Metode de dezvoltare

Aportul de fier în organism și sinteza hemoglobinei. Anemia cauzată de afectarea sintezei hemoglobinei și a metabolismului fierului Lipoliză și lipogeneză. Sens. Dependența lipogenezei de ritmul nutriției și compoziția alimentelor. Reglarea lipolizei și lipogenezei. Transport si utilizare

Sinteza complexului de pirol în organism are loc din precursori cu greutate moleculară mică de novo. Sursele de fier sunt alimentele și fierul eliberat în timpul descompunerii celulelor roșii din sânge.

Sinteza hemei.

euetapă. Sunt implicate glicina și succinil-CoA. 5-aminolevulinat sintază- o enzimă cheie, alosterică, pentru sinteza tetrapirolilor. Coenzima este piridoxal fosfat. Este indus de steroizi și inhibat de tipul de feedback al produsului final - hem. Format acid 5-aminolevulinic(-ALK).

IIetapă. Educaţie porfobilinogen PBG. Enzimă porfobilinogen sintaza inhibată de produșii finali de sinteză.

IIIetapă. În mai multe etape. Din 4 molecule de porfobilinogen se sintetizează un complex de tetrapirol protoporfirinaIX.

IVetapă. Protoporfirina IX atașează fierul cu participarea ferochelatază (hemesintază), și se formează bijuterie. Sursa de fier este feritina. Vitamina B 12 și ionii de cupru sunt implicați în sinteza hemului.

Partea de proteine moleculele de hemoglobină sunt sintetizate în același mod ca toate celelalte proteine. Sinteza lanțurilor polipeptidice de hemoglobină are loc numai în prezența hemului.

2.7. Schimb de nucleoproteine

Prăbușirea NC. Sub influența enzimelor stomacale, parțial acidul clorhidric, nucleoproteinele alimentare se descompun în polipeptide și NA. Defalcarea NK are loc în intestinul subțire prin acțiune hidrolitică sub acțiunea nucleaze suc pancreatic. Ele aparțin fosfodiesterazelor. Exista endonucleazeleși exonucleaze, ribonucleazeși dezoxiribonuclează. Produșii de hidroliză sunt mononucleotidele și oligonucleotidele. Nucleazele scindează moleculele de NA și în țesuturi.

Descompunerea fosfaților nucleozidici. Prima etapă este scindarea reziduului de acid fosforic. A doua etapă este transferul reziduului de carboză de la nucleozidă la acidul fosforic. Această reacție este accelerată riboziltransferaze.

F-U-A F + U-A; U-A + F UV+A

Descompunerea bazelor puriniceîncepe cu dezaminarea celor care au grupări amino. Sunt implicate aminohidrolaze specifice.

Adenina  hipoxantina; guanina  xantină

Hipoxantină și xantină oxidat la acid uric, enzima xantin oxidaza.

Formarea acidului uric are loc în principal în ficat. Este principalul produs al catabolismului nucleotidelor purinice la om. În organism, se formează 0,5-1 g pe zi, este excretat prin rinichi. Creșterea cronică a concentrației de acid uric ( hiperuricemie) duce adesea la dezvoltare gută. O criză de gută este asociată cu depunerea de cristale de urat de sodiu în articulație. Hiperuricemia este de obicei ereditară.

Defalcarea pirimidinelor bazele începe și cu dezaminarea. Baze pirimidinice dezaminate sunt în curs de restaurare. Acidul carbamic și -alanina sunt produșii finali ai descompunerii U și C. Din T, în loc de -alanina, se formează acidul -aminoizobutiric.

…

Sinteza nucleotidelor pirimidinice y, c, t

Din ASA DE 2 , gln, asp sintetizat acid uridin monofosforic. Acesta servește ca precursor pentru nucleotidele de citidil și timidil pirimidină.

Prima reactie - formarea carbamoil fosfat sub acțiunea carbamoil fosfat sintetazei II (glutamat-dependent, conținută în citosol).

ASA DE 2 + Glutamina + 2 ATP + H 2 O H 2 N ASA DE ORO 3 H 2 + 2 ADP + H 3 RO 4 .

Fosfatul de carbamoil reacţionează apoi cu aspartatul. În urma unei serii de reacții, se formează acidul uridil.

Orotacidurie- Excreția urinară a unor cantități mari de acid orotic. Este cunoscută orotaciduria ereditară, în care se eliberează până la 1,5 g de acid orotic pe zi, de 1000 de ori mai mult decât în mod normal. Boala este asociată cu o deficiență a unei enzime care catalizează reacțiile de formare și decarboxilare a acidului orotidilic. Orotaciduria ereditară duce la dezvoltarea unei întârzieri ascuțite ireversibile în dezvoltarea mentală și fizică; de obicei pacienţii mor în primii ani de viaţă. Acidul orotic nu este toxic; tulburările de dezvoltare sunt rezultatul „foamei de pirimidină”. Prin urmare, uridina este utilizată pentru a trata această boală.

Recuperare – donator de hidrogen – proteine tioredoxina conţinând grupări SH;

Aminarea - sursa grupării amino este gln;

- sursa de metilare a grupării metil - metilen H 4 -folat.

Când interacționează cu ATP, sunt sintetizați trifosfații liberi de pirimidină nucleozidă.

sinteza RBC- unul dintre cele mai puternice procese de formare a celulelor din organism. În fiecare secundă, se formează în mod normal aproximativ 2 milioane de eritrocite, 173 miliarde pe zi și 63 trilioane pe an. Dacă traducem aceste valori în masă, atunci se formează zilnic aproximativ 140 g de eritrocite, în fiecare an - 51 kg, iar masa eritrocitelor formate în organism peste 70 de ani este de aproximativ 3,5 tone.

