till vatten och koldioxid. De senare, med hjälp av kolsyraanhydras genom kolsyra, omvandlas till en fri proton och bikarbonat. Protonen utsöndras i lumen i njurtubuli på grund av samtransport med natriumjon, och bikarbonat kommer in i plasman.
Glutamatergiskt system
Det finns cirka 10 6 glutamaterga neuroner i det centrala nervsystemet. Kroppen av nervceller ligger i hjärnbarken, luktlöken, hippocampus, substantia nigra, cerebellum. I ryggmärgen - i de primära afferenterna av ryggrötterna.
I GABAergiska neuroner är glutamat en föregångare till en hämmande mediator, gamma-aminosmörsyra, producerad av enzymet glutamatdekarboxylas.
Kärnan i hjärnans arbete är interaktionen mellan nervceller, och de pratar med varandra med hjälp av ämnen som kallas neurotransmittorer. Det finns en hel del mediatorer, till exempel acetylkolin, noradrenalin. En av de viktigaste mediatorerna, och kanske den viktigaste, kallas glutaminsyra eller glutamat. Om man tittar på vår hjärnas struktur och vilka ämnen som används av olika nervceller, så utsöndras glutamat av cirka 40 % av neuronerna, det vill säga det är en väldigt stor andel nervceller. Med hjälp av frisättningen av glutamat i vår hjärna, hjärna och ryggmärg överförs de huvudsakliga informationsflödena: allt relaterat till känsel (syn och hörsel), minne, rörelse tills det når musklerna - allt detta överförs genom frisättningen av glutaminsyra. Därför förtjänar naturligtvis denna medlare särskild uppmärksamhet och studeras aktivt.
När det gäller dess kemiska struktur är glutamat en ganska enkel molekyl. Det är en aminosyra och en mataminosyra, det vill säga vi får liknande molekyler helt enkelt i sammansättningen av de proteiner som vi äter. Men jag måste säga att matglutamat (från mjölk, bröd eller kött) praktiskt taget inte passerar in i hjärnan. Nervceller syntetiserar detta ämne precis vid axonernas ändar, precis i de strukturer som är en del av synapser, "på plats" och utsöndrar sedan för att överföra information.
Det är väldigt lätt att göra glutamat. Utgångsmaterialet är a-ketoglutarsyra. Detta är en mycket vanlig molekyl, den erhålls under glukosoxidation, i alla celler, i alla mitokondrier finns det mycket av det. Och sedan på denna α-ketoglutarsyra räcker det att transplantera vilken aminogrupp som helst från vilken aminosyra som helst, och nu får du glutamat, glutaminsyra. Glutaminsyra kan också syntetiseras från glutamin. Detta är också en mataminosyra, glutamat och glutamin omvandlas mycket lätt till varandra. Till exempel, när glutamat har fyllt sin funktion vid synapsen och sänt en signal, då förstörs det med bildandet av glutamin.
Glutamat är en excitatorisk signalsubstans, det vill säga det finns alltid i vårt nervsystem, i synapser, vilket orsakar nervös spänning och ytterligare signalöverföring. Det är så glutamat skiljer sig till exempel från acetylkolin eller noradrenalin, eftersom acetylkolin och noradrenalin i vissa synapser kan orsaka spänning, i andra - hämning, de har en mer komplex arbetsalgoritm. Och glutamat i denna mening är enklare och mer förståeligt, även om du inte kommer att hitta sådan enkelhet alls, eftersom det finns cirka 10 typer av receptorer för glutamat, det vill säga känsliga proteiner som denna molekyl verkar på, och olika receptorer i olika hastigheter och med olika parametrar leder glutamatsignal.
Växtutvecklingen har hittat ett antal toxiner som verkar på glutamatreceptorer. För vad det är för växterna i allmänhet är det ganska tydligt. Växter motsätter sig som regel att ätas av djur, respektive evolution kommer upp med några skyddande giftiga konstruktioner som stoppar växtätare. De mest potenta växtgifterna är förknippade med alger, och det är algtoxiner som mycket kraftfullt kan påverka hjärnans glutamatreceptorer och orsaka total upphetsning och kramper. Det visar sig att superaktiveringen av glutamatsynapser är en mycket kraftfull excitation av hjärnan, ett konvulsivt tillstånd. Förmodligen den mest kända molekylen i denna serie kallas domoinsyra, den syntetiseras av encelliga alger - det finns sådana alger, de lever i den västra delen Stilla havet, vid kusten, till exempel, Kanada, Kalifornien, Mexiko. Toxinförgiftning av dessa alger är mycket, mycket farligt. Och denna förgiftning inträffar ibland för att djurplankton, alla möjliga små kräftdjur eller till exempel musslor, livnär sig på encelliga alger, när de filtrerar vattnet, drar in dessa algceller, och i vissa musslor eller ostron finns det för hög koncentration av domoinsyra, och du kan bli allvarligt förgiftad.
Även mänskliga dödsfall har rapporterats. Visserligen är de singel, men ändå talar det om kraften hos detta toxin. Och förgiftning med domoinsyra är väldigt typiskt när det gäller fåglar. Om vissa sjöfåglar, som återigen äter små fiskar som livnär sig på djurplankton, får för mycket domoinsyra, uppstår en karakteristisk psykos: vissa måsar eller pelikaner slutar vara rädda för stora föremål och tvärtom attackeras de, dvs. de blir aggressiva... Det fanns en hel epidemi av sådana förgiftningar någon gång i början av 1960-talet, och tidningsrapporter om denna epidemi av "fågelpsykos" inspirerade Daphne Du Maurier att skriva romanen "Fåglar", och sedan regisserade Alfred Hitchcock den klassiska thrillern "Birds". du ser tusentals mycket aggressiva måsar som torterar filmens huvudkaraktärer. Naturligtvis, i verkligheten, fanns det inga sådana globala förgiftningar, men ändå orsakar domoinsyra mycket karakteristiska effekter, och det och liknande molekyler är naturligtvis mycket farliga för hjärnan.
Vi äter glutaminsyra och liknande glutamat i stora mängder bara med kostproteiner. Våra proteiner, som finns i olika livsmedel, innehåller 20 aminosyror. Glutamat och glutaminsyra är bland de tjugo bästa. Dessutom är de de vanligaste aminosyrorna när du tar en total titt på strukturen av proteiner. Som ett resultat äter vi från 5 till 10 gram glutamat och glutamin per dag med vanlig mat. En gång i tiden var det väldigt svårt att tro att glutamat utför funktionerna som en sändare i hjärnan, eftersom det visar sig att ämnet som vi bokstavligen konsumerar i hästdoser utför så känsliga funktioner i hjärnan. Det fanns en sådan logisk inkonsekvens. Men sedan insåg de att matglutamat faktiskt inte passerar in i hjärnan. För detta måste du tacka strukturen, som kallas blod-hjärnbarriären, det vill säga speciella celler omger alla kapillärer, alla små kärl som genomsyrar hjärnan och kontrollerar rörelsen ganska hårt. kemiska substanser från blodet till nervsystemet. Om inte för detta, så skulle någon kotlett eller bulle vi ätit orsaka konvulsioner i oss, och detta behövs förstås inte av någon. Därför passerar kostglutamat nästan inte in i hjärnan och syntetiseras faktiskt för att utföra mediatorfunktioner precis vid synapserna. Ändå, om mycket glutamat äts samtidigt, tränger fortfarande en liten mängd in i hjärnan. Då kan det uppstå en lätt agitation, vars effekt är jämförbar med en stark kopp kaffe. Denna effekt av höga doser glutamat i kosten är känd och uppträder ganska ofta när en person använder stora mängder glutamat som kosttillskott.
