Acidul glutamic este un neurotransmitator. Neurotransmițători și tratamente esențiale pentru boli mintale. Hamck: alegere principală de frână
· Conținut de glutamat în natură · Utilizări · Note · Articole similare · Site oficial și middot
Glutamatul este cel mai abundent neurotransmițător excitator din sistem nervos vertebratelor. În sinapsele chimice, glutamatul este stocat în vezicule presinaptice (vezicule). Impulsul nervos declanșează eliberarea de glutamat din neuronul presinaptic. Pe neuronul postsinaptic, glutamatul se leagă de receptorii postsinaptici, cum ar fi, de exemplu, receptorii NMDA, și îi activează. Datorită participării acestuia din urmă la plasticitatea sinaptică, glutamatul este implicat în funcții cognitive precum învățarea și memoria. O formă de plasticitate sinaptică, numită potențare pe termen lung, apare la sinapsele glutamatergice din hipocamp, neocortex și alte părți ale creierului. Glutamatul este implicat nu numai în conduita clasică impuls nervos de la neuron la neuron, dar și în neurotransmisia volumetrică, atunci când un semnal este transmis către sinapsele învecinate prin însumarea glutamatului eliberat în sinapsele învecinate (așa-numita neurotransmisie extrasinaptică sau volumetrică))) Pe lângă aceasta, glutamatul joacă un rol decisiv. în reglarea conurilor de creștere și a sinapselor în dezvoltarea creierului, așa cum este descris de Mark Matson.
Transportorii de glutamat se găsesc pe membranele neuronale și neurogliale. Ele elimină rapid glutamatul din spațiul extracelular. În caz de leziuni ale creierului sau boli, acestea pot lucra în direcția opusă, prin care glutamatul se poate acumula în afara celulei. Acest proces duce la intrarea unei cantități mari de ioni de calciu în celulă prin canalele receptorilor NMDA, care la rândul său provoacă deteriorarea și chiar moartea celulei - ceea ce se numește excitotoxicitate. Mecanismele de moarte celulară includ, de asemenea:
- deteriorarea mitocondriilor prin calciu intracelular excesiv,
- Glu / Ca2 ± mediat de promovarea factorilor de transcripție ai genelor proapoptotice sau o scădere a transcripției genelor anti-apoptotice.
Excitotoxicitatea datorată eliberării crescute de glutamat sau a recaptarii reduse a acestuia apare în timpul cascadei ischemice și este asociată cu accidentul vascular cerebral și se observă, de asemenea, în boli precum scleroza laterală amiotrofică, latirism, autism, unele forme de retard mintal și boala Alzheimer. În schimb, în fenilcetonuria clasică se observă o scădere a eliberării de glutamat, ducând la o expresie afectată a receptorilor de glutamat.Acidul glutamic este implicat în realizarea unei crize epileptice. Microinjectarea acidului glutamic în neuroni induce depolarizarea spontană, un model similar cu depolarizarea paroxistică în timpul crizelor. Aceste modificări ale focarului epileptic duc la deschiderea canalelor de calciu dependente de tensiune, care stimulează din nou selecția glutamatului și depolarizarea ulterioară. Rolul sistemului glutamat i se acordă astăzi un loc important în patogeneza unor astfel de tulburări mintale precum schizofrenia și depresia. Una dintre cele mai rapid studiate teorii despre etiopatogenia schizofreniei astăzi este ipoteza hipofuncției receptorului NMDA: atunci când se folosesc antagoniști ai receptorilor NMDA, cum ar fi fenciclina, la voluntari sănătoși în experiment, apar simptome de schizofrenie. În acest sens, se presupune că hipofuncția receptorilor NMDA este una dintre cauzele tulburărilor transmisiei dopaminergice la pacienții cu schizofrenie. De asemenea, s-au obținut dovezi că înfrângerea receptorilor NMDA prin mecanismul imun-inflamator („encefalita receptorului anti-NMDA”) are un tablou clinic al schizofreniei acute. Se crede că neurotransmisia glutamatergică excesivă joacă un rol în etiopatogenia depresiei endogene, evidențiată de eficacitatea ketaminanului anestezic disociativ cu o singură utilizare în depresia rezistentă la tratament în experiment.
Receptorii de glutamat
Există receptori de glutamat ionotropi și metabotropi (mGLuR 1-8).
Receptorii ionotropi sunt receptorii NMDA, receptorii AMPA și receptorii kainat.
Liganzii endogeni ai receptorilor de glutamat sunt acidul glutamic și acidul aspartic. Glicina este, de asemenea, necesară pentru a activa receptorii NMDA. Blocanții receptorilor NMDA sunt PCP, ketamina și alții. Receptorii AMPA sunt blocați și de CNQX, NBQX. Acidul kainic este un activator al receptorilor de kainat.
„Ciclul” glutamatului
În prezența glucozei în mitocondriile terminațiilor nervoase, dezaminarea glutaminei în glutamat are loc cu ajutorul enzimei glutaminază. De asemenea, în timpul oxidării aerobe a glucozei, glutamatul este sintetizat reversibil din alfa-cetoglutarat (format în ciclul Krebs) folosind aminotransferaza.
Glutamatul sintetizat de un neuron este pompat în vezicule. Acest proces este un transport cuplat cu protoni. Ionii H + sunt pompați în veziculă folosind o ATPază dependentă de protoni. Când protonii ies de-a lungul unui gradient, moleculele de glutamat intră în veziculă folosind transportorul vezicular de glutamat (VGLUTs).
Glutamatul este excretat în fanta sinaptică, de unde pătrunde în astrocite, unde este transaminat în glutamina. Glutamina este eliberată înapoi în fanta sinaptică și abia apoi este capturată de neuron. Potrivit unor rapoarte, glutamatul nu este returnat direct prin recaptare.
Rolul glutamatului în echilibrul acido-bazic
Dezaminarea glutaminei la glutamat de către enzima glutaminază duce la formarea amoniacului, care, la rândul său, se leagă de un proton liber și este excretat în lumenul tubului renal, ducând la o scădere a acidozei. Conversia glutamatului în β-cetoglutarat are loc și odată cu formarea amoniacului. În plus, ketoglutaratul se descompune în apă și dioxid de carbon. Acestea din urmă, cu ajutorul anhidrazei carbonice prin acidul carbonic, sunt transformate într-un proton liber și bicarbonat. Protonul este excretat în lumenul tubului renal datorită cotransportului cu ionul de sodiu, iar bicarbonatul intră în plasmă.
Sistemul glutamatergic
Există aproximativ 10 6 neuroni glutamatergici în sistemul nervos central. Corpurile neuronilor se află în cortexul cerebral, bulbul olfactiv, hipocamp, substanța neagră, cerebel. În măduva spinării - în aferentele primare ale rădăcinilor dorsale.
În neuronii GABAergici, glutamatul este un precursor al unui mediator inhibitor, acidul gama-aminobutiric, produs de enzima glutamat decarboxilază.
În centrul activității creierului se află interacțiunea celulelor nervoase, iar acestea vorbesc între ele folosind substanțe numite neurotransmițători. Există destul de mulți mediatori, de exemplu, acetilcolina, norepinefrina. Unul dintre cei mai importanți mediatori, și poate cel mai important, se numește acid glutamic sau glutamat. Dacă te uiți la structura creierului nostru și la ce substanțe sunt folosite de diferite celule nervoase, atunci glutamatul este secretat de aproximativ 40% dintre neuroni, adică aceasta este o proporție foarte mare de celule nervoase. Cu ajutorul eliberării glutamatului în creier, creier și măduva spinării noastre se transmit principalele fluxuri de informații: tot ce ține de senzație (vizualitate și auz), memorie, mișcare până ajunge la mușchi - toate acestea se transmit prin eliberare. de acid glutamic. Prin urmare, desigur, acest mediator merită o atenție specială și este studiat activ.