La un adult eritropoieza apare în măduva osoasă a oaselor plate, în timp ce la făt, insule hematopoietice sunt localizate în ficat și splină (hematopoieza extramedulară). În unele stări patologice (talasemie, leucemie etc.), la un adult pot fi găsite focare de hematopoieză extramedulară.

Unul dintre elementele importante diviziune celulara este o vitamina B₁₂ necesar sintezei ADN-ului, fiind, de fapt, un catalizator al acestei reactii. În procesul de sinteză a ADN-ului, vitamina B₁₂ nu este consumată, ci intră ciclic în reacții ca substanță activă; ca urmare a unui astfel de ciclu, din monofosfatul de uridină se formează timidină monofosfat. Cu o scădere a nivelului de vitamina B₁₂, uridina este slab inclusă în compoziția moleculei de ADN, ceea ce duce la numeroase tulburări, în special, o încălcare a maturării celulelor sanguine.

Un alt factor care afectează celulele în diviziune este acid folic. Ea ca coenzimă, în special, este implicată în sinteza nucleotidelor purine și pirimidinice.

Schema generală a hematopoiezei postembrionare

Hematopoieza(hematopoieza) este un sistem foarte dinamic, bine echilibrat, actualizat continuu. Unicul strămoș al hematopoiezei este celula stem. Conform conceptelor moderne, aceasta este o întreagă clasă de celule care sunt stabilite în ontogeneză, a cărei proprietate principală este capacitatea de a da toți germenii hematopoiezei - eritrocitar, megacariocitar, granulocitar (eozinofile, bazofile, neutrofile), monocitară- macrofage, limfocitar T, limfocitar B.

Ca urmare a mai multor diviziuni, celulele își pierd capacitatea de a fi progenitoare universale și se transformă în celule pluripotente. Aceasta este, de exemplu, celula precursoare a mielopoiezei (eritrocite, megacariocite, granulocite). După încă câteva diviziuni, după universalitate, dispare și pluripotența, celulele devin unipotente (ˮuniˮ - singura), adică capabile de diferențiere într-o singură direcție.

Cele mai divizate celule din măduva osoasă sunt celulele precursoare ale mielopoiezei (vezi Figura ⭡), pe măsură ce diferențierea scade, numărul de diviziuni rămase scade și celulele roșii din sânge distinse morfologic încetează treptat să se divizeze.

Diferențierea celulelor eritroide

Linia celulară eritroidă propriu-zisă (eritron) începe cu celule formatoare de explozie unipotente, care sunt descendenți ai celulelor precursoare ale mielopoiezei. Celulele formatoare de explozie din cultura de țesut cresc în colonii mici asemănătoare unei explozii (explozie). Maturarea lor necesită un mediator special - activitate de promotor de explozie. Acesta este un factor de influență a micromediului asupra celulelor în curs de maturizare, un factor de interacțiune intercelulară.

Se disting două populații de celule formatoare de izbucnire: prima este reglementată exclusiv de activitatea promotoare a izbucnirii, a doua devine sensibilă la efectele eritropoietinei. În a doua începe populația sinteza hemoglobinei, continuând în celulele sensibile la eritropoietină și în celulele care se maturizează ulterioare.

În stadiul de formare a celulelor, are loc o schimbare fundamentală a activității celulare - de la diviziune la sinteza hemoglobinei. În celulele ulterioare, diviziunea se oprește (ultima celulă din acest rând capabilă de diviziune este un eritroblast policromatofil), nucleul scade în dimensiune absolută și în raport cu volumul citoplasmei, în care sunt sintetizate substanțele. În ultima etapă, nucleul este îndepărtat din celulă, apoi resturile de ARN dispar; ele pot fi încă detectate cu colorație specială în eritrocitele tinere - reticulocite, dar nu pot fi găsite în eritrocitele mature.

Schema principalelor etape de diferențiere a celulelor eritroide este următoarea:
celulă stem pluripotentă ⭢ unitate formatoare de explozie eritroide (BFU-E) ⭢ unitate formatoare de colonii eritroide (CFU-E) ⭢ eritroblast ⭢ pronormocit ⭢ normocit bazofil ⭢ normocit policromatic ⭢ ortocitoxic) normocitocromatic.

Reglarea eritropoiezei

Procesele de reglare a hematopoiezei sunt încă insuficient studiate. Necesitatea menținerii continue a hematopoiezei, satisfacerea adecvată a nevoilor organismului în diferite celule specializate, asigurarea constanței și echilibrului mediului intern (homeostazie) - toate acestea sugerează existența unor mecanisme de reglare complexe care funcționează pe principiul feedback-ului.

Cel mai cunoscut factor umoral în reglarea eritropoiezei este hormonul eritropoietina. Este un factor de stres sintetizat în diferite celule și în diferite organe. Cantitate mare se formează în rinichi, dar chiar și în absența acestora, eritropoietina este produsă de endoteliul vascular, ficat. Nivelul eritropoietinei este stabil și se modifică în sus cu o pierdere de sânge ascuțită și abundentă, hemoliză acută, la urcarea munților, cu ischemie renală acută. În mod paradoxal, nivelurile eritropoietinei sunt de obicei normale în anemiile cronice, cu excepția anemiei aplastice, unde nivelurile sunt în mod constant extrem de ridicate.

Alături de eritropoietina, în sânge sunt prezenți și inhibitori de eritropoieză. Acesta este un număr mare de substanțe diferite, dintre care unele pot fi atribuite toxinelor cu moleculară medie care se acumulează ca urmare a proceselor patologice asociate cu formarea crescută a acestora sau cu excreția afectată.