Faktum är att vår smaksystem mycket känslig för glutamat. Återigen beror detta på att det finns mycket glutamat i proteiner. Det visar sig att evolutionen av smaksystemet, som stämmer in på den kemiska analysen av mat, har isolerat glutamat som ett tecken på proteinmat, det vill säga vi måste äta protein, eftersom protein är det huvudsakliga byggmaterialet i vår kropp. Likaså har vårt smaksystem lärt sig att upptäcka glukos mycket bra, eftersom glukos och liknande monosackarider är den huvudsakliga energikällan, och protein är det huvudsakliga byggmaterialet. Därför ställde smaksystemet in för att identifiera glutamat precis som en signal om proteinmat, och tillsammans med sura, söta, salta, bittra smaker har vi känsliga celler på tungan som reagerar specifikt på glutamat. Och glutamat är en välkänd så kallad smaktillsats. Att kalla det en smakförstärkare är inte helt korrekt, eftersom glutamat har sin egen smak, som är lika viktig i betydelse som bittert, surt, sött och salt.
Det måste sägas att förekomsten av glutamatsmak har varit känd i över hundra år. Japanska fysiologer upptäckte denna effekt på grund av att glutamat (i form av sojasås eller en sås gjord på tång) har använts under mycket lång tid i det japanska och kinesiska köket. Följaktligen uppstod frågan: varför är de så läckra och varför är denna smak så annorlunda från standardsmaker? Sedan upptäcktes glutamatreceptorer, och då användes glutamat redan i nästan ren form (E620, E621 - mononatriumglutamat), för att lägga till det i en mängd olika livsmedel. Ibland händer det att glutamat anklagas för alla dödssynder, som kallas "nästa vita död": salt, socker och glutamat - vit död. Detta är naturligtvis kraftigt överdrivet, för jag upprepar ännu en gång: under dagen äter vi från 5 till 10 gram glutamat och glutaminsyra med en vanlig måltid. Så om du tillsätter lite glutamat till din mat för att skapa den där köttiga smaken är det inget fel med det, även om överskott såklart inte är bra.
Det finns faktiskt många receptorer för glutamat (cirka 10 typer av receptorer), som leder glutamatsignaler i olika hastigheter. Och dessa receptorer studeras i första hand utifrån analysen av minnesmekanismer. När vi befinner oss i vår hjärna och cortex stora halvklot minnet uppstår, betyder detta egentligen att mellan nervcellerna som överför någon form av informationsflöde börjar synapser arbeta mer aktivt. Huvudmekanismen för aktivering av synapsen är en ökning av effektiviteten hos glutamatreceptorer. Genom att analysera olika glutamatreceptorer ser vi att olika receptorer förändrar sin effektivitet på olika sätt. De mest studerade är förmodligen de så kallade NMDA-receptorerna. Detta är en förkortning och står för N-metyl-D-aspartat. Denna receptor svarar på glutamat och NMDA. NMDA-receptorn kännetecknas av att den kan blockeras av en magnesiumjon, och om en magnesiumjon är fäst vid receptorn fungerar inte denna receptor. Det vill säga att man får en synaps som har receptorer, men dessa receptorer är avstängda. Om någon stark, signifikant signal har passerat genom det neurala nätverket, så lösgörs magnesiumjoner (även kallade magnesiumpluggar) från NMDA-receptorn, och synapsen börjar bokstavligen omedelbart arbeta många gånger mer effektivt. På nivån för informationsöverföring betyder detta bara inspelningen av ett visst spår av minne. I vår hjärna finns en struktur som kallas hippocampus, det finns bara många sådana synapser med NMDA-receptorer, och hippocampus är kanske den mest studerade strukturen vad gäller minnesmekanismer.
Men NMDA-receptorer, magnesiumpluggens utseende och avgång är en mekanism för korttidsminnet, eftersom pluggen kan försvinna och sedan återvända - då kommer vi att glömma något. Om det bildas långtidsminne är allt mycket mer komplicerat där, och där fungerar andra typer av glutamatreceptorer som klarar av att överföra en signal från nervcellsmembranet direkt till kärn-DNA. Och efter att ha fått denna signal utlöser nukleärt DNA syntesen av ytterligare receptorer i glutaminsyra, och dessa receptorer införlivas i de synaptiska membranen, och synapsen börjar fungera mer effektivt. Men detta händer inte omedelbart, som i fallet med att slå ut en magnesiumplugg, men kräver flera timmar, kräver upprepningar. Men om det hände, då på allvar och under lång tid, och detta är grunden för vårt långtidsminne.
Naturligtvis använder farmakologer glutamatreceptorer för att påverka olika hjärnfunktioner, främst för att minska excitationen av nervsystemet. Ett mycket känt läkemedel kallas ketamin. Det fungerar som ett bedövningsmedel. Ketamin är dessutom känd som en molekyl med en narkotisk effekt, eftersom hallucinationer ofta uppstår när man kommer ut ur narkos, därför kallas ketamin också som droger med hallucinogen, psykedelisk verkan, det är mycket svårt att arbeta med det. Men inom farmakologi händer detta ofta: en substans som är väsentlig läkemedel, har vissa biverkningar, vilket i slutändan leder till att distributionen och användningen av detta ämne måste kontrolleras mycket noggrant.
En annan molekyl som är mycket välkänd i samband med glutamat är memantin, ett ämne som kan blockera NMDA-receptorer ganska milt och som ett resultat minska aktiviteten i hjärnbarken i olika zoner. Memantin används i en mängd olika situationer. Dess apoteksnamn är Akatinol. Det används för att sänka de totala upphetsningsnivåerna för att minska sannolikheten för epileptiska anfall, och den kanske mest aktiva användningen av memantin är i neurodegenerationssituationer och Alzheimers sjukdom.