În ceea ce privește structura sa chimică, glutamatul este o moleculă destul de simplă. Este un aminoacid și un aminoacid alimentar, adică obținem molecule similare pur și simplu în compoziția acelor proteine pe care le consumăm. Dar trebuie să spun că glutamatul alimentar (din lapte, pâine sau carne) practic nu trece în creier. Celulele nervoase sintetizează această substanță chiar la terminațiile axonilor, chiar în acele structuri care fac parte din sinapse, „la loc” și apoi secretă pentru a transmite informații.
Este foarte ușor să faci glutamat. Materialul de pornire este acidul α-cetoglutaric. Aceasta este o moleculă foarte comună, se obține în cursul oxidării glucozei, în toate celulele, în toate mitocondriile există mult. Și apoi pe acest acid α-cetoglutaric este suficient să transplantați orice grup amino luat din orice aminoacid, iar acum obțineți glutamat, acid glutamic. Acidul glutamic poate fi, de asemenea, sintetizat din glutamina. Acesta este, de asemenea, un aminoacid alimentar, glutamatul și glutamina se transformă foarte ușor unul în celălalt. De exemplu, atunci când glutamatul și-a îndeplinit funcția la sinapsă și a transmis un semnal, atunci este distrus cu formarea glutaminei.
Glutamatul este un neurotransmițător excitator, adică se află întotdeauna în sistemul nostru nervos, în sinapse, provocând excitare nervoasă și transmitere ulterioară a semnalului. Acest lucru diferă glutamatul, de exemplu, de acetilcolina sau norepinefrina, deoarece acetilcolina și norepinefrina în unele sinapse pot provoca excitare, în altele - inhibiție, au un algoritm de lucru mai complex. Și glutamatul în acest sens este mai simplu și mai ușor de înțeles, deși nu veți găsi deloc o asemenea simplitate, deoarece există aproximativ 10 tipuri de receptori pentru glutamat, adică proteine sensibile asupra cărora acționează această moleculă și diferiți receptori la viteze diferite și cu diferiți parametri conduc semnalul de glutamat.
Evoluția plantelor a găsit o serie de toxine care acționează asupra receptorilor de glutamat. Pentru ceea ce este pentru plante, în general, este destul de clar. Plantele, de regulă, se opun consumului de animale, respectiv, evoluția vine cu niște construcții toxice protectoare care opresc ierbivorele. Cele mai puternice toxine din plante sunt asociate cu algele și sunt toxinele de alge care pot afecta foarte puternic receptorii de glutamat ai creierului și pot provoca emoție totală și convulsii. Se dovedește că super-activarea sinapselor de glutamat este o excitare foarte puternică a creierului, o stare convulsivă. Probabil cea mai faimoasă moleculă din această serie se numește acid domoic, este sintetizat de alge unicelulare - există astfel de alge, ele trăiesc în partea de vest Pacificul, pe coastă, de exemplu, Canada, California, Mexic. Otrăvirea cu toxină a acestor alge este foarte, foarte periculoasă. Și această otrăvire se întâmplă uneori pentru că zooplanctonul, tot felul de mici crustacee sau, de exemplu, moluștele bivalve, se hrănesc cu alge unicelulare, când filtrează apa, atrag aceste celule de alge, iar apoi în unele midii sau stridii există o cantitate prea mare. concentrație de acid domoic și te poți otrăvi grav.
S-au raportat chiar și morți umane. Adevărat, sunt singuri, dar totuși vorbește despre puterea acestei toxine. Și otrăvirea cu acid domoic este foarte tipică în cazul păsărilor. Dacă unele păsări de mare, care mănâncă din nou pești mici care se hrănesc cu zooplancton, primesc prea mult acid domoic, atunci apare o psihoză caracteristică: unor pescăruși sau pelicani încetează să se mai teamă de obiectele mari și, dimpotrivă, sunt atacați, adică devin agresivi... A existat o întreagă epidemie de astfel de otrăvire cândva la începutul anilor 1960, iar rapoartele din ziare despre această epidemie de „psihoză păsărilor” au inspirat-o pe Daphne Du Maurier să scrie romanul „Păsări”, iar apoi Alfred Hitchcock a regizat clasicul thriller „Păsări”. vezi mii de pescăruși foarte agresivi chinuind personajele principale ale filmului. Desigur, în realitate, nu au existat astfel de intoxicații globale, dar, cu toate acestea, acidul domoic provoacă efecte foarte caracteristice, iar acesta și moleculele similare, desigur, sunt foarte periculoase pentru creier.
Mâncăm acid glutamic și un glutamat similar în cantități mari doar cu proteine din dietă. Proteinele noastre, care se găsesc în diferite alimente, conțin 20 de aminoacizi. Glutamatul și acidul glutamic sunt în primele douăzeci. Mai mult, sunt cei mai abundenți aminoacizi atunci când aruncați o privire totală asupra structurii proteinelor. Ca rezultat, mâncăm de la 5 până la 10 grame de glutamat și glutamină pe zi cu alimente obișnuite. La un moment dat, era foarte greu de crezut că glutamatul îndeplinește funcțiile unui transmițător în creier, deoarece se dovedește că substanța pe care o consumăm literalmente în doze de cai îndeplinește funcții atât de delicate în creier. A existat o asemenea inconsecvență logică. Dar apoi și-au dat seama că, de fapt, glutamatul alimentar practic nu trece în creier. Pentru aceasta trebuie să mulțumiți structurii, care se numește bariera hemato-encefalică, adică celulele speciale înconjoară toate capilarele, toate vasele mici care pătrund în creier și controlează destul de strâns mișcarea. substanțe chimice de la sânge la sistemul nervos. Dacă nu ar fi așa, atunci niște cotlet sau chiflă pe care am mâncat-o ne-ar provoca convulsii, iar de asta, desigur, nu este nevoie de nimeni. Prin urmare, glutamatul alimentar aproape că nu trece în creier și, de fapt, este sintetizat pentru a îndeplini funcții de mediator chiar la sinapse. Cu toate acestea, dacă se consumă mult glutamat în același timp, o cantitate mică încă pătrunde în creier. Apoi poate exista o ușoară agitație, al cărei efect este comparabil cu o ceașcă tare de cafea. Acest efect al dozelor mari de glutamat alimentar este cunoscut și apare destul de des atunci când o persoană folosește cantități mari de glutamat ca supliment alimentar.
Adevărul este că noastre sistemul gustativ foarte sensibil la glutamat. Din nou, acest lucru se datorează faptului că există o mulțime de glutamat în proteine. Se dovedește că evoluția sistemului gustativ, în acord cu analiza chimică a alimentelor, a izolat glutamatul ca semn al hranei proteice, adică trebuie să mâncăm proteine, deoarece proteinele sunt principalul material de construcție al corpului nostru. La fel, sistemul nostru gustativ a învățat să detecteze foarte bine glucoza, deoarece glucoza și monozaharidele similare sunt principala sursă de energie, iar proteina este principalul material de construcție. Prin urmare, sistemul gustativ s-a adaptat pentru a identifica glutamatul exact ca un semnal despre alimentele proteice și, alături de gusturi acre, dulci, sărate, amare, avem celule sensibile pe limbă care reacționează exact la glutamat. Și glutamatul este un așa-numit aditiv aromatizant bine-cunoscut. Numirea acestuia ca potențator de aromă nu este în întregime corectă, deoarece glutamatul are propria sa aromă, care este la fel de importantă ca și amarul, acru, dulce și sărat.