În primele etape ale diferențierii, reglarea în eritron se realizează în principal datorită factorilor micromediului celular, iar mai târziu, cu un echilibru al activității eritropoietinei și inhibitorilor eritropoiezei. În situații acute, când este necesară crearea rapidă a unui număr mare de noi eritrocite, este activat mecanismul stresant al eritropoietinei - o predominanță accentuată a activității eritropoietinei asupra activității inhibitorilor de eritropoieză. În situații patologice, dimpotrivă, activitatea inhibitorie poate predomina asupra eritropoietinei, ceea ce duce la inhibarea eritropoiezei.

Sinteza hemoglobinei

Hemoglobina conține fier. O cantitate insuficientă din acest element în organism poate duce la dezvoltarea anemiei (vezi Anemia cu deficit de fier). Există o relație între capacitatea de a sintetiza o anumită cantitate de hemoglobină (datorită rezervelor de fier) și eritropoieză - după toate probabilitățile, există o valoare prag a concentrației hemoglobinei, fără de care eritropoieza se oprește.

Sinteza hemoglobinei începe în precursorii eritroizi în stadiul de formare a unei celule sensibile la eritropoietină. La făt și apoi în perioada postpartum timpurie, copilul formează hemoglobina F și apoi, în principal, hemoglobina A. Cu stresul eritropoiezei (hemoliză, sângerare), o anumită cantitate de hemoglobină F poate apărea în sângele unui adult.

Hemoglobina este formată din două variante de lanțuri de globine a și p, care înconjoară hemul care conține fier. În funcție de modificarea secvențelor reziduurilor de aminoacizi din lanțurile globinei, proprietățile chimice și fizice ale hemoglobinei se modifică, în anumite condiții se poate cristaliza, devin insolubile (de exemplu, hemoglobina S în anemia secerică).

proprietățile eritrocitelor

RBC au mai multe proprietăți. Cel mai cunoscut este transportul de oxigen (O₂) și dioxid de carbon (CO₂). Este realizat de hemoglobină, care se leagă alternativ cu unul și celălalt gaz, în funcție de tensiunea gazului corespunzător din mediu inconjurator: în plămâni - oxigen, în țesuturi - dioxid de carbon. Chimia reacției constă în deplasarea și înlocuirea unui gaz cu altul din legătura cu hemoglobina. În plus, eritrocitele sunt purtători de oxid nitric (NO), care este responsabil pentru tonusul vascular și este, de asemenea, implicat în semnalizarea celulară și în multe alte procese fiziologice.

Eritrocitele au capacitatea de a-și schimba forma, trecând prin capilare cu diametru mic. Celulele se aplatizează, se răsucesc într-o spirală. Plasticitatea eritrocitelor depinde de diverși factori, inclusiv de structura membranei eritrocitelor, de tipul de hemoglobină conținută în ea și de citoscheletul. În plus, membrana eritrocitară este înconjurată de un fel de „nor” de diverse proteine care pot modifica deformabilitatea. Acestea includ complexe imune, fibrinogen. Aceste substanțe modifică sarcina membranei eritrocitelor, se atașează de receptori, accelerează sedimentarea eritrocitelor într-un capilar de sticlă.

În cazul trombozei, eritrocitele sunt centrele de formare a firelor de fibrină, acest lucru nu poate doar să modifice deformabilitatea, să provoace agregarea lor, lipindu-se împreună în monede, ci și să rupă eritrocitele în fragmente, să rupă bucăți de membrane din ele.

Reacția de sedimentare a eritrocitelor (RSE) reflectă prezența unei sarcini pe suprafața lor care respinge eritrocitele unele de altele. Apariția în timpul reacțiilor inflamatorii, activarea coagulării etc. în jurul eritrocitului norului dielectric duce la o scădere a forțelor de respingere, în urma căreia eritrocitele încep să se așeze mai repede într-un capilar plasat vertical. Dacă capilarul este înclinat cu 45°, atunci forțele de respingere acționează numai atâta timp cât eritrocitele trec prin diametrul lumenului capilar. Când celulele ajung la perete, se rostogolesc în jos fără a întâmpina rezistență. Ca urmare, într-un capilar înclinat, viteza de sedimentare a eritrocitelor crește de zece ori.

Surse:
1. Sindromul anemic în practica clinică / P.A. Vorobyov, - M., 2001;
2. Hematologie: Cea mai recentă carte de referință / Ed. K.M. Abdulkadirov. - M., 2004.

Cuprinsul subiectului „Funcțiile celulelor sanguine. Eritrocite. Neutrofile. Bazofile.”:
1. Funcțiile celulelor sanguine. Funcțiile eritrocitelor. proprietățile eritrocitelor. Ciclul Embden-Meyerhof. Structura eritrocitelor.
2. Hemoglobina. Tipuri (tipuri) de hemoglobină. Sinteza hemoglobinei. funcția hemoglobinei. Structura hemoglobinei.
3. Îmbătrânirea eritrocitelor. Distrugerea eritrocitelor. Durata de viață a unui eritrocite. Echinocit. Echinocite.
4. Fierul de călcat. Fierul este normal. Rolul ionilor de fier în eritropoieză. Transferrina. Nevoia de fier a organismului. deficiență de fier. OZHSS.
5. Eritropoieza. insulițe eritroblastice. Anemie. Eritrocitoza.
6. Reglarea eritropoiezei. Eritropoietina. Hormoni sexuali și eritropoieza.
7. Leucocite. leucocitoza. leucopenie. Granulocite. Formula leucocitară.
8. Funcţiile granulocitelor neutrofile (leucocite). Defensins. Cathelicidine. Proteine de fază acută. factori chimiotactici.
9. Efectul bactericid al neutrofilelor. Granulopoieza. Granulopoieza neutrofilă. Granulocitoza. Neutropenie.
10. Funcţiile bazofilelor. Funcțiile granulocitelor bazofile. Suma normală. histamina. heparină.