Historiskt sett var de första upptäckta signalsubstanserna acetylkolin och monoaminer. Detta beror på deras breda spridning i det perifera nervsystemet (åtminstone när det gäller acetylkolin och noradrenalin). De är dock långt ifrån de vanligaste förmedlarna av det centrala nervsystemet. Mer än 80 % av nervcellerna i hjärnan och ryggmärgen använder aminosyrasubstanser som mediatorer, som bär huvuddelen av sensoriska, motoriska och andra signaler längs neurala nätverk (excitatoriska aminosyror), och även kontrollerar denna överföring (hämmande aminosyror) . Vi kan säga att aminosyror realiserar den snabba överföringen av information, medan monoaminer och acetylkolin skapar en allmän motiverande och emotionell bakgrund och "observerar" nivån av vakenhet. Det finns till och med "långsammare" nivåer av reglering av hjärnaktivitet - dessa är system av neuropeptider och hormonella influenser på det centrala nervsystemet.
Jämfört med bildandet av monoaminer är syntesen av aminosyramediatorer en enklare process för cellen, och alla är enkla i kemisk sammansättning. Mediatorer av denna grupp kännetecknas av en större specificitet av synaptiska effekter - antingen excitatoriska egenskaper (glutaminsyra och asparaginsyra) eller inhiberande egenskaper (glycin och gamma-aminosmörsyra - GABA) är inneboende i en viss förening. Aminosyraagonister och -antagonister ger mer förutsägbara CNS-effekter än acetylkolin och monoaminagonister och -antagonister. Å andra sidan leder effekten på glutamat eller GABA-erga system ofta till för "vida" förändringar i hela centrala nervsystemet, vilket skapar sina egna svårigheter.
Den huvudsakliga excitatoriska mediatorn i det centrala nervsystemet är glutaminsyra. I nervvävnaden är de ömsesidiga omvandlingarna av glutaminsyra och dess prekursor glutamin som följer:
Som en icke-essentiell dietaminosyra är den brett spridd i en mängd olika proteiner, och dess dagliga intag är minst 5-10 g. Men livsmedelsburen glutaminsyra penetrerar normalt mycket dåligt blod-hjärnbarriären, vilket skyddar oss från allvarliga störningar i hjärnans aktivitet. Nästan allt glutamat som krävs av det centrala nervsystemet syntetiseras direkt i nervvävnaden, men situationen kompliceras av det faktum att detta ämne också är ett mellanstadium i processerna för intracellulär aminosyrametabolism. Därför innehåller nervceller mycket glutaminsyra, varav endast en liten del utför mediatorfunktioner. Syntesen av sådant glutamat sker i de presynaptiska terminalerna; den huvudsakliga prekursorkällan är aminosyran glutamin.
Utsläppt i synaptisk klyfta verkar mediatorn på motsvarande receptorer. Variationen av glutaminsyrareceptorer är extremt stor. För närvarande finns det tre typer av jonotropa och upp till åtta typer av metabotropa receptorer. De senare är mindre vanliga och mindre studerade. Deras effekter kan realiseras både genom att undertrycka aktiviteten av acenylatcyklas och genom att öka bildningen av diacylglycerol och inositoltrifosfat.
Jonotropa receptorer för glutaminsyra är uppkallade efter specifika agonister: NMDA-receptorer (N-metyl-D-aspartatagonist), AMPA-receptorer (alfa-aminohydroximetylisoxanolpropionsyraagonist) och kainat (kainsyraagonist). Idag ägnas mest uppmärksamhet åt den första av dem. NMDA-receptorer är utbredda i det centrala nervsystemet från ryggmärgen till hjärnbarken, de flesta i hippocampus. Receptorn (Fig. 3.36) består av fyra subenhetsproteiner som har två aktiva ställen för bindning av glutaminsyra 1 och två aktiva ställen för glycinbindning 2. Samma proteiner bildas jonkanal som kan blockeras av magnesiumjon 3 och kanalblockerare 4.
Ordspråket gäller ödet för medlaren som fullgjorde sin roll i att sända signalen: moren har gjort sitt jobb - moren måste lämna. Om sändaren förblir på det postsynaptiska membranet, stör den överföringen av nya signaler. Det finns flera mekanismer för att eliminera använda transmittermolekyler: diffusion, enzymatisk nedbrytning och återanvändning.
Genom diffusion lämnar alltid någon del av mediatormolekylerna den synaptiska klyftan, och i vissa synapser är denna mekanism den huvudsakliga. Enzymatisk nedbrytning är den huvudsakliga metoden för att ta bort acetylkolin vid den neuromuskulära synapsen: kolinesteras, fäst vid kanterna av ändplattans veck, gör detta. Det resulterande acetatet och kolinet återförs till den presynaptiska änden med en speciell infångningsmekanism.
Det finns två kända enzymer som bryter ner biogena aminer: monoaminoxidas (MAO) och katekol-o-metyltransferas (COMT). Klyvningen av proteinneurotransmittorer kan ske under inverkan av extracellulära peptidaser, även om sådana mediatorer vanligtvis försvinner från synapsen långsammare än lågmolekylära och ofta lämnar synapsen genom diffusion.
Återanvändningen av signalsubstanser baseras på mekanismer specifika för olika signalsubstanser som fångar deras molekyler av både neuroner och gliaceller; speciella transportmolekyler är involverade i denna process. Specifika återanvändningsmekanismer är kända för noradrenalin, dopamin, serotonin, glutamat, GABA, glycin och kolin (men inte acetylkolin). Vissa psykofarmakologiska substanser blockerar återanvändningen av sändaren (till exempel biogena aminer eller GABA) och förlänger därmed deras verkan.
Separata medlarsystem
Den kemiska strukturen hos de viktigaste signalsubstanserna visas i figur 6.1.
Acetylkolin
Det bildas av enzymet acetyltransferas från acetylkoenzym A och kolin, som neuroner inte syntetiserar, utan fångar upp från synapspalten eller från blodet. Det är den enda mediatorn av alla motoneuroner i ryggmärgen och autonoma ganglier, i dessa synapser förmedlas dess verkan av H-kolinerga receptorer, och kontrollen av kanalerna är direkt, jonotropisk. Acetylkolin utsöndras också av de postganglioniska ändarna av den parasympatiska uppdelningen av det autonoma nervsystemet: här binder det till M-kolinerga receptorer, d.v.s. verkar metabotropiskt. I hjärnan används den som signalsubstans av många pyramidceller i cortex som verkar på basalganglierna, till exempel frisätts cirka 40 % av den totala mängden acetylkolin som produceras i hjärnan i caudatkärnan. Med hjälp av acetylkolin exciterar hjärnans tonsiller cellerna i hjärnbarken.
M-kolinerga receptorer finns i alla delar av hjärnan (cortex, strukturer i det limbiska systemet, thalamus, bål), de är särskilt rikliga i den retikulära formationen. Med hjälp av kolinerga fibrer är mellanhjärnan ansluten till andra neuroner i de övre delarna av stammen, de optiska kullarna och cortex. Kanske krävs aktivering av dessa speciella vägar för övergången från sömn till vakenhet, i alla fall bekräftar de karakteristiska förändringarna i elektroencefalogrammet efter att ha tagit kolinesterashämmare denna version.