Trebuie spus că existența gustului de glutamat este cunoscută de peste o sută de ani. Fiziologii japonezi au descoperit acest efect datorită faptului că glutamatul (sub formă de sos de soia sau un sos din alge marine) a fost folosit de foarte mult timp în bucătăria japoneză și chineză. În consecință, a apărut întrebarea: de ce sunt atât de gustoase și de ce acest gust este atât de diferit de gusturile standard? Apoi au fost descoperiți receptorii de glutamat, iar apoi glutamatul a fost deja folosit în formă aproape pură (E620, E621 - glutamat monosodic), pentru a-l adăuga la o mare varietate de alimente. Uneori se întâmplă ca glutamatul să fie acuzat de toate păcatele de moarte, numite „următoarea moarte albă”: sare, zahăr și glutamat - moarte albă. Acest lucru, desigur, este foarte exagerat, pentru că repet încă o dată: în timpul zilei mâncăm de la 5 până la 10 grame de glutamat și acid glutamic cu o masă obișnuită. Deci, dacă adăugați puțin glutamat în mâncare pentru a crea acel gust de carne, nu este nimic rău în asta, deși, desigur, excesul nu este bun.
Într-adevăr, există mulți receptori pentru glutamat (aproximativ 10 tipuri de receptori), care conduc semnale de glutamat la rate diferite. Și acești receptori sunt studiați în primul rând din punctul de vedere al analizei mecanismelor de memorie. Când în creierul și cortexul nostru emisfere mari apare memoria, asta înseamnă cu adevărat că între celulele nervoase care transmit un fel de flux de informații, sinapsele încep să funcționeze mai activ. Principalul mecanism de activare a sinapselor este creșterea eficienței receptorilor de glutamat. Analizând diferiți receptori de glutamat, vedem că diferiți receptori își schimbă eficiența în moduri diferite. Probabil cei mai studiati sunt așa-numiții receptori NMDA. Aceasta este o abreviere și înseamnă N-metil-D-aspartat. Acest receptor răspunde la glutamat și NMDA. Receptorul NMDA se caracterizează prin faptul că este capabil să fie blocat de un ion de magneziu, iar dacă un ion de magneziu este atașat de receptor, atunci acest receptor nu funcționează. Adică obțineți o sinapsă care are receptori, dar acești receptori sunt dezactivați. Dacă un semnal puternic și semnificativ a trecut prin rețeaua neuronală, atunci ionii de magneziu (numiți și dopuri de magneziu) sunt desprinși de receptorul NMDA, iar sinapsa literalmente începe să funcționeze de multe ori mai eficient. La nivelul transferului de informații, aceasta înseamnă doar înregistrarea unei anumite urme de memorie. În creierul nostru există o structură numită hipocamp, există doar o mulțime de astfel de sinapse cu receptori NMDA, iar hipocampul este poate cea mai studiată structură din punct de vedere al mecanismelor de memorie.
Dar receptorii NMDA, apariția și plecarea dopului de magneziu sunt un mecanism al memoriei pe termen scurt, deoarece dopul poate dispărea și apoi se poate întoarce - atunci vom uita ceva. Dacă se formează memoria pe termen lung, acolo totul este mult mai complicat și acolo funcționează alte tipuri de receptori de glutamat, care sunt capabili să transmită un semnal de la membrana celulelor nervoase direct la ADN-ul nuclear. Și după ce a primit acest semnal, ADN-ul nuclear declanșează sinteza unor receptori suplimentari în acidul glutamic, iar acești receptori sunt încorporați în membranele sinaptice, iar sinapsa începe să funcționeze mai eficient. Dar acest lucru nu se întâmplă instantaneu, ca în cazul eliminării unui dop de magneziu, ci necesită câteva ore, necesită repetări. Dar dacă s-a întâmplat, atunci serios și pentru o lungă perioadă de timp, iar aceasta este baza memoriei noastre pe termen lung.
Desigur, farmacologii folosesc receptorii de glutamat pentru a influența diverse funcții ale creierului, în principal pentru a reduce excitația sistemului nervos. Un medicament foarte faimos se numește ketamina. Funcționează ca o substanță anestezică. Ketamina, în plus, este cunoscută ca o moleculă cu efect narcotic, deoarece halucinațiile apar adesea la ieșirea din anestezie, prin urmare ketamina este denumită și medicamente cu acțiune halucinogenă, psihedelică, este foarte dificil să lucrezi cu ea. Dar în farmacologie, asta se întâmplă adesea: o substanță care este esențială medicament, are unele efecte secundare, care în cele din urmă duc la necesitatea ca distribuția și utilizarea acestei substanțe să fie controlate foarte strict.
O altă moleculă foarte cunoscută în legătură cu glutamatul este memantina, o substanță care poate bloca destul de ușor receptorii NMDA și, ca urmare, poate scădea activitatea cortexului cerebral în diferite zone. Memantina este utilizată într-o mare varietate de situații. Denumirea sa de farmacie este Akatinol. Este folosit pentru a scădea nivelurile totale de excitare pentru a reduce probabilitatea crizelor epileptice și, probabil, cea mai activă utilizare a memantinei este în situațiile de neurodegenerare și boala Alzheimer.
Din punct de vedere istoric, primii neurotransmițători descoperiți au fost acetilcolina și monoaminele. Acest lucru se datorează distribuției lor largi în sistemul nervos periferic (cel puțin în cazul acetilcolinei și norepinefrinei). Cu toate acestea, ei sunt departe de a fi cei mai comuni mediatori ai sistemului nervos central. Peste 80% din celulele nervoase din creier și măduva spinării folosesc substanțe aminoacide ca mediatori, care transportă cea mai mare parte a semnalelor senzoriale, motorii și de-a lungul rețelelor neuronale (aminoacizi excitatori) și controlează, de asemenea, acest transfer (aminoacizi inhibitori). . Putem spune că aminoacizii realizează transferul rapid de informații, în timp ce monoaminele și acetilcolina creează un fundal motivațional și emoțional general și „observă” nivelul de veghe. Există chiar niveluri „mai lente” de reglare a activității creierului - acestea sunt sisteme de neuropeptide și influențe hormonale asupra sistemului nervos central.
În comparație cu formarea monoaminelor, sinteza mediatorilor aminoacizilor este un proces mai simplu pentru celulă și toate sunt simple ca compoziție chimică. Mediatorii acestui grup sunt caracterizați printr-o mai mare specificitate a efectelor sinaptice - fie proprietăți excitatoare (acizi glutamic și aspartic), fie proprietăți inhibitoare (glicină și acid gamma-aminobutiric - GABA) sunt inerente unui anumit compus. Agoniştii şi antagoniştii aminoacizilor produc efecte mai previzibile pe SNC decât agoniştii şi antagoniştii acetilcolinei şi monoaminelor. Pe de altă parte, efectul asupra sistemelor glutamatului sau GABA-ergic duce adesea la modificări prea „ample” în întregul sistem nervos central, ceea ce creează propriile dificultăți.
Principalul mediator excitator al sistemului nervos central este acid glutamic.În țesutul nervos, transformările reciproce ale acidului glutamic și precursorului său glutaminei sunt după cum urmează:
Ca aminoacid alimentar neesențial, este distribuit pe scară largă într-o mare varietate de proteine, iar aportul său zilnic este de cel puțin 5-10 g. Cu toate acestea, acidul glutamic din alimente pătrunde în mod normal foarte slab în bariera hemato-encefalică, ceea ce ne protejează de grave. perturbări ale activității creierului. Aproape tot glutamatul necesar sistemului nervos central este sintetizat direct în țesutul nervos, dar situația este complicată de faptul că această substanță este și o etapă intermediară în procesele de metabolizare intracelulară a aminoacizilor. Prin urmare, celulele nervoase conțin mult acid glutamic, din care doar o mică parte îndeplinește funcții de mediator. Sinteza unui astfel de glutamat are loc la terminalele presinaptice; principala sursă de precursor este aminoacidul glutamina.
Eliberat în fanta sinaptică, mediatorul acționează asupra receptorilor corespunzători. Varietatea receptorilor de acid glutamic este extrem de mare. În prezent, există trei tipuri de receptori ionotropi și până la opt tipuri de receptori metabotropi. Acestea din urmă sunt mai puțin frecvente și mai puțin studiate. Efectele lor pot fi realizate atât prin suprimarea activității acenilat ciclazei, cât și prin creșterea formării de diacilglicerol și inozitol trifosfat.