Hemoglobină. Tipuri (tipuri) de hemoglobină. Sinteza hemoglobinei. funcția hemoglobinei. Structura hemoglobinei.

Hemoglobină este o hemoproteină greutate moleculară aproximativ 60 mii, colorarea eritrocitului cu roșu după legarea moleculei de O2 la ionul de fier (Fe ++). La bărbați 1 litru de sânge conține 157 (140-175) g hemoglobină, y femei- 138 (123-153) molecula de hemoglobina este format din patru subunități hem asociate cu partea proteică a moleculei - globina format din lanțuri polipeptidice.

Sinteza hemei are loc în mitocondriile eritroblastelor. Sinteza lanțurilor de globine efectuate pe poliribozomi și controlate de genele cromozomilor 11 și 16. Schema sintezei hemoglobinei la om este prezentat în Fig. 7.2.

Hemoglobină, care conține două lanțuri a și două B, se numește tip A (de la adult - adult). 1 g de hemoglobină de tip A leagă 1,34 ml de O2. În primele trei luni de viață ale unui făt uman, sângele conține hemoglobine embrionare de tipul Gower I (4 lanțuri epsilon) și Gower II (2a și 25 lanțuri). Apoi s-a format hemoglobina F(din faetus - fruct). Globina sa este reprezentată de două lanțuri a și două B. Hemoglobina F are o afinitate cu 20-30% mai mare pentru O2 decât hemoglobina A, care contribuie la o mai bună aprovizionare cu oxigen a fătului. La nașterea unui copil, până la 50-80% din hemoglobina din el sunt hemoglobina Fși 15-40% - tip A, iar la 3 ani nivelul hemoglobina F scade la 2%.

Compusul hemoglobinei cu molecula 02 se numește oxihemoglobină. Afinitatea hemoglobinei la oxigen și disocierea oxihemoglobinei (deconectarea moleculelor de oxigen de la oxihemoglobină) depind de tensiunea oxigenului (P02), dioxidului de carbon (PC02) din sânge, pH-ul sângelui, temperatura acestuia și concentrația de 2,3-DPG în eritrocite . Astfel, afinitatea este crescută printr-o creștere a P02 sau o scădere a PC02 în sânge, o încălcare a formării de 2,3-DPG în eritrocite. Dimpotrivă, o creștere a concentrației de 2,3-DPG, o scădere a sângelui P02, o schimbare a pH-ului către partea acidă, o creștere a PCO2 și a temperaturii sângelui - reduc afinitatea hemoglobinei pentru oxigen, facilitând astfel reveni la țesuturi. 2,3-DFG se leagă la lanțurile p hemoglobină, facilitând desprinderea lui 02 din molecula de hemoglobină.

O creștere a concentrației de 2,3-DPG se observă la persoanele pregătite pentru muncă fizică de lungă durată, adaptată unei șederi îndelungate la munte. Oxihemoglobina care a renunțat la oxigen se numește redus, sau deoxihemoglobină. Într-o stare de repaus fiziologic la om, hemoglobina din sângele arterial este saturată în proporție de 97% cu oxigen, în sângele venos - cu 70%. Cu cât consumul de oxigen de către țesuturi este mai pronunțat, cu atât este mai scăzută saturația sângelui venos cu oxigen. De exemplu, în timpul muncii fizice intensive, consumul de oxigen de către țesutul muscular crește de câteva zeci de ori, iar saturația de oxigen a sângelui venos care curge din mușchi scade la 15%. Conținutul de hemoglobină într-un singur eritrocit este de 27,5-33,2 picograme. O scădere a acestei valori indică hipocrom(adică redus), creștere - aproximativ hipercromic(adică ridicat) continutul de hemoglobinaîn eritrocite. Acest indicator are valoare de diagnostic. De exemplu, hipercromie eritrocitară caracteristică B | 2-anemie deficitară, hipocromie- pentru anemie cu deficit de fier.

Porfiria - un grup eterogen de boli cauzate de deteriorarea sintezei hemului din cauza deficienței uneia sau mai multor enzime.

Clasificări de porfirie

Nu există o clasificare unică a porfirii. Porfirii sunt împărțite din motive în:

ereditar. Apar atunci când există un defect în gena enzimei implicate în sinteza hemului;

Dobândit. Apar cu efectul inhibitor al compușilor toxici (hexoclorobenzen, săruri ale metalelor grele - plumb) asupra enzimelor sintezei hemului.

În funcție de localizarea predominantă a deficienței enzimatice (în ficat sau eritrocite), porfirina este împărțită în:

hepatic- cel mai frecvent tip de porfirina este porfiria acută intermitentă (IRA), porfiria cutanată tardivă, coproporfiria ereditară, porfiria mozaic;

eritropoetică- porfirie eritropoetică congenitală (boala Gunther), protoporfirie eritropoetică.

În funcție de tabloul clinic, porfirii se împart în:

cronic.

Consecințele negative ale porfiriei sunt asociate cu deficiența de hem și acumularea în țesuturi și sânge a produselor intermediare ai sintezei hemului - porfirinogeni și produșii lor de oxidare. În porfirii eritropoetice, porfirinele se acumulează în normoblaste și eritrocite; în porfirii hepatice, în hepatocite.

Pentru fiecare tip de porfirie, există un anumit nivel de defect enzimatic, ca urmare, se acumulează produse sintetizate peste acest nivel. Aceste produse sunt principalii markeri de diagnostic ai bolii.