Med progressiv demens, känd som Alzheimers sjukdom, har en minskning av acetyltransferasaktivitet i neuronerna i Meinerts kärnor som finns i den basala framhjärnan, direkt under striatum, avslöjats. I detta avseende störs kolinerg överföring, vilket anses vara en viktig länk i utvecklingen av sjukdomen.
Acetylkolinantagonister, som visas i djurförsök, hindrar bildandet av betingade reflexer och minskar effektiviteten av mental aktivitet. Kolinesterashämmare leder till ackumulering av acetylkolin, vilket åtföljs av en förbättring av korttidsminnet, accelererad bildning av konditionerade reflexer och bättre bevarande av minnesspår.
Tanken att hjärnans kolinerga system är extremt nödvändiga för genomförandet av dess intellektuella aktivitet och för tillhandahållandet av informationskomponenten i känslor är ganska populär.
Biogena aminer
Som redan nämnts syntetiseras biogena aminer från tyrosin, och varje steg i syntesen styrs av ett speciellt enzym. Om cellen har en full uppsättning sådana enzymer, kommer den att utsöndra adrenalin och, i mindre utsträckning, dess prekursorer - noradrenalin och dopamin. Till exempel den sk. kromaffinceller i binjuremärgen utsöndrar adrenalin (80 % av sekretionen), noradrenalin (18 %) och dopamin (2 %). Om det inte finns något enzym för bildandet av adrenalin, kan cellen endast utsöndra noradrenalin och dopamin, och om det inte behövs något enzym för syntesen av noradrenalin, kommer den enda frigjorda mediatorn att vara dopamin, vars föregångare, L- DOPA, används inte som medlare.
Dopamin, noradrenalin och adrenalin kallas ofta för katekolaminer. De kontrollerar metabotropa adrenerga receptorer, som inte bara finns i nervsystemet utan också i andra vävnader i kroppen. Adrenerga receptorer är uppdelade i alfa-1 och alfa-2, beta-1 och beta-2: de fysiologiska effekterna som orsakas av bindningen av katekolaminer till olika receptorer skiljer sig markant. Förhållandet mellan olika receptorer är inte detsamma för olika effektorceller. Tillsammans med adrenerga receptorer som är gemensamma för alla katekolaminer, finns det specifika receptorer för dopamin som finns i det centrala nervsystemet och andra vävnader, såsom den glatta muskulaturen i blodkärlen och hjärtmuskeln.
Adrenalin är det huvudsakliga hormonet i binjuremärgen, beta-receptorer är särskilt känsliga för det. Det finns också information om vissa hjärncellers användning av adrenalin som mediator. Noradrenalin utsöndras av postganglioniska neuroner i den sympatiska uppdelningen av det autonoma nervsystemet, och i det centrala nervsystemet - av individuella neuroner i ryggmärgen, cerebellum och hjärnbarken. Den största ansamlingen av noradrenerga neuroner representeras av blå fläckar - kärnorna i hjärnstammen.
Man tror att början av den paradoxala sömnfasen är associerad med aktiviteten hos dessa noradrenerga neuroner, men deras funktion är inte begränsad bara till detta. Det finns också noradrenerga neuroner rostralt till de blå fläckarna, vars överdrivna aktivitet spelar en ledande roll i utvecklingen av den så kallade. paniksyndrom, åtföljt av en känsla av överväldigande skräck.
Dopamin syntetiseras av neuroner i mellanhjärnan och diencefaliska regionen, som bildar de tre dopaminerga systemen i hjärnan. Detta är, för det första, det nigrostriatala systemet: det representeras av neuronerna i substantia nigra i mellanhjärnan, vars axoner slutar i caudate kärnor och skal. För det andra är detta det mesolimbiska systemet som bildas av nervcellerna i det ventrala operculum av pons, deras axoner innerverar septum, tonsiller, en del av frontal cortex, dvs. strukturer i det limbiska systemet i hjärnan. Och, för det tredje, det mesokortikala systemet: dess nervceller finns i mellanhjärnan, och deras axoner slutar i den främre cingulate gyrusen, djupa lager av frontal cortex, entorhinal och piriform (päronformad) cortex. Den högsta koncentrationen av dopamin finns i frontala cortex.
Dopaminerga strukturer spelar en framträdande roll i bildandet av motivationer och känslor, i mekanismerna för att upprätthålla uppmärksamhet och i valet av de viktigaste signalerna som kommer in i det centrala nervsystemet från periferin. Degenerationen av substantia nigra-neuronerna leder till ett komplex av rörelsestörningar som kallas Parkinsons sjukdom. För behandling av denna sjukdom används prekursorn för dopamin, L-DOPA, som, till skillnad från dopamin i sig, kan passera blod-hjärnbarriären. I vissa fall görs försök att behandla Parkinsons sjukdom genom att injicera fetal binjuremärgvävnad i hjärnkammaren. De injicerade cellerna kan hålla i upp till ett år och fortfarande producera en betydande mängd dopamin.
Vid schizofreni påträffas en ökad aktivitet av de mesolimbiska och mesokortikala systemen, vilket av många anses vara en av huvudmekanismerna för hjärnskador. Däremot med den sk. allvarlig depression måste använda läkemedel som ökar koncentrationen av katekolaminer i synapserna i det centrala nervsystemet. Antidepressiva medel hjälper många patienter, men tyvärr kan de inte göra friska människor lyckliga som helt enkelt upplever en olycklig tid i sina liv.
Serotonin
Denna neurotransmittor med låg molekylvikt bildas av aminosyran tryptofan av två enzymer som är involverade i syntesen. Betydande ansamlingar av serotonerga neuroner finns i kärnorna i suturen, en tunn remsa längs mittlinjen av den kaudala retikulära formationen. Funktionen hos dessa neuroner är förknippad med regleringen av uppmärksamhetsnivån och regleringen av sömn-vaken-cykeln. Serotoninerga neuroner interagerar med kolinerga strukturer hos pons tegmentala och noradrenerga neuroner i gula fläcken. En av blockerarna av serotoninerga receptorer är LSD; resultatet av intaget av denna psykotropa substans är den obehindrade passagen till medvetandet av sådana sensoriska signaler, som normalt är försenade.
Histamin
Detta ämne från gruppen av biogena aminer syntetiseras från aminosyran histidin och finns i de största kvantiteterna i mastceller och basofila granulocyter i blodet: där är histamin involverad i regleringen av olika processer, inklusive bildandet av omedelbara allergiska reaktioner . Hos ryggradslösa djur är detta en ganska vanlig sändare, hos människor används den som signalsubstans i hypotalamus, där den är involverad i regleringen av endokrina funktioner.
Glutamat
Den vanligaste excitatoriska signalsubstansen i hjärnan. Det utsöndras av axonerna hos de flesta sensoriska neuroner, pyramidceller i visuella cortex och neuroner i den associativa cortex, som bildar projektioner på striatum.