Receptorii ionotropi pentru acidul glutamic sunt numiți după agonişti specifici: receptori NMDA (agonist N-metil-D-aspartat), receptori AMPA (agonist acid alfa-aminohidroximetilizoxanolpropionic) și kainat (agonist acid kainic). Astăzi, cea mai mare atenție este acordată primei dintre ele. Receptorii NMDA sunt răspândiți în sistemul nervos central de la măduva spinării la cortexul cerebral, majoritatea în hipocamp. Receptorul (Fig. 3.36) este format din patru subunități de proteine care au două situsuri active pentru legarea acidului glutamic 1 și două situsuri active pentru legarea glicinei 2. Se formează aceleași proteine canal ionic care poate fi blocat de ionul de magneziu 3 și blocante de canale 4.
Zicala se aplică soartei mediatorului care și-a îndeplinit rolul de a transmite semnalul: maurul și-a făcut treaba - maurul trebuie să plece. Dacă emițătorul rămâne pe membrana postsinaptică, interferează cu transmiterea de noi semnale. Există mai multe mecanisme pentru eliminarea moleculelor transmițătoare uzate: difuzie, degradare enzimatică și reutilizare.
Prin difuzie, o parte din moleculele mediatoare părăsește întotdeauna fanta sinaptică, iar în unele sinapse acest mecanism este principalul. Degradarea enzimatică este metoda principală de îndepărtare a acetilcolinei la sinapsa neuromusculară: colinesteraza, atașată la marginile pliurilor plăcii terminale, face acest lucru. Acetatul și colina rezultate sunt returnate la capătul presinaptic printr-un mecanism special de captare.
Există două enzime cunoscute care descompun aminele biogene: monoaminoxidaza (MAO) și catecol-o-metiltransferaza (COMT). Scindarea neurotransmițătorilor proteici poate avea loc sub acțiunea peptidazelor extracelulare, deși, de obicei, astfel de mediatori dispar din sinapsă mai lent decât cei cu greutate moleculară mică și adesea părăsesc sinapsa prin difuzie.
Reutilizarea neurotransmițătorilor se bazează pe mecanisme specifice diferiților neurotransmițători care își captează moleculele atât de către neuroni, cât și de către celulele gliale; în acest proces sunt implicate molecule speciale de transport. Sunt cunoscute mecanisme specifice de reutilizare pentru norepinefrină, dopamină, serotonină, glutamat, GABA, glicină și colină (dar nu și acetilcolină). Unele substanțe psihofarmacologice blochează reutilizarea transmițătorului (de exemplu, aminele biogene sau GABA) și, prin urmare, le prelungesc acțiunea.
Sisteme de mediator separate
Structura chimică a celor mai importanți neurotransmițători este prezentată în Figura 6.1.
Acetilcolina
Este format din enzima acetiltransferaza din acetil coenzima A si colina, pe care neuronii nu le sintetizeaza, ci le capteaza din fanta sinaptica sau din sange. Este singurul mediator al tuturor motoneuronilor din măduva spinării și ganglionii autonomi, în aceste sinapse acțiunea sa este mediată de receptorii H-colinergici, iar controlul canalelor este direct, ionotrop. Acetilcolina este secretată și de terminațiile postganglionare ale diviziunii parasimpatice a sistemului nervos autonom: aici se leagă de receptorii M-colinergici, adică. actioneaza metabotropic. În creier, este folosit ca neurotransmițător de numeroase celule piramidale ale cortexului care acționează asupra ganglionilor bazali, de exemplu, aproximativ 40% din cantitatea totală de acetilcolină produsă în creier este eliberată în nucleul caudat. Cu ajutorul acetilcolinei, amigdalele creierului excită celulele cortexului cerebral.
Receptorii M-colinergici se găsesc în toate părțile creierului (cortex, structuri ale sistemului limbic, talamus, trunchi), ei sunt deosebit de abundenți în formațiunea reticulară. Cu ajutorul fibrelor colinergice, mezencefalul este conectat cu alți neuroni din secțiunile superioare ale trunchiului, dealurile optice și cortexul. Poate că activarea acestor căi particulare este necesară pentru trecerea de la somn la starea de veghe, în orice caz, modificările caracteristice ale electroencefalogramei după administrarea inhibitorilor de colinesterază confirmă această versiune.
Cu demența progresivă, cunoscută sub numele de boala Alzheimer, a fost dezvăluită o scădere a activității acetiltransferazei în neuronii nucleilor lui Meinert localizați în prosencefalul bazal, direct sub striat. În acest sens, transmiterea colinergică este întreruptă, ceea ce este considerat o verigă importantă în dezvoltarea bolii.
Antagoniștii acetilcolinei, așa cum se arată în experimentele pe animale, împiedică formarea reflexelor condiționate și reduc eficacitatea activității mentale. Inhibitorii colinesterazei duc la acumularea de acetilcolină, care este însoțită de o îmbunătățire a memoriei pe termen scurt, formarea accelerată a reflexelor condiționate și o mai bună păstrare a urmelor de memorie.
Ideea că sistemele colinergice ale creierului sunt extrem de necesare pentru implementarea activității sale intelectuale și pentru furnizarea componentei informaționale a emoțiilor este destul de populară.
Amine biogene
După cum sa menționat deja, aminele biogene sunt sintetizate din tirozină, iar fiecare etapă a sintezei este controlată de o enzimă specială. Dacă celula are un set complet de astfel de enzime, atunci va secreta adrenalină și, într-o măsură mai mică, precursorii săi - norepinefrină și dopamină. De exemplu, așa-numitul. celulele cromafine ale medulei suprarenale secretă adrenalină (80% din secreție), norepinefrină (18%) și dopamină (2%). Dacă nu există o enzimă pentru formarea adrenalinei, atunci celula poate secreta doar norepinefrină și dopamină, iar dacă nu este necesară o enzimă pentru sinteza norepinefrinei, atunci singurul mediator eliberat va fi dopamina, al cărei precursor, L- DOPA, nu este folosit ca mediator.
Dopamina, norepinefrina și epinefrina sunt adesea denumite catecolamine. Aceștia controlează receptorii adrenergici metabotropi, care se găsesc nu numai în țesuturile nervoase, ci și în alte țesuturi ale corpului. Receptorii adrenergici sunt împărțiți în alfa-1 și alfa-2, beta-1 și beta-2: efectele fiziologice cauzate de atașarea catecolaminelor la diferiți receptori diferă semnificativ. Raportul dintre diferiți receptori nu este același pentru diferite celule efectoare. Alături de receptorii adrenergici comuni tuturor catecolaminelor, există receptori specifici pentru dopamină care se găsesc în sistemul nervos central și în alte țesuturi, cum ar fi mușchiul neted al vaselor de sânge și mușchiul inimii.
Adrenalina este principalul hormon al medulei suprarenale, receptorii beta sunt deosebit de sensibili la acesta. Există, de asemenea, informații despre utilizarea adrenalinei de către unele celule ale creierului ca mediator. Noradrenalina este secretată de neuronii postganglionari ai diviziunii simpatice a sistemului nervos autonom, iar în sistemul nervos central - de către neuronii individuali ai măduvei spinării, cerebelului și cortexului cerebral. Cea mai mare acumulare de neuroni noradrenergici este reprezentată de petele albastre - nucleele trunchiului cerebral.
Se crede că debutul fazei de somn paradoxal este asociat cu activitatea acestor neuroni noradrenergici, dar funcția lor nu se limitează doar la aceasta. Există, de asemenea, neuroni noradrenergici rostrali către petele albastre, a căror activitate excesivă joacă un rol principal în dezvoltarea așa-numitelor. sindromul de panică, însoțit de un sentiment de groază copleșitoare.