Porfirinogenii sunt otrăvitori; în formele severe de porfirie, ei provoacă tulburări neuropsihiatrice, disfuncții ale RES și leziuni ale pielii.

Tulburările neuropsihiatrice din porfirii sunt asociate cu faptul că aminolevulinatul și porfirinogenii sunt neurotoxine.

În pielea la soare, porfirinogenii sunt ușor transformați în porfirine. Oxigenul, atunci când interacționează cu porfirinele, trece în starea singlet. Oxigenul singlet stimulează peroxidarea lipidică a membranelor celulare și distrugerea celulelor, astfel încât porfirii sunt adesea însoțite de fotosensibilitate și ulcerație a pielii expuse.

Porfirinogenii nu sunt colorați și nu au fluorescență, în timp ce porfirinele prezintă fluorescență roșie intensă la lumina ultravioletă. Porfirinele în exces, care sunt excretate în urină, îi conferă o culoare închisă („porfirina” în greacă înseamnă violet).

Uneori, în formele ușoare de porfirie ereditară, boala poate fi asimptomatică, dar administrarea de medicamente care sunt inductori ai sintezei aminolevulinat sintazei poate provoca o exacerbare a bolii. În unele cazuri, simptomele bolii nu apar până la pubertate, când o creștere a formării de β-steroizi determină inducerea sintezei aminolevulinat sintazei. Porfiria se observă și în caz de otrăvire cu săruri de plumb, deoarece plumbul inhibă aminolevulinat dehidrataza și ferochelataza. Unele erbicide și insecticide halogenate sunt inductori ai sintezei aminolevulinat-sintezei, astfel încât ingestia lor este însoțită de simptome de porfirie.

Tipuri de porfirie

Porfirie acută intermitentă (OPP) - cauza este un defect al genei care codifică PBG - deaminaza. Se moștenește în mod autosomal dominant. Există o acumulare de precursori timpurii ai sintezei hemului: 5-ALA (5-ALA) și porfobilinogen (PBG).

PBG incolor este transformat în porfibilină și porfirină la lumină, ele dau urinei o culoare închisă. ALA are un efect neurotoxic, ducand la paralizia flasca a extremitatilor si pareza muschilor respiratori. Acesta din urmă provoacă insuficiență respiratorie acută. Boala se manifestă la vârsta mijlocie, provocată de utilizarea de analgezice, medicamente sulfanilamide, deoarece acestea cresc sinteza ALA - sintetaza.

Simptomele clinice sunt dureri abdominale acute, vărsături, constipație, tulburări cardiovasculare, tulburări neuropsihiatrice. Nu există o sensibilitate crescută la lumină, deoarece perturbarea metabolică are loc în stadiul care precedă formarea uroporfirinogenului.

Pentru tratament, se utilizează medicamentul normosang - hem arginat. Acțiunea se bazează pe faptul că hemul, prin mecanismul feedback-ului negativ, blochează translația ALA-sintazei și, în consecință, sinteza ALA și PBG scade, ceea ce are ca rezultat ameliorarea simptomelor.

Eritropoietică congenitală porfirie este o boală congenitală și mai rară moștenită în mod autosomal recesiv. Natura moleculară a acestei boli nu este cunoscută cu exactitate; s-a stabilit însă că se caracterizează printr-un anumit dezechilibru în activitățile relative ale uroporfirinogen-III-cosintazei și uroporfirinogen-1-sintazei. Formarea uroporfirinogenului I în termeni cantitativi depășește semnificativ sinteza izomerului normal de uroporfirinogen III în calea de sinteză a hemului. Deși tulburarea genetică se extinde la toate celulele, ea se manifestă, dintr-un motiv necunoscut, în principal în țesutul eritropoietic. Pacienții cu porfirie eritropoetică congenitală excretă cantități mari de izomeri de tipeu uroporfirinogen și coproporfirinogen; în urină, ambii acești compuși sunt oxidați spontan la uroporfirina I și coproporfirina I, pigmenți fluorescenți roșii. A fost raportat un caz în care a existat o ușoară creștere a concentrației de uroporfirina III, dar raportul dintre izomerii de tip I și III a fost de aproximativ 100: 1. Eritrocitele circulante conțin o cantitate mare de uroporfirina 1, totuși, cea mai mare concentrație de această porfirină este observată în celulele măduvei osoase (dar nu și în hepatocite).

remarcat fotosensibilitatea pielii datorită naturii spectrului de absorbție al compușilor porfirinei, care se formează în cantități mari. Pacienții au crăpături la nivelul pielii și se observă adesea fenomene hemolitice.

coproporfirie ereditară o tulburare autosomal dominantă cauzată de o deficiență coproporfirinogen oxidaza-enzima mitocondriala responsabila de transformarea coproporfirinogenului III in protoporfirinogen IX.Coproporfirinogenul III este excretat in cantitati mari din organism prin fecale, si de asemenea, datorita solubilitatii sale in apa, este excretat in cantitati mari prin urina. La fel ca uroporfirinogenul, coproporfirinogenul se oxidează rapid în lumină și aer, transformându-se în pigmentul roșu coproporfirina.

Capacitatea limitată de a sintetiza hem în această boală (mai ales în condiții de stres) duce la dereprimarea ALA-siitazei. Ca urmare, are loc o formare excesivă de ALA și porfobilinogen, precum și alți intermediari pe calea sintezei temei, care se formează în etapele premergătoare fazei blocate ereditar. În consecință, pacienții cu coproporfirie ereditară prezintă toate semnele și simptomele asociate cu un exces de ALA și porfobilinogen care sunt caracteristice porfiriei acute intermitente, dar în plus au o fotosensibilitate crescută datorită prezenței cantităților excesive de coproporfirinogeni și uroporfirinogeni. În această boală, administrarea de hematină poate induce, de asemenea, reprimarea cel puțin parțială a ALA sintetazei și atenuarea simptomelor asociate cu supraproducția de intermediari biosintetici hem.