Receptorer för denna mediator är indelade i jonotropa och metabotropa. Jonotropa glutamatreceptorer delas in i två typer, beroende på deras agonister och antagonister: NMDA (N-metyl-D-aspartat) och icke-NMDA. NMDA-receptorer är associerade med katjonkanaler genom vilka natrium-, kalium- och kalciumjoner kan flöda, och kanaler av icke-NMDA-receptorer tillåter inte kalciumjoner att passera igenom. Kalcium som kommer in genom kanalerna för NMDA-receptorer aktiverar en kaskad av kalciumberoende sekundära budbärare. Man tror att denna mekanism spelar en mycket viktig roll i bildandet av minnesspår. Kanaler förknippade med NMDA-receptorer öppnas långsamt och endast i närvaro av glycin: de blockeras av magnesiumjoner och det narkotiska hallucinogenet fencyklidin (som kallas "ängeldamm" i engelsk litteratur).
Aktiveringen av NMDA-receptorer i hippocampus är associerad med uppkomsten av ett mycket intressant fenomen - långsiktig potentiering, en speciell form av neuronal aktivitet som är nödvändig för bildandet av långtidsminne (se kapitel 17). Det är också intressant att notera det faktum att en alltför hög koncentration av glutamat är giftigt för neuroner - denna omständighet måste beaktas i vissa hjärnskador (blödningar, epileptiska anfall, degenerativa sjukdomar, till exempel Huntingtons chorea).
GABA och glycin
Två aminosyror neurotransmittorer är essentiella hämmande mediatorer. Glycin hämmar aktiviteten hos interneuroner och motoneuroner i ryggmärgen. En hög koncentration av GABA finns i den grå substansen i hjärnbarken, särskilt i pannloberna, i de subkortikala kärnorna (caudat och pallidum), i thalamus, hippocampus, hypotalamus och retikulär formation. Vissa neuroner i ryggmärgen, luktkanalen, näthinnan och cerebellum används som en hämmande mediator av GABA.
Ett antal GABA-härledda föreningar (piracetam, aminolon, natriumoxibutyrat eller GHB - gamma-hydroxismörsyra) stimulerar mognaden av hjärnstrukturer och bildandet av ihållande kopplingar mellan neuronala populationer. Detta främjar bildandet av minne, vilket var anledningen till användningen av dessa föreningar i klinisk praxis för att påskynda återhämtningsprocesserna efter olika hjärnskador.
Det antas att den psykotropa aktiviteten av GABA bestäms av dess selektiva effekt på hjärnans integrerande funktioner, vilket består i att optimera balansen mellan aktiviteten hos interagerande hjärnstrukturer. Så, till exempel, vid tillstånd av rädsla, fobier, får patienter hjälp av speciella antiförsäkringsläkemedel - bensodiazepiner, vars verkan är att öka känsligheten hos GABA-ergiska receptorer.
Neuropeptider
För närvarande betraktas cirka 50 peptider som möjliga signalsubstanser, några av dem var tidigare kända som neurohormoner, utsöndrade av neuroner, men verkar utanför hjärnan: vasopressin, oxytocin. Andra neuropeptider studerades för första gången som lokala hormoner i matsmältningskanalen, till exempel gastrin, kolecystokinin, etc., samt hormoner som bildas i andra vävnader: angiotensin, bradykinin, etc.
Det råder fortfarande ingen tvekan om deras existens i samma kvalitet, men när det är möjligt att fastställa att en viss peptid utsöndras av en nervända och verkar på en närliggande neuron, tillskrivs den med rätta signalsubstanser. I hjärnan används en betydande mängd neuropeptider i hypotalamus-hypofyssystemet, även om till exempel peptidernas funktion vid överföring av smärtkänslighet i ryggmärgens bakre horn inte är mindre känd.
Alla peptider härstammar från stora prekursormolekyler som syntetiseras i cellkroppen, förändras i cytoplasmatiska retikulum, omvandlas i Golgi-apparaten och levereras till nervändan genom snabb axonal transport i sekretoriska vesiklar. Neuropeptider kan fungera som excitatoriska och hämmande mediatorer. De beter sig ofta som neuromodulatorer, d.v.s. överför inte signalen själva, men, beroende på behovet, öka eller minska känsligheten hos enskilda neuroner eller deras populationer för verkan av excitatoriska eller hämmande neurotransmittorer.
Liknande delar av aminosyrakedjan kan användas för att upptäcka likheter mellan individuella neuropeptider. Till exempel har alla endogena opiatpeptider i ena änden av kedjan samma aminosyrasekvens: tyrosin-glycin-glycin-fenylalanin. Det är denna plats som är peptidmolekylens aktiva centrum. Ofta indikerar upptäckten av sådana likheter mellan individuella peptider deras genetiska förhållande. I enlighet med detta förhållande har flera huvudfamiljer av neuroaktiva peptider identifierats:
1.Opiatpeptider: leucin-enkefalin, metionin-enkefalin, alfa-endorfin, gamma-endorfin, beta-endorfin, dynorfin, alfa-neoendorfin.
2. Peptider av neurohypofysen: vasopressin, oxytocin, neurofysin.
3. Tachykininer: substans P, bombesin, physalemin, cassinin, uperolein, eledoisin, substans K.
4. Sekretiner: sekretin, glukagon, VIP (vasoaktiv intestinal peptid), somatotropinfrisättande faktor.
5. Insuliner: insulin, insulinliknande könsfaktorer I och II.
6. Somatostatin: somatostatin, en bukspottkörtelpolypeptid.
7. Gastriner: gastrin, kolecystokinin.
Vissa neuroner kan samtidigt frisätta peptider och mediatorer med låg molekylvikt, till exempel acetylkolin och VIP, båda verkar på samma mål som synergister. Men det kan vara annorlunda, som till exempel i hypotalamus, där glutamat och dynorfin som utsöndras av en neuron verkar på ett postsynaptiskt mål, men glutamat exciterar, och opioidpeptiden hämmar. Mest troligt fungerar peptider i sådana fall som neuromodulatorer. Ibland, tillsammans med signalsubstansen, frigörs också ATP, som i vissa synapser också anses vara en mediator, om det naturligtvis är möjligt att bevisa närvaron av receptorer för det på det postsynaptiska membranet.
Opiatpeptider
Familjen opiatpeptider innehåller över ett dussin ämnen, vars molekyler innehåller från 5 till 31 aminosyror. Dessa ämnen har gemensamma biokemiska egenskaper, även om vägarna för deras syntes kan skilja sig åt. Till exempel är syntesen av beta-endorfin associerad med bildandet av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) från en vanlig stor prekursorproteinmolekyl, proopiomelanokortin, medan enkefaliner bildas från en annan prekursor och dynorfin från en tredje.