Dopamina este sintetizată de neuronii din regiunea mezencefală și diencefalică, care formează cele trei sisteme dopaminergice ale creierului. Acesta este, în primul rând, sistemul nigrostriatal: este reprezentat de neuronii substanței negre a mezencefalului, ai căror axoni se termină în nucleii caudați și înveliș. În al doilea rând, acesta este sistemul mezolimbic format din neuronii operculului ventral al pontului, axonii lor inervează septul, amigdalele, o parte a cortexului frontal, adică. structurile sistemului limbic al creierului. Și, în al treilea rând, sistemul mezocortical: neuronii săi se află în mijlocul creierului, iar axonii lor se termină în girusul cingulat anterior, straturile profunde ale cortexului frontal, cortexul entorinal și piriform (în formă de pară). Cea mai mare concentrație de dopamină se găsește în cortexul frontal.
Structurile dopaminergice joacă un rol proeminent în formarea motivațiilor și emoțiilor, în mecanismele de menținere a atenției și în selecția celor mai semnificative semnale care intră în sistemul nervos central de la periferie. Degenerarea neuronilor substanței negre duce la un complex de tulburări de mișcare cunoscut sub numele de boala Parkinson. Pentru tratamentul acestei boli se folosește precursorul dopaminei, L-DOPA, care, spre deosebire de dopamina însăși, este capabilă să traverseze bariera hemato-encefalică. În unele cazuri, se încearcă tratarea bolii Parkinson prin injectarea de țesut medular suprarenal fetal în ventriculul cerebral. Celulele injectate pot dura până la un an și totuși produc o cantitate semnificativă de dopamină.
În schizofrenie, se constată o activitate crescută a sistemelor mezolimbic și mezocortical, care este considerat de mulți drept unul dintre principalele mecanisme de afectare a creierului. În contrast, cu așa-numitul. depresia majoră trebuie să utilizeze medicamente care cresc concentrația de catecolamine în sinapsele sistemului nervos central. Antidepresivele îi ajută pe mulți pacienți, dar, din păcate, nu pot face fericiți oamenii sănătoși care pur și simplu se confruntă cu o perioadă nefericită din viața lor.
Serotonina
Acest neurotransmițător cu greutate moleculară mică este format din aminoacidul triptofan de două enzime implicate în sinteza. Acumulări semnificative de neuroni serotoninergici se găsesc în nucleii suturii, o bandă subțire de-a lungul liniei mediane a formațiunii reticulare caudale. Funcția acestor neuroni este asociată cu reglarea nivelului de atenție și reglarea ciclului somn-veghe. Neuronii serotoninergici interacționează cu structurile colinergice ale neuronilor pons tegmentali și noradrenergici ai maculei. Unul dintre blocanții receptorilor serotoninergici este LSD; rezultatul aportului acestei substanțe psihotrope este trecerea nestingherită în conștiință a unor astfel de semnale senzoriale, care sunt în mod normal întârziate.
histamina
Această substanță din grupul aminelor biogene este sintetizată din aminoacidul histidină și se găsește în cantități mari în mastocite și granulocitele bazofile ale sângelui: acolo histamina este implicată în reglarea diferitelor procese, inclusiv în formarea reacțiilor alergice imediate. . La nevertebrate, acesta este un transmițător destul de comun; la om, este folosit ca neurotransmițător în hipotalamus, unde este implicat în reglarea funcțiilor endocrine.
Glutamat
Cel mai comun neurotransmițător excitator din creier. Este secretat de axonii majorității neuronilor senzoriali, celulele piramidale ale cortexului vizual și neuronii cortexului asociativ, care formează proiecții pe striat.
Receptorii pentru acest mediator sunt împărțiți în ionotropi și metabotropi. Receptorii ionotropi de glutamat sunt împărțiți în două tipuri, în funcție de agoniștii și antagoniștii lor: NMDA (N-metil-D-aspartat) și non-NMDA. Receptorii NMDA sunt asociați cu canale cationice prin care pot curge ionii de sodiu, potasiu și calciu, iar canalele receptorilor non-NMDA nu permit trecerea ionilor de calciu. Calciul care intră prin canalele receptorilor NMDA activează o cascadă de mesageri secundari dependenți de calciu. Se crede că acest mecanism joacă un rol foarte important în formarea urmelor de memorie. Canalele asociate cu receptorii NMDA se deschid lent și numai în prezența glicinei: sunt blocate de ionii de magneziu și de halucinogenul narcotic fenciclidină (care se numește „praf de înger” în literatura engleză).
Activarea receptorilor NMDA din hipocamp este asociată cu apariția unui fenomen foarte interesant – potențarea pe termen lung, o formă specială de activitate neuronală necesară formării memoriei pe termen lung (vezi capitolul 17). De asemenea, este interesant de remarcat faptul că o concentrație excesiv de mare de glutamat este toxică pentru neuroni - această circumstanță trebuie luată în considerare în unele leziuni cerebrale (hemoragii, convulsii epileptice, boli degenerative, de exemplu, coreea Huntington).
GABA și glicină
Doi neurotransmițători de aminoacizi sunt mediatori inhibitori esențiali. Glicina inhibă activitatea interneuronilor și motoneuronilor din măduva spinării. O concentrație mare de GABA se găsește în substanța cenușie a cortexului cerebral, în special în lobii frontali, în nucleii subcorticali (caudat și pallidum), în talamus, hipocamp, hipotalamus și formațiunea reticulară. Unii neuroni ai măduvei spinării, tractului olfactiv, retinei și cerebelului sunt utilizați ca mediatori inhibitori ai GABA.
O serie de compuși derivați de GABA (piracetam, aminolonă, oxibutirat de sodiu sau GHB - acid gama-hidroxibutiric) stimulează maturarea structurilor creierului și formarea de conexiuni persistente între populațiile neuronale. Acest lucru promovează formarea memoriei, motiv pentru care acești compuși au folosit în practica clinică pentru a accelera procesele de recuperare după diferite leziuni cerebrale.
Se presupune că activitatea psihotropă a GABA este determinată de efectul său selectiv asupra funcțiilor integrative ale creierului, care constă în optimizarea echilibrului activității structurilor creierului care interacționează. Așa că, de exemplu, în condiții de frică, fobii, pacienții sunt ajutați de medicamente speciale anti-asigurare - benzodiazepine, a căror acțiune este de a crește sensibilitatea receptorilor GABA-ergici.
Neuropeptide
În prezent, aproximativ 50 de peptide sunt considerate posibili neurotransmițători, unele dintre ele fiind cunoscute anterior ca neurohormoni, secretate de neuroni, dar acționând în afara creierului: vasopresina, oxitocina. Alte neuropeptide au fost studiate pentru prima dată ca hormoni locali ai tractului digestiv, de exemplu, gastrină, colecistochinină etc., precum și hormoni formați în alte țesuturi: angiotensină, bradikinină etc.
Existența lor în aceeași calitate nu este încă pusă la îndoială, dar atunci când este posibil să se stabilească că o anumită peptidă este secretată de o terminație nervoasă și acționează asupra unui neuron învecinat, aceasta este pe bună dreptate atribuită neurotransmițătorilor. În creier, o cantitate semnificativă de neuropeptide este utilizată în sistemul hipotalamo-hipofizar, deși, de exemplu, funcția peptidelor în transmiterea sensibilității la durere în coarnele posterioare ale măduvei spinării nu este mai puțin cunoscută.
Toate peptidele provin din molecule mari precursoare care sunt sintetizate în corpul celular, modificate în reticulul citoplasmatic, convertite în aparatul Golgi și livrate la terminația nervoasă prin transport axonal rapid în veziculele secretoare. Neuropeptidele pot acționa ca mediatori excitatori și inhibitori. Ei se comportă adesea ca neuromodulatori, de exemplu. nu transmit singuri semnalul, ci, in functie de necesitate, cresc sau scade sensibilitatea neuronilor individuali sau a populatiilor acestora la actiunea neurotransmitatorilor excitatori sau inhibitori.