Porfiria mozaică , sau fotoporfiria ereditară, este o tulburare autosomal dominantă în care există o blocare parțială a conversiei enzimatice a protoporfirinogenului în hem. În mod normal, această transformare este realizată de două enzime, protoporfirinogen oxidaza și ferochelataza, localizate în mitocondrii. Judecând după datele obținute cu privire la cultura fibroblastelor cutanate, la pacienții cu porfirie mozaică, conținutul de protoporfirinogen oxidază este doar jumătate din cantitatea normală. La pacienții cu porfirie mozaică, există o lipsă relativă a conținutului de hem în condiții de stres, precum și o stare deprimată a ALA sintetazei hepatice. După cum sa menționat mai sus, activitatea crescută a ALA sintetazei duce la supraproducția tuturor intermediarilor de sinteză a hemului în regiunile dinainte de stadiul blocat. Astfel, pacienții cu porfirie mozaică excretă cantități în exces de ALA, porfobilinogen, uroporfirină și coproporfirină în urină și excretă uroporfirina, coproporfirina și protoporfirina în fecale. Urina pacienților este pigmentată și fluoresce, iar pielea este sensibilă la lumină în același mod ca și la pacienții cu porfirie cutanată tardivă (vezi mai jos).

porfirie cutanată tardivă , este probabil cea mai comună formă de porfirie. Este de obicei asociată cu un fel de afectare a ficatului, în special cu consumul excesiv de alcool sau supraîncărcare cu ioni de fier. Natura tulburării metabolice nu a fost stabilită cu precizie, dar o deficiență parțială a uroporfirinogen decarboxilazei este o cauză probabilă. Tulburarea pare a fi transmisă ca o trăsătură autosomal dominantă, dar penetranța genetică variază și în majoritatea cazurilor depinde de prezența disfuncției hepatice. Se prevede că urina va conține niveluri crescute de uroporfirine de tip I și III; totuși, excreția urinară de ALA și porfobilinogen este relativ rară. Uneori, urina conține o cantitate foarte semnificativă de porfirine, dându-i o nuanță roz; atunci când este acidulat, cel mai adesea dă o fluorescență roz în regiunea ultravioletă.

Ficatul conține cantități mari de porfirine și, prin urmare, are fluorescență puternică, în timp ce eritrocitele și celulele măduvei osoase nu au fluorescență. Principala manifestare clinică în porfiria cutanată tardivă este crescută fotosensibilitatea pielii. La pacienți nu se observă activitate crescută a ALA sintetazei și, respectiv, conținut în exces de porfobilinogen și ALA în urină; aceasta se coreleaza cu absenta atacurilor acute caracteristice porfiriei acute intermitente.

Protoporfirie , sau protoporfiria eritropoetică pare să fie cauzată de subactivitatea moștenită dominant ferochelatazăîn mitocondriile tuturor țesuturilor; clinic, această boală se manifestă ca urticarie acută cauzată de expunerea la lumina soarelui. Globulele roșii, plasma și fecalele conțin cantități crescute de protoporfirină IX, iar reticulocitele (globule roșii imature) și pielea (când sunt examinate prin biopsie) deseori fluoresc cu lumină roșie. Probabil și ficatul contribuie la creșterea producției de protoporfirina IX, dar nu se observă excreția urinară a porfirinelor și a precursorilor acestora.

Sinteza hemoglobinei

Hemul sintetizat în mitocondrii induce sinteza lanțurilor de globine pe poliribozomi. Genele lanțului globinei sunt localizate pe cromozomii 11 și 16.

Lanțurile de globine formează globule și se leagă de hem. 4 globule se combină necovalent pentru a forma hemoglobina.

Hemoglobina începe să fie sintetizată în stadiul de eritroblast bazofil și se termină în reticulocite. Reticulocitele sintetizează, de asemenea, purine, pirimidine, fosfatide și lipide. Un indicator biochimic sensibil pentru a distinge reticulocitele de celulele mature este pierderea glutaminazei de către acestea din urmă. Glutamina din reticulocite este o sursă de carbon pentru sinteza porfirinei și azot pentru sinteza purinei.

Structura hemoglobinei

Hemoglobină - cromoproteina tetramerică, are o masă de 64500 Da, este formată din 4 hemi și 4 globine. Globinele sunt reprezentate de lanțuri polipeptidice de diferite tipuri , , ,  etc. Lanțul  conține 141 de AA, iar lanțul α conține 146 de AA. Secțiuni separate de lanțuri polipeptidice formează elice  drepte, al căror aranjament special în spațiu formează globule. Globulă -subunitățile conțin 8-heliice, α-subunitățile -7. Hemul este situat în golurile dintre elicele E și F ale globinei, fiind atașat prin histidină F 8 de elica F cu ajutorul unei legături de coordonare de 5 fier. Reziduurile hidrofobe de aminoacizi din jurul hemului previn oxidarea fierului de către apă. 4 globule cu participarea legăturilor hidrofobe, ionice și de hidrogen formează un tetramer sferic de hemoglobină. Cele mai puternice legături, datorate în principal legăturilor hidrofobe, se formează între - și -globuli. Ca rezultat, se formează 2 dimeri  1  1 și  2  2. Dimerii sunt legați între ei în principal prin legături polare (ionice și de hidrogen); prin urmare, interacțiunea dimerilor depinde de pH. Dimerii se mișcă ușor unul față de celălalt. În centrul tetramerului, globulele se învecinează lejer, formând o cavitate.