Sökandet efter opiatpeptider började efter upptäckten av opiatreceptorer i hjärnan som binder opiumalkaloider (morfin, heroin, etc.). Eftersom det är svårt att föreställa sig utseendet på sådana receptorer för att bara binda främmande ämnen, började de leta efter dem inuti kroppen. 1975 rapporterade tidskriften "Nature" upptäckten av två små peptider, som bestod av fem aminosyror, bundna till opiatreceptorer och verkade starkare än morfin. Författarna till detta meddelande (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. och andra) kallade de upptäckta substanserna för enkefaliner (dvs. i huvudet). Efter en kort tid isolerades ytterligare tre peptider från hypotalamus-hypofysextraktet, som kallades endorfiner, d.v.s. endogena morfiner, då upptäcktes dynorfin osv.
Alla opiatpeptider kallas ibland för endorfiner. De binder till opiatreceptorer bättre än morfin och är 20-700 gånger mer potenta än morfin. Fem funktionella typer av opiatreceptorer har beskrivits, tillsammans med själva peptiderna bildar de ett mycket komplext system. Bindningen av peptiden till receptorn leder till bildandet av sekundära budbärare relaterade till cAMP-systemet.
Det högsta innehållet av opioidpeptider finns i hypofysen, men de syntetiseras främst i hypotalamus. En betydande mängd beta-endorfin finns i det limbiska systemet i hjärnan, och det finns i blodet. Koncentrationen av enkefaliner är särskilt hög i de bakre hornen av ryggmärgen, där signaler från smärtändar överförs: där minskar enkefaliner frisättningen av substans P, en mediator för att överföra information om smärta.
Anestesi kan induceras hos försöksdjur genom mikroinjektion av beta-endorfin i cerebral ventrikel. En annan metod för smärtlindring är elektrisk stimulering av nervceller som finns runt ventrikeln: detta ökar koncentrationen av endorfiner och enkefaliner i cerebrospinalvätskan. Till samma resultat, dvs. införandet av b-endorfiner och stimulering av den periventrikulära (periventrikulära) regionen hos cancerpatienter ledde till anestesi. Intressant nog ökar nivån av opiatpeptider i likvor både med anestesi med akupunktur och med placeboeffekten (när patienten tar medicinen, utan att veta att det inte finns någon aktiv aktiv substans i den).
Förutom det smärtstillande, d.v.s. smärtstillande effekt av opioida peptider påverkar bildandet av långtidsminne, inlärningsprocessen, reglerar aptit, sexuell funktion och sexuellt beteende, de är en viktig länk i stressresponsen och anpassningsprocessen, de ger en koppling mellan det nervösa, endokrina och immunsystem (opiatreceptorer finns i lymfocyter och blodmonocyter).
Sammanfattning
I det centrala nervsystemet används neurotransmittorer med både låg molekylvikt och peptid för att överföra information mellan celler. Olika populationer av neuroner använder olika neurotransmittorer, detta val bestäms genetiskt och tillhandahålls av en viss uppsättning enzymer som krävs för syntes. För samma signalsubstans har olika celler olika typer av postsynaptiska receptorer, med jonotrop eller metabotrop kontroll. Metabotropisk kontroll utförs med deltagande av att omvandla proteiner och olika system sekundära mellanhänder. Vissa neuroner utsöndrar samtidigt en peptidmediator med en lågmolekylär. Neuronerna som skiljer sig åt i den utsöndrade signalsubstansen är koncentrerade i en viss ordning i olika strukturer i hjärnan.
Frågor för självkontroll
81. Vilket av följande är inte ett kriterium för att klassificera ett ämne som en signalsubstans?
A. Syntetiseras i en neuron; B. Ackumuleras i den presynaptiska ändelsen; B. Har en specifik effekt på effektorn; D. Utsöndras i blodet; E. Vid artificiell administrering observeras en effekt som liknar den naturliga utsöndringen.
A. Interfererar med frisättningen av mediatorn från den presynaptiska änden; B. Agerar som en medlare; B. Agerar annorlunda än en medlare; D. Blockerar postsynaptiska receptorer; D. Binder inte till postsynaptiska receptorer.
83. Vilket av följande är karakteristiskt för peptidneurotransmittorer?
A. Bildas genom enzymatisk oxidation av aminosyror; B. Bildas som ett resultat av dekarboxylering av aminosyror; B. Kan syntetiseras i den presynaptiska ändelsen; D. Levereras till den presynaptiska änden genom långsam axoplasmatisk transport; D. Bildas i neuronens cellkropp.
84. Vad orsakar strömmen av kalciumjoner till den presynaptiska terminalen under överföringen av information genom synapsen?
A. Potential för handling; B. Potential för vila; B. Exocytos; D. Anslutning av synaptiska vesiklar med cytoskelettet; D. Uppkomsten av postsynaptisk potential.
85. Vad omvandlar excitationen av den presynaptiska terminalen till icke-elektrisk aktivitet (frisättning av en neurotransmittor)?
A. Exocytos; B. Inkommande ström av kalciumjoner; B. Inträde av natriumjoner vid excitationsavbrott; D. Frisättning av kaliumjoner under repolarisering; D. Ökning av aktiviteten hos enzymer som är nödvändiga för syntesen av en mediator.
86. Vad är anledningen till post-tetanisk potentiering?
A. Summering av medlarens kvanta; B. Ökning av mediatorns diffusionshastighet; B. En ökning av koncentrationen av kalciumjoner i den presynaptiska terminalen; D. Öka aktiviteten hos enzymer för syntes av en mediator; D. Hög täthet av kanaler för kalcium i området med aktiva zoner.
87. Vilken av följande händelser leder till aktivering av G-proteiner?
A. Konvertering av GDF till GTP; B. Omvandling av ATP till cAMP; B. Aktivering av adenylatcyklas; D. Aktivering av proteinkinas; D. Bildning av postsynaptisk potential.
88. Vilka av dessa händelser bör inträffa tidigare än andra under metabotropisk behandling?
A. Utbildning av cAMP; B. Aktivering av proteinkinas; B. Aktivering av adenylatcyklas; D. Aktivering av G-protein; D. Öppning av jonkanalen.
89. Vilken funktion har autoreceptorer i det presynaptiska membranet?
A. Implementering av omvänd transport av neurotransmittorer; B. Reglering av mängden neurotransmittor i den synaptiska klyftan; B. Aktivering av mediatorklyvningsmekanismer; D. Jonotrop kontroll av kanalerna i det presynaptiska membranet; D. Bindning av en neurotransmittor som frigörs från den postsynaptiska neuronen.
90. Vilken av ovanstående mekanismer används inte för att avlägsna mediatorer från synapspalten?
A. Enzymatisk nedbrytning; B. Infångning av neurotransmittormolekyler av gliaceller; B. Anfall av neurotransmittormolekyler av den postsynaptiska neuronen; D. Transport av neurotransmittormolekyler till terminalen av den presynaptiska neuronen; D. diffusion.