Părți similare ale lanțului de aminoacizi pot fi utilizate pentru a detecta asemănările între neuropeptidele individuale. De exemplu, toate peptidele opiacee endogene de la un capăt al lanțului au aceeași secvență de aminoacizi: tirozină-glicină-glicină-fenilalanină. Acest loc este centrul activ al moleculei peptidice. Adesea, descoperirea unor astfel de asemănări între peptidele individuale indică relația lor genetică. În conformitate cu această relație, au fost identificate câteva familii principale de peptide neuroactive:
1.Peptide opiacee: leucina-encefalina, metionina-encefalina, alfa-endorfina, gama-endorfina, beta-endorfina, dinorfina, alfa-neoendorfina.
2. Peptide ale neurohipofizei: vasopresina, oxitocina, neurofizina.
3. Tahikinine: substanta P, bombesin, physamin, cassinin, uperoleina, eledoisin, substanta K.
4. Secretine: secretină, glucagon, VIP (peptidă intestinală vasoactivă), factor de eliberare a somatotropinei.
5. Insuline: insulină, factori germeni asemănători insulinei I și II.
6. Somatostatina: somatostatina, o polipeptidă pancreatică.
7. Gastrine: gastrină, colecistochinină.
Unii neuroni pot elibera simultan mediatori peptidici și cu greutate moleculară mică, de exemplu, acetilcolina și VIP, ambii acționând asupra aceleiași ținte ca și sinergiștii. Dar poate fi diferit, ca, de exemplu, în hipotalamus, unde glutamatul și dinorfina secretate de un neuron acționează asupra unei ținte postsinaptice, dar glutamatul excită, iar peptida opioidă inhibă. Cel mai probabil, peptidele în astfel de cazuri acționează ca neuromodulatori. Uneori, împreună cu neurotransmițătorul, este eliberat și ATP, care în unele sinapse este considerat și ca mediator, dacă, desigur, este posibil să se dovedească prezența receptorilor pentru acesta pe membrana postsinaptică.
Peptide opiacee
Familia peptidelor opiacee conține peste o duzină de substanțe, ale căror molecule conțin de la 5 la 31 de aminoacizi. Aceste substanțe au caracteristici biochimice comune, deși căile pentru sinteza lor pot diferi. De exemplu, sinteza beta-endorfinei este asociată cu formarea hormonului adrenocorticotrop (ACTH) dintr-o moleculă comună de proteine precursoare mare, proopiomelanocortin, în timp ce encefalinele sunt formate dintr-un alt precursor și dinorfină dintr-o treime.
Căutarea peptidelor opiacee a început după descoperirea receptorilor de opiacee din creier care leagă alcaloizii opiacei (morfină, heroină etc.). Deoarece este dificil de imaginat apariția unor astfel de receptori pentru legarea numai a substanțelor străine, au început să le caute în interiorul corpului. În 1975, revista „Nature” a raportat descoperirea a două peptide mici, care constau din cinci aminoacizi, legate de receptorii de opiacee și au acționat mai puternic decât morfina. Autorii acestui mesaj (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. și alții) au numit substanțele descoperite encefaline (adică în cap). După scurt timp, din extractul hipotalamo-hipofizar au fost izolate încă trei peptide, care au fost numite endorfine, adică. morfine endogene, apoi s-a descoperit dinorfina etc.
Toate peptidele opiacee sunt uneori denumite endorfine. Se leagă de receptorii opiaceelor mai bine decât morfina și sunt de 20-700 de ori mai puternice decât morfina. Au fost descrise cinci tipuri funcționale de receptori pentru opiacee; împreună cu peptidele în sine formează un sistem foarte complex. Atașarea peptidei la receptor duce la formarea de mesageri secundari legați de sistemul cAMP.
Cel mai mare conținut de peptide opioide se găsește în glanda pituitară, dar acestea sunt sintetizate în principal în hipotalamus. O cantitate semnificativă de beta-endorfină se găsește în sistemul limbic al creierului și se găsește în sânge. Concentrația de encefaline este deosebit de mare în coarnele posterioare ale măduvei spinării, unde sunt transmise semnale de la terminațiile durerii: acolo encefalinele reduc eliberarea substanței P, un mediator pentru transmiterea informațiilor despre durere.
Anestezia poate fi indusă la animalele experimentale prin microinjectare de beta-endorfină în ventriculul cerebral. O altă metodă de ameliorare a durerii este stimularea electrică a neuronilor localizați în jurul ventriculului: aceasta crește concentrația de endorfine și encefaline în lichidul cefalorahidian. La același rezultat, i.e. introducerea b-endorfinelor și stimularea regiunii periventriculare (periventriculare) la pacienții cu cancer au condus la anestezie. Interesant este că nivelul peptidelor opiacee crește în lichidul cefalorahidian atât cu anestezie cu acupunctură, cât și cu efect placebo (când pacientul ia medicamentul, neștiind că nu există un principiu activ activ în el).
Pe lângă analgezic, i.e. efectul analgezic al peptidelor opioide afectează formarea memoriei pe termen lung, procesul de învățare, reglează apetitul, funcția sexuală și comportamentul sexual, sunt o verigă importantă în răspunsul la stres și în procesul de adaptare, asigură o legătură între sistemul nervos, endocrin. și sistemul imunitar (receptorii opiaceelor se găsesc în limfocite și monocite din sânge).
rezumat
În sistemul nervos central, atât neurotransmițătorii cu greutate moleculară mică, cât și peptide sunt utilizați pentru a transfera informații între celule. Diferitele populații de neuroni folosesc diferiți neurotransmițători, această alegere este determinată genetic și asigurată de un anumit set de enzime necesare sintezei. Pentru același neurotransmițător, celule diferite au tipuri diferite de receptori postsinaptici, cu control ionotrop sau metabotrop. Controlul metabotropic se realizează cu participarea proteinelor de conversie și sisteme diferite intermediari secundari. Unii neuroni secretă simultan un mediator peptidic cu unul cu greutate moleculară mică. Neuronii care diferă în neurotransmițătorul secretat sunt concentrați într-o anumită ordine în diferite structuri ale creierului.
Întrebări pentru autocontrol
81. Care dintre următoarele nu este un criteriu pentru clasificarea unei substanțe ca neurotransmițător?
A. Sintetizat într-un neuron; B. Se acumulează în terminația presinaptică; B. Are un efect specific asupra efectorului; D. Excretat în sânge; E. Când este administrat artificial, se observă un efect similar cu cel al excreției naturale.
A. Interferează cu eliberarea mediatorului din finalul presinaptic; B. Acționează ca un mediator; B. Acționează diferit decât un mediator; D. Blochează receptorii postsinaptici; D. Nu se leagă de receptorii postsinaptici.
83. Care dintre următoarele este caracteristică neurotransmițătorilor peptidici?
A. Formată prin oxidarea enzimatică a aminoacizilor; B. Formată ca urmare a decarboxilării aminoacizilor; B. Poate fi sintetizat în terminația presinaptică; D. Livrat la capătul presinaptic prin transport axoplasmatic lent; D. Formată în corpul celular al neuronului.
84. Ce cauzează curentul ionilor de calciu către terminalul presinaptic în timpul transferului de informații prin sinapsă?
A. Potenţial de acţiune; B. Potenţial de odihnă; B. Exocitoză; D. Legătura veziculelor sinaptice cu citoscheletul; D. Apariţia potenţialului postsinaptic.
85. Ce transformă excitația terminalului presinaptic în activitate non-electrică (eliberarea unui neurotransmițător)?
A. Exocitoză; B. Curentul de intrare al ionilor de calciu; B. Intrarea ionilor de sodiu la terminarea excitației; D. Eliberarea ionilor de potasiu în timpul repolarizării; D. Creșterea activității enzimelor necesare sintezei unui mediator.