Funcțiile hemoglobinei

Acestea asigură transferul de oxigen de la plămâni la țesuturi. Aproximativ 600 de litri pe zi;

Participă la transferul de dioxid de carbon și protoni din țesuturi la plămâni;

Reglează sângele KOS.

Orice patologie în metabolismul fierului este însoțită de dezvoltare anemie – o stare de boală caracterizată fie de o scădere a numărului de globule roșii, fie de o scădere a aportului de hemoglobină. Aceasta este una dintre cele mai frecvente afecțiuni. Apare ca urmare a mai multor motive:

a) din cauza lipsei de fier în alimentație (la vegetarieni, în timpul înfometării, la utilizarea diferitelor diete pentru slăbire, la gravide, în timpul alăptării, la adolescenții cu creștere rapidă);

b) din cauza malabsorbției la nivelul tractului gastrointestinal (cu hiposecreție de acid clorhidric, proteaze, după gastrectomie subtotală, cu modificări ale echilibrului nutrienților - lipsă de ascorbat, succinat, exces de acid fitic, fibre, cu afectare a mucoasei intestinale cu peptic). ulcer, hernie diafragmatică, colită ulceroasă, după tratament cu salicilați, steroizi, cu helmintiază, în special cu vierme, anchilostoma);

c) din cauza rezervelor insuficiente de fier;

d) din cauza modificărilor legăturilor individuale ale metabolismului acestui metal de tranziție (cu inhibarea activității enzimelor de sinteză a hemului);

e) după o eliberare crescută a acestui ioni metalici din organism (cu pierderi acute și cronice de sânge, după perioade grele - polimenoree, cu hemoroizi, diverse ulcere la nivelul stomacului, intestinelor, după episoade repetate de hemoptizie).

Principalele semne clinice ale anemiei: slăbiciune, palpitații, oboseală, distragere, paloare, dificultăți de respirație.

În funcție de gradul de conservare a cantității de fier din organism, se disting anemiile Fe-deficiente, Fe-suficiente, Fe-exces. Aproximativ 98 - 99% din toate cazurile de astfel de boli apar în prima variantă. Altele se bazează pe încălcări ale utilizării fierului în sinteza hemului. Ionii metalelor de tranziție care nu sunt incluși în acest compus încep să se depună sub formă hemosiderina (ereditare și dobândită hemocromatoza ) în organe și țesuturi (ficat, pancreas, miocard, articulații, piele) cu inhibarea ulterioară a funcțiilor acestora. Se pot urmări următoarea triadă de semne: ciroza hepatică, diabetul zaharat, colorarea bronzului a pielii (diabet de bronz). Și deoarece simptomele anemiei se dezvoltă în paralel (datorită deficienței hemoglobinei din eritrocite), este deosebit de periculos să se utilizeze preparate de fier ca agenți terapeutici.

Un exemplu de astfel de anemie este acidurie metilmalonica , care se bazează pe deteriorarea genetică a activității enzimei care conține B12 - metilmalonil-CoA mutaze , responsabil pentru izomerizarea metilmalonil-Co A la succinil-CoA, este unul dintre substraturile în geneza hemului.

Patogeneza boala Heilmeyer se reduce la faptul că funcția genei responsabile de sinteza transferinei este blocată. În absența sa, sistemul de eliberare a fierului în măduva osoasă nu funcționează, în legătură cu aceasta, formarea hemului este suprimată și se dezvoltă anemia. Boala se moștenește în mod autosomal recesiv.

Bolile care se bazează pe deteriorarea în sinteza hemului sunt numite porfirie . În funcție de localizarea tulburărilor, se disting tipurile eritropoetice (leziuni în metabolismul porfirinelor în măduva osoasă) și hepatice (schimbări similare în hepatocite). Cel mai adesea acest lucru se datorează geneticii, mai rar este dobândit. În prezent, au fost înregistrate blocuri ale tuturor enzimelor implicate în sinteza hemului.

Porfiria (mai precis, forma sa eritropoetică ereditară) a fost descrisă pentru prima dată de Schultz (1874) și Gunther (1911). Cronicile istorice ale Evului Mediu au păstrat însă descrieri ale familiilor ai căror membri aveau trăsături caracteristice formelor severe ale acestei suferințe, manifestate prin simptome cutanate, neurologice și abdominale (clinica de abdomen acut, crize epileptice, polinevrite, halucinații, orbire), precum și ca o eliberare anormal de mare de porfirine cu urina sau fecale. Unele semne ale bolii sunt o nuanță roșie a dinților și oaselor, o culoare deosebită a pielii, alterată de vezicule, ulcere și cicatrici; stilul de viață nocturn din cauza fotodermitei, strălucirea spontană a unor țesuturi și secreții ale pacientului, mofturile gustative asociate cu anemie sunt atât de strălucitoare și neobișnuite încât evocă descrieri ale aspectului și comportamentului ghoulilor mitici sau vampirilor.

Mai rar, se întâlnesc porfirii dobândite, ale căror cauze sunt otrăvirea cu săruri ale metalelor grele, care, interacționând cu grupările sulfhidril ale aminolevulinat sintazei sau ferochelatazei, le suprimă activitatea în geneza hemului. Ca urmare, protoporfirina se acumulează în eritrocite, conținutul de fier crește în plasma sanguină, se depune în organe și țesuturi, provocând formarea hemosiderozei.

Desigur, patologia sintezei globinei este ereditară. Există două forme principale de tulburări: deteriorarea unui singur aminoacid în structura proteinelor ( hemoglobinoza ) și inhibarea producției oricărui lanț polipeptidic de globină ( talasemie ).