91. Med progressiv demens (Alzheimers sjukdom) försämras syntesen av en av signalsubstanserna. Detta:
A. Acetylkolin; B. Glutamat; B. Dopamin; G. Noradrenalin; D. GABA.
92. Vilken signalsubstans utsöndras av blåfläcksneuronerna?
A. Dopamin; B. Glycin; B. Glutamat; G. Noradrenalin; D. Adrenalin.
93. Vilken signalsubstans syntetiseras i nervcellerna i substantia nigra i mellanhjärnan?
A. Dopamin; B. Noradrenalin; B. Acetylkolin; G. b-endorfin; D. Glutamat.
94. I vilken av följande hjärnstrukturer finns den högsta koncentrationen av dopamin?
A. Retikulär bildning; B. Occipital cortex; B. Frontal cortex; G. Cerebellum; D. Thalamus.
95. Vilken signalsubstans utsöndras av neuroner i suturkärnorna?
A. Dopamin; B. Noradrenalin; B. Serotonin; G. Histamin; D. Glycin.
96. Vilken mediator verkar på NMDA-receptorer?
A. Acetylkolin; B. Glutamat; V. Glycin; G. Enkefalin; D. Adrenalin.
97. Derivat av en av signalsubstanserna används för att påskynda återhämtningsprocesser och förbättra minnet efter hjärnskador. Ange det.
A. GABA; B. Glycin; B. Acetylkolin; G. Glutamat; D. Dopamin.
98. Vilket av följande ämnen är inte en peptidneurotransmittor?
A. Endorfin; B. Glycin; B. Substans R; G. Somatostatin; D. Enkefalin.
99. Vilken signalsubstans syntetiseras av vissa neuroner i hjärnan och påverkar överföringen av information om smärtsamma stimuli i ryggmärgen?
A. Endorfin; B. Enkefalin; B. Substans R.G. Oxytocin; D. Vasopressin.
100. I vilket område av hjärnan används peptidneurotransmittorer oftast som mediatorer?
A. Cerebellum; B. Retikulär bildning; B. Hypotalamus och hypofys; D. Frontal cortex; D. Subkortikala kärnor.
Den sjätte (och sista) artikeln i serien om signalsubstanser kommer att ägnas åt glutamat... Detta ämne är mer bekant för oss som en smakförstärkare i livsmedel, men det spelar en viktig roll i vårt nervsystem. Glutamat är den mest förekommande excitatoriska signalsubstansen i nervsystemet hos däggdjur i allmänhet och människor i synnerhet.
Molekyler och bindningar
Glutamat (glutaminsyra)är en av de 20 essentiella aminosyrorna. Förutom att delta i syntesen av proteiner kan den fungera som en signalsubstans - ett ämne som överför en signal från en nervcell till en annan i synapspalten. Man bör komma ihåg att glutamat, som finns i maten, inte penetrerar blod-hjärnbarriären, det vill säga det har ingen direkt effekt på hjärnan. Glutamat produceras i cellerna i vår kropp från α-ketoglutarat genom transaminering. Aminogruppen överförs från alanin eller aspartat och ersätter ketonradikalen av a-ketoglutarat (Fig. 1). Som ett resultat får vi glutamat och pyruvat eller oxaloättiksyra (beroende på aminogruppsgivaren). De två sista ämnena är involverade i många viktiga processer: oxaloättiksyra, till exempel, är en av metaboliterna i den stora och fruktansvärda Krebs-cykeln. Förstörelsen av glutamat sker med hjälp av enzymet glutamatdehydrogenas, och under reaktionens gång bildas det redan välkända α-ketoglutaratet och ammoniaken.
Figur 1. Syntes av glutamat. Glutamat bildas från α-ketoglutarat genom att ersätta ketogruppen med en aminogrupp. Under reaktionen spenderas ni(NADP, NADP) i cellerna. Ritning från sajten lecturer.ukdw.ac.id.
Glutamat, som de flesta andra signalsubstanser, har två typer av receptorer - jonotropa(som öppnar membranporen för joner som svar på ligandfästning) och metabotropisk(vilket, vid fästning av en ligand, orsakar metaboliska omarrangemang i cellen). Den jonotropa receptorgruppen är indelad i tre familjer: NMDA-receptorer, AMPA-receptorer och kaininsyrareceptorer. NMDA-receptorer så kallad eftersom deras selektiva agonist, en substans som selektivt stimulerar dessa receptorer, är N-metyl-D-aspartat (NMDA). När AMPA-receptorer en sådan agonist är a-aminometylisoxazolpropionsyra, och kainatreceptorer stimuleras selektivt av kaininsyra. Detta ämne finns i röda alger och används i neurobiologisk forskning för att simulera epilepsi och Alzheimers sjukdom. På senare tid har även jonotropa receptorer tillkommit δ-receptorer: De finns på Purkinje-celler i lillhjärnan hos däggdjur. Stimulering av de "klassiska" - NMDA-, AMPA- och kainatreceptorerna leder till att kalium börjar lämna cellen, och kalcium och natrium kommer in i cellen. Under dessa processer uppstår excitation i neuronen, och aktionspotentialen utlöses. Metabotropisk receptorerna är associerade med G-proteinsystemet och är involverade i neuroplasticitetsprocesser. Neuroplasticitet hänvisar till nervcellers förmåga att bilda nya förbindelser med varandra eller att förstöra dem. Begreppet neuroplasticitet inkluderar också synapsernas förmåga att ändra mängden frisatt signalsubstans, beroende på vilka beteendehandlingar och tankeprocesser som inträffar vid ett givet ögonblick och med vilken frekvens.
Glutamatsystemet är ospecifikt: nästan hela hjärnan "arbetar" på glutaminsyra. Andra signalsubstanssystem som beskrivits i tidigare artiklar hade mer eller mindre snäv specificitet – till exempel påverkade dopamin våra rörelser och motivation. När det gäller glutamat händer detta inte - dess effekt på processer inuti hjärnan är för bred och urskillningslös. Det är svårt att peka ut någon specifik funktion förutom spännande... Av denna anledning måste vi prata om glutamatsystemet som en uppsättning av ett stort antal kopplingar i hjärnan. En sådan uppsättning kallas connectome... Den mänskliga hjärnan innehåller stor mängd neuroner som fortfarande bildas sinsemellan stor kvantitet anslutningar. Att komponera en person med ett connectom är en uppgift som idag ligger bortom vetenskapens makt. Det har dock redan beskrivits av maskens anslutning Caenorhabditis elegans(fig. 2). Fans av connectome-idén hävdar att vår identitet är registrerad i mänskliga connectomer: vår personlighet och minne. Enligt deras åsikt är vårt "jag" dolt i helheten av alla kopplingar. Dessutom tror "kommunikationer" att efter att ha beskrivit alla neurala anslutningar kommer vi att kunna förstå orsaken till många mentala och neurologiska störningar, och därför kommer vi att kunna behandla dem framgångsrikt.