86. Care este motivul potențarii post-tetanice?
A. Însumarea cuantelor mediatorului; B. Cresterea vitezei de difuzie a mediatorului; B. O creștere a concentrației ionilor de calciu în terminalul presinaptic; D. Cresterea activitatii enzimelor pentru sinteza unui mediator; D. Densitate mare a canalelor pentru calciu în zona zonelor active.
87. Care dintre următoarele evenimente duce la activarea proteinelor G?
A. Conversia GDF în GTP; B. Conversia ATP în cAMP; B. Activarea adenilat-ciclazei; D. Activarea proteinei kinazei; D. Formarea potenţialului postsinaptic.
88. Care dintre aceste evenimente ar trebui să apară mai devreme decât altele în timpul managementului metabotrop?
A. Educația cAMP; B. Activarea protein kinazei; B. Activarea adenilat-ciclazei; D. Activarea proteinei G; D. Deschiderea canalului ionic.
89. Care este funcția autoreceptorilor membranei presinaptice?
A. Implementarea transportului invers al neurotransmitatorilor; B. Reglarea cantității de neurotransmițători din fanta sinaptică; B. Activarea mecanismelor de clivaj mediator; D. Controlul ionotrop al canalelor membranei presinaptice; D. Legarea unui neurotransmițător eliberat de neuronul postsinaptic.
90. Care dintre mecanismele de mai sus nu este folosit pentru a elimina mediatorii din fanta sinaptică?
A. Degradarea enzimatică; B. Captarea moleculelor neurotransmițătoare de către celulele gliale; B. Captarea moleculelor neurotransmițătoare de către neuronul postsinaptic; D. Transportul moleculelor neurotransmițătoare la terminalul neuronului presinaptic; D. difuzie.
91. Cu demența progresivă (boala Alzheimer), sinteza unuia dintre neurotransmițători este afectată. Acest:
A. Acetilcolina; B. Glutamat; B. Dopamina; G. Noradrenalina; D. GABA.
92. Ce neurotransmițător este secretat de neuronii punctului albastru?
A. Dopamina; B. Glicină; B. Glutamat; G. Noradrenalina; D. Adrenalina.
93. Ce neurotransmițător este sintetizat în neuronii substanței negre a mezencefalului?
A. Dopamina; B. Noradrenalina; B. Acetilcolina; G. b-endorfină; D. Glutamat.
94. În care dintre următoarele structuri ale creierului se găsește cea mai mare concentrație de dopamină?
A. Formare reticulară; B. Cortexul occipital; B. Cortexul frontal; G. Cerebel; D. Thalamus.
95. Ce neurotransmițător este secretat de neuronii nucleilor de sutură?
A. Dopamina; B. Noradrenalina; B. Serotonina; G. Histamina; D. Glicina.
96. Ce mediator acţionează asupra receptorilor NMDA?
A. Acetilcolina; B. Glutamat; V. Glicină; G. Enkefalina; D. Adrenalina.
97. Derivații unuia dintre neurotransmițători sunt utilizați pentru a accelera procesele de recuperare și pentru a îmbunătăți memoria după leziuni cerebrale. Indicați-o.
A. GABA; B. Glicină; B. Acetilcolina; G. Glutamat; D. Dopamina.
98. Care dintre următoarele substanțe nu este un neurotransmițător peptidic?
A. Endorfina; B. Glicină; B. Substanţa R; G. Somatostatina; D. Enkefalina.
99. Ce neurotransmițător este sintetizat de unii neuroni ai creierului și influențează transmiterea informațiilor despre stimulii dureroși în măduva spinării?
A. Endorfina; B. Enkefalina; B. Substanţa R. G. Oxitocină; D. Vasopresina.
100. În ce zonă a creierului neurotransmițătorii peptidici sunt cel mai des utilizați ca mediatori?
A. Cerebel; B. Formarea reticulară; B. Hipotalamus și glanda pituitară; D. Cortexul frontal; D. Nuclei subcorticali.
Al șaselea (și ultimul) articol din seria despre neurotransmițători îi va fi dedicat glutamat... Această substanță ne este mai familiară ca potențator de aromă în alimente, dar joacă un rol important în sistemul nostru nervos. Glutamatul este cel mai abundent neurotransmițător excitator în sistemul nervos al mamiferelor în general și al oamenilor în special.
Molecule și legături
Glutamat (acid glutamic) este unul dintre cei 20 de aminoacizi esențiali. Pe lângă participarea la sinteza proteinelor, poate acționa ca un neurotransmițător - o substanță care transmite un semnal de la o celulă nervoasă la alta în fanta sinaptică. Trebuie avut în vedere faptul că glutamatul, care se află în alimente, nu pătrunde în bariera hemato-encefalică, adică nu are un efect direct asupra creierului. Glutamatul este produs în celulele corpului nostru din α-cetoglutarat prin transaminare. Gruparea amino este transferată din alanină sau aspartat, înlocuind radicalul ceton al α-cetoglutaratului (Fig. 1). Ca urmare, obținem glutamat și piruvat sau acid oxaloacetic (în funcție de donorul grupului amino). Ultimele două substanțe sunt implicate în multe procese importante: acidul oxaloacetic, de exemplu, este unul dintre metaboliții din marele și teribilul ciclu Krebs. Distrugerea glutamatului are loc cu ajutorul enzimei glutamat dehidrogenază, iar în cursul reacției se formează deja familiarele α-cetoglutarat și amoniac.
Figura 1. Sinteza glutamatului. Glutamatul se formează din α-cetoglutarat prin înlocuirea grupării ceto cu o grupare amino. În timpul reacției, nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NADP, NADP) este cheltuită în celule. Desen de pe site-ul lector.ukdw.ac.id.
Glutamatul, ca majoritatea celorlalți neurotransmițători, are două tipuri de receptori - ionotrop(care deschid porii membranei pentru ioni ca răspuns la atașarea ligandului) și metabotrop(care, la atașarea unui ligand, provoacă rearanjamente metabolice în celulă). Grupul de receptori ionotropi este împărțit în trei familii: receptori NMDA, receptori AMPA și receptori pentru acid kainic. Receptorii NMDA numit așa deoarece agonistul lor selectiv, o substanță care stimulează selectiv acești receptori, este N-metil-D-aspartatul (NMDA). Când Receptorii AMPA un astfel de agonist este acidul a-aminometilizoxazolpropionic și receptorii de kainat sunt stimulate selectiv de acidul kainic. Această substanță se găsește în algele roșii și este folosită în cercetările neurobiologice pentru a simula epilepsia și boala Alzheimer. Recent, au fost adăugați și receptori ionotropi receptorii δ: Sunt localizate pe celulele Purkinje din cerebelul mamiferelor. Stimularea receptorilor „clasici” - NMDA, AMPA și kainat duce la faptul că potasiul începe să părăsească celula, iar calciul și sodiul intră în celulă. În timpul acestor procese, în neuron apare excitația și este declanșat potențialul de acțiune. Metabotrop receptorii sunt asociați cu sistemul de proteine G și sunt implicați în procesele de neuroplasticitate. Neuroplasticitatea se referă la capacitatea celulelor nervoase de a forma noi conexiuni între ele sau de a le distruge. De asemenea, conceptul de neuroplasticitate include capacitatea sinapselor de a modifica cantitatea de neurotransmițător eliberat, în funcție de ce acte comportamentale și procese de gândire au loc la un moment dat și cu ce frecvență.