Figur 2. Connectome nematod Caenorhabditis elegans Varje neuron av masken har sitt eget namn, och alla kopplingar mellan neuroner tas med i beräkningen och ritas ut på diagrammet. Som ett resultat är diagrammet mer förvirrande än Tokyos tunnelbanekarta. Ritning från connectomethebook.com.
Det verkar för mig att denna idé är lovande. I en förenklad form kan anslutningar mellan neuroner representeras som ledningar, komplexa kablar som förbinder en neuron till en annan. Om dessa anslutningar är skadade - signalförvrängning, trådbrott - kan en kränkning av hjärnans samordnade arbete inträffa. Sådana sjukdomar som uppstår när de neurala kommunikationskanalerna misslyckas kallas connectopatier... Termen är ny, men patologiska processer som redan är kända för forskare döljs bakom det. Om du vill veta mer om Connectomes rekommenderar jag att läsa Sebastian Seungs bok “ Connectome. Hur hjärnan gör oss till vad vi är» .
Nätverksöverbelastning
Figur 3. Struktur av memantin. Memantin är ett derivat av adamantankolvätet (ej att förväxla med adamant). Ritning från Wikipedia.
I en normalt fungerande hjärna är signaler från neuroner jämnt fördelade över alla andra celler. Neurotransmittorer frigörs i den mängd som krävs, och det finns inga skadade celler. Men efter en stroke (akut skada) eller demens (en långvarig pågående process), börjar glutamat frigöras från neuroner till det omgivande utrymmet. Det stimulerar NMDA-receptorerna för andra neuroner, och dessa nervceller får kalcium. Tillströmningen av kalcium utlöser ett antal patologiska mekanismer, vilket i slutändan leder till neurons död. Processen med cellskada på grund av frisättningen av en stor mängd endogent toxin (i detta fall glutamat) kallas excitotoxicitet.
Figur 4. Effekter av memantin vid Alzheimers demens. Memantin minskar intensiteten av excitatoriska signaler som kommer från kortikala neuroner till Meinert-kärnan. Acetylkolinneuronerna som utgör denna struktur reglerar uppmärksamhet och ett antal andra kognitiva funktioner. En minskning av den överdrivna aktiveringen av Meinert-kärnan leder till en minskning av symtomen på demens. Figur från.
För att förhindra utvecklingen av excitotoxicitet eller minska dess effekt på sjukdomsförloppet kan du ordinera memantin... Memantin är en mycket vacker NMDA-receptorantagonistmolekyl (Fig. 3). Oftast ordineras detta läkemedel för vaskulär demens och demens vid Alzheimers sjukdom. Normalt blockeras NMDA-receptorer av magnesiumjoner, men när de stimuleras av glutamat frigörs dessa joner från receptorn och kalcium börjar komma in i cellen. Memantin blockerar receptorn och förhindrar passage av kalciumjoner in i neuronen - läkemedlet har sin neuroprotektiva effekt, vilket minskar det allmänna elektriska "bruset" i cellsignalerna. Vid Alzheimers demens minskar, förutom glutamatmedierade problem, nivån av acetylkolin, en signalsubstans som är involverad i processer som minne, inlärning och uppmärksamhet. På grund av denna funktion av Alzheimers sjukdom använder psykiatriker och neurologer för att behandla acetylkolinesterashämmare, ett enzym som bryter ner acetylkolin i synapspalten. Användningen av denna grupp av läkemedel ökar innehållet av acetylkolin i hjärnan och normaliserar patientens tillstånd. Experter rekommenderar samtidig administrering av memantin och acetylkolinesterashämmare för att bättre bekämpa demens vid Alzheimers sjukdom. När dessa läkemedel används tillsammans finns det en effekt på två mekanismer för utvecklingen av sjukdomen samtidigt (Fig. 4).
Demens är en långvarig skada i hjärnan där neuronal död sker långsamt. Och det finns sjukdomar som leder till snabba och storskaliga skador på nervvävnaden. Excitotoxicitet är en viktig del av nervcellsskada vid stroke. Av denna anledning kan användningen av memantin vara motiverad i fall av cerebrala cirkulationsstörningar, men forskning om detta ämne har bara börjat. För närvarande finns det studier på möss som visar att administrering av memantin i en dos på 0,2 mg/kg per dag minskar mängden hjärnskador och förbättrar prognosen för stroke. Kanske kommer ytterligare arbete med detta ämne att förbättra behandlingen av stroke hos människor.
Röster i mitt huvud
De vanligaste hallucinationerna hos patienter med schizofreni är auditiva: patienten hör "röster" i huvudet. Rösten kan skälla, kommentera vad som händer runt omkring, inklusive patientens agerande. Hos en av mina patienter läste "rösterna" skyltarna till butikerna på gatan där hon gick; en annan hörde en röst säga: "Du kommer att få pension, och låt oss gå till ett kafé." Det finns för närvarande en teori som förklarar uppkomsten av sådana röster. Föreställ dig att en patient går på gatan. Han ser tecknet, och hjärnan "läser" det automatiskt. Med ökad aktivitet i tinningloben, som ansvarar för hörseluppfattningen, upplever patienten hörselförnimmelser. De skulle kunna undertryckas på grund av den normala funktionen av områdena i frontalbarken, men detta händer inte på grund av en minskning av deras aktivitet (fig. 5). Överdriven aktivitet i hörselbarken kan orsakas av hyperfunktion av glutamatsystemet (excitatoriska) eller en defekt i de GABAergiska strukturerna som är ansvariga för normal hämning i den mänskliga hjärnan. Troligtvis är otillräcklig aktivitet av frontalloben i fallet med schizofreni också associerad med en kränkning av signalsubstansbalansen. Missmatchningen av handlingar leder till att en person börjar höra "röster" som tydligt korrelerar med omgivningen eller förmedlar hans tankar. Mycket ofta "talar" vi våra tankar i vårt huvud, vilket också kan vara en källa till "röster" i hjärnan hos en person med schizofreni.
Figur 5. Förekomst av hörselhallucinationer i hjärnan hos en patient med schizofreni. Den primära känslan från automatisk "avläsning" av tecken eller när tankar uppstår, lokaliserade i tinningbarken (1), undertrycks inte av frontalbarken (2). Parietal cortex (3) fångar det framväxande aktivitetsmönstret i hjärnan och flyttar fokus för aktiviteten till det. Som ett resultat börjar personen höra "rösten". Figur från.
Detta avslutar vår resa in i neurotransmittorernas värld. Vi lärde känna motiverande dopamin, lugnande γ-aminosmörsyra och fyra andra hjältar i våra hjärnor. Intressera dig för din hjärna - för, som titeln på Dick Swaabs bok säger,. Neurotox. Res. 24 , 358–369;