Sistemul glutamat este nespecific: aproape tot creierul „lucrează” cu acidul glutamic. Alte sisteme de neurotransmițători descrise în articolele anterioare aveau o specificitate mai mult sau mai puțin îngustă - de exemplu, dopamina ne-a influențat mișcările și motivația. În cazul glutamatului, acest lucru nu se întâmplă - efectul său asupra proceselor din interiorul creierului este prea larg și nediscriminatoriu. Este dificil să evidențiem orice altă funcție specifică decât captivant... Din acest motiv, trebuie să vorbim despre sistemul glutamat ca un ansamblu al unui număr mare de conexiuni din creier. Un astfel de set se numește conectom... Creierul uman conține o cantitate mare neuroni care se formează între ei încă cantitate mare conexiuni. A compune o persoană cu un conectom este o sarcină care astăzi este dincolo de puterea științei. Cu toate acestea, a fost deja descris de conexiunea viermelui Caenorhabditis elegans(fig. 2). Fanii ideii de conectom susțin că identitatea noastră este înregistrată în conectomi umani: personalitatea și memoria noastră. În opinia lor, „Eul” nostru este ascuns în totalitatea tuturor legăturilor. De asemenea, „comunicațiile” consideră că, după ce vom descrie toate conexiunile neuronale, vom putea înțelege cauza multor tulburări mentale și neurologice și, prin urmare, le vom putea trata cu succes.
Figura 2. Nematod conectom Caenorhabditis elegans Fiecare neuron al viermelui are propriul nume, iar toate conexiunile dintre neuroni sunt luate în considerare și reprezentate pe diagramă. Drept urmare, diagrama este mai confuză decât harta metroului din Tokyo. Desen de pe connectomethebook.com.
Mi se pare că această idee este promițătoare. Într-o formă simplificată, conexiunile dintre neuroni pot fi reprezentate ca fire, cabluri complexe care conectează un neuron la altul. Dacă aceste conexiuni sunt deteriorate - distorsiunea semnalului, ruperea firului - poate apărea o încălcare a activității coordonate a creierului. Se numesc astfel de boli care apar atunci când canalele de comunicare neuronale eșuează conectopatii... Termenul este nou, dar în spatele lui se ascund procese patologice deja cunoscute oamenilor de știință. Dacă doriți să aflați mai multe despre Connectomes, vă recomand să citiți cartea lui Sebastian Seung „ Conectomul. Cum creierul ne face ceea ce suntem» .
Aglomerarea rețelei
Figura 3. Structura memantinei. Memantina este un derivat al hidrocarburii adamantan (a nu se confunda cu adamant). Desen de pe Wikipedia.
Într-un creier care funcționează normal, semnalele de la neuroni sunt distribuite uniform în toate celelalte celule. Neurotransmițătorii sunt eliberați în cantitatea necesară și nu există celule deteriorate. Cu toate acestea, după un accident vascular cerebral (leziune acută) sau demență (un proces pe termen lung), glutamatul începe să fie eliberat din neuroni în spațiul înconjurător. Stimulează receptorii NMDA ai altor neuroni, iar acești neuroni primesc calciu. Afluxul de calciu declanșează o serie de mecanisme patologice, care în cele din urmă duce la moartea neuronului. Procesul de deteriorare a celulelor din cauza eliberării unei cantități mari de toxine endogene (în acest caz, glutamat) se numește excitotoxicitate.
Figura 4. Efectele memantinei în demența Alzheimer. Memantina reduce intensitatea semnalelor excitatoare care vin de la neuronii corticali către nucleul Meinert. Neuronii acetilcolinei care alcătuiesc această structură reglează atenția și o serie de alte funcții cognitive. O scădere a activării excesive a nucleului Meinert duce la o scădere a simptomelor demenței. Figura din.
Pentru a preveni dezvoltarea excitotoxicității sau a reduce efectul acesteia asupra evoluției bolii, puteți prescrie memantina... Memantina este o moleculă foarte frumoasă de antagonist al receptorului NMDA (Fig. 3). Cel mai adesea, acest medicament este prescris pentru demența vasculară și demența în boala Alzheimer. În mod normal, receptorii NMDA sunt blocați de ionii de magneziu, dar atunci când sunt stimulați de glutamat, acești ioni sunt eliberați de receptor și calciul începe să intre în celulă. Memantina blochează receptorul și previne trecerea ionilor de calciu în neuron - medicamentul are efectul său neuroprotector, reducând „zgomotul” electric general din semnalele celulare. In dementa Alzheimer, pe langa problemele mediate de glutamat, scade nivelul de acetilcolina, un neurotransmitator implicat in procese precum memoria, invatarea si atentia. Datorită acestei caracteristici a bolii Alzheimer, psihiatrii și neurologii obișnuiesc să trateze inhibitori ai acetilcolinesterazei, o enzimă care descompune acetilcolina în fanta sinaptică. Utilizarea acestui grup de medicamente crește conținutul de acetilcolină din creier și normalizează starea pacientului. Experții recomandă administrarea concomitentă de inhibitori de memantină și acetilcolinesterază pentru a combate mai bine demența în boala Alzheimer. Când aceste medicamente sunt utilizate împreună, există un efect asupra a două mecanisme de dezvoltare a bolii simultan (Fig. 4).
Demența este o leziune prelungită a creierului în care moartea neuronală are loc lent. Și există boli care duc la deteriorarea rapidă și pe scară largă a țesutului nervos. Excitotoxicitatea este o componentă importantă a leziunilor celulelor nervoase în accident vascular cerebral. Din acest motiv, utilizarea memantinei poate fi justificată în cazurile de tulburări de circulație cerebrală, dar cercetările pe această temă sunt abia la început. În prezent, există studii la șoareci care arată că administrarea de memantină în doză de 0,2 mg/kg pe zi reduce cantitatea de leziuni cerebrale și îmbunătățește prognosticul accidentului vascular cerebral. Poate că lucrările suplimentare pe acest subiect vor îmbunătăți tratamentul accidentelor vasculare cerebrale la oameni.
Voci în capul meu
Cele mai frecvente halucinații la pacienții cu schizofrenie sunt auditive: pacientul aude „voci” în cap. Vocea poate certa, poate comenta ceea ce se întâmplă în jur, inclusiv acțiunile pacientului. La unul dintre pacienții mei, „vocile” citeau semnele magazinelor de pe strada pe unde se plimba; altul a auzit o voce spunând: „Vei primi o pensie, și să mergem la o cafenea”. În prezent există o teorie care explică apariția unor astfel de voci. Imaginați-vă că un pacient merge pe stradă. El vede semnul, iar creierul îl „citește” automat. Cu o activitate crescută în lobul temporal, care este responsabil pentru percepția auditivă, pacientul experimentează senzații auditive. Ele ar putea fi suprimate datorită funcționării normale a zonelor cortexului frontal, dar acest lucru nu se întâmplă din cauza scăderii activității lor (Fig. 5). Activitatea excesivă a cortexului auditiv poate fi cauzată de hiperfuncția sistemului glutamat (excitator) sau de un defect al structurilor GABAergice responsabile de inhibarea normală a creierului uman. Cel mai probabil, activitatea insuficientă a lobului frontal în cazul schizofreniei este, de asemenea, asociată cu o încălcare a echilibrului neurotransmițătorilor. Nepotrivirea acțiunilor duce la faptul că o persoană începe să audă „voci” care se corelează clar cu mediul înconjurător sau își transmit gândurile. Foarte des ne „vorbim” gândurile în capul nostru, care poate fi și o sursă de „voci” în creierul unei persoane cu schizofrenie.
Figura 5. Apariția halucinațiilor auditive în creierul unui pacient cu schizofrenie. Senzația primară de la „citirea” automată a semnelor sau atunci când apar gânduri, localizată în cortexul temporal (1), nu este suprimată de cortexul frontal (2). Cortexul parietal (3) captează tiparul de activitate în curs de dezvoltare în creier și schimbă focalizarea activității către acesta. Drept urmare, persoana începe să audă „vocea”. Figura din.
Aceasta încheie călătoria noastră în lumea neurotransmițătorilor. Am ajuns să cunoaștem dopamina motivațională, acidul γ-aminobutiric calmant și alți patru eroi din creierul nostru. Interesează-te de creierul tău - pentru că, așa cum spune titlul cărții lui Dick Swaab,. Neurotox. Res. 24 , 358–369;