În prezent, au fost descrise peste 300 de tipuri de hemoglobine patologice. Primele hemoproteine modificate au fost denumite folosind litere latine (C, D, E, M, S), dar când numărul de Hb modificat a depășit numărul de litere din alfabet, acestea au început să fie numite după locul descoperirii (Kansas, Boston, San Yose, Hiroshima, Richmond etc.).

Natura eterogenă a leziunilor genetice (înlocuire, inserare, deplasare a cadrului, alungire a lanțului etc.) duce la diverse consecințe (modificări ale afinității la oxigen, scade stabilitatea eritrocitelor, care se manifestă prin creșterea hemolizei, cianoză). Acest lucru este determinat nu numai de severitatea schimbărilor în secvența de nucleotide, ci și de natura aminoacizilor modificați. Dacă analogii sunt înlocuiți, de exemplu, glutamatul cu aspartat, atunci această opțiune nu se manifestă în niciun fel. Purtătorii de Hb San Jose sunt, de asemenea, practic sănătoși, în care glutamatul este înlocuit cu glicină în poziția a 7-a a lanțului beta, care afectează doar mobilitatea electroforetică a acestei proteine.

Dacă structura zonei mutante se schimbă dramatic, atunci probabilitatea de a dezvolta semne clinice grave este mare. Deosebit de periculoase sunt pagubele localizate în zonele de contact (locurile de legare a subunităților individuale în tetrameri) sau în buzunarele în care se află hemul. În aceste cazuri, complexarea tetramerului eterogen este perturbată, ceea ce afectează viabilitatea embrionului și crește probabilitatea de avort spontan. Un exemplu este Hb Philly, în care fenilalanina ia locul tirozinei, care formează o legătură de hidrogen cu alte subunități dintr-o proteină normală. După o astfel de mutație, existența unui tetramer modificat genetic devine imposibilă - micela se destramă. Hb Boston se caracterizează prin substituirea histidinei în poziţia 58 a lanţului alfa cu tirozină. Histidina, pe de altă parte, formează de obicei o legătură de coordonare cu fierul hem, iar tirozina oxidează ionul în fenolat de fier; methemoglobina rezultată provoacă hipoxie.

În hemoglobina Genowa, din cauza pierderii valinei, fragmentul este deplasat, reziduul de glutamat se află în interiorul micelului, locul este deformat, ceea ce reduce afinitatea pentru oxigen și se dezvoltă cianoza.

Consecințele mai favorabile sunt posibile dacă mutațiile afectează aminoacizii care creează suprafața micelului. Un exemplu clasic este Hb S, în poziția 6 a lanțului beta al cărui glutamat este înlocuit cu valină, adică compusul acid este înlocuit cu un hidrofob. Și, deoarece daunele sunt la suprafață, o astfel de schimbare reduce sarcina și solubilitatea hemoglobinei, iar moleculele sale individuale, ciocnind, se lipesc împreună datorită formării interacțiunilor hidrofobe ale valinelor diferitelor micelii. O astfel de agregare prelungește catenele hemoproteice, reducând și mai mult solubilitatea. Acest fenomen afectează forma globulelor roșii: ele iau forma unei seceri (seceră - celulă semiluna). Prin urmare, boala se numește anemie în formă de seceră, sau hemoglobinoza S . Membrana eritrocitară deteriorată este mai puțin stabilă, ceea ce provoacă hemoliză și tromboză. Pacienții se caracterizează prin crize hemolitice cu sindrom dureros acut, simptome de afectare a ficatului, icter intens, probabil formarea de calculi la nivelul căilor biliare. Frecvența prezenței unei astfel de hemoproteine în Statele Unite este de 8-9% (la afro-americani), iar în unele regiuni ale Greciei ajunge la 40%.

Talasemia(thalassa - mare) - boli ereditare, care, după cum sa menționat mai sus, se bazează pe un bloc în sinteza unui întreg lanț de globine. În același timp, miceliile sunt sintetizate în celulele eritroide, care sunt adesea tetrameri omogene, de exemplu, constând numai din lanțuri beta sau gamma. Hemoglobina H, constând din 4 subunități beta, poate lega doar oxigenul, dar nu îl poate elibera. Odată cu inhibarea sintezei lanțurilor alfa, embrionul homozigot nu este viabil, apare un avort spontan în primele etape ale sarcinii. Copil cu beta talasemie (Boala lui Cooly) (un bloc în geneza lanțului beta) se naște practic sănătos (la urma urmei, hemoglobina, inclusiv lanțurile alfa și gama, este necesară pentru creșterea și dezvoltarea fătului). În fiecare lună, încep să apară semne patologice, determinate de gradul de hipoxie, creșterea peroxidării lipidelor, deteriorarea membranelor eritrocitare (anemie hemolitică severă, conținut ridicat de HbF (până la 20-30%), afectarea fizică și dezvoltare mentală, copilul refuză sânul, fața capătă trăsături mongoloide - pomeții ies în față, baza podului nasului este presată, nasul devine turtit). Pentru o vârstă mai înaintată sunt posibile crize hemolitice, o stare febrilă și dezvoltarea insuficienței cardiace.

Distribuția acestor boli variază în funcție de regiune. Mai ales des se găsesc de-a lungul țărmurilor mărilor (Medteraneană, Neagră). Până la 10% dintre purtătorii unor astfel de gene sunt înregistrați în Transcaucazia.

disgemoglobinemie

Afecțiunile patologice sunt relativ frecvente, care se bazează pe dezechilibre în diferite forme de hemoglobină. În eritrocitele unui adult sănătos, nivelul methemoglobină nu depășește 2% din conținutul total. Cu toate acestea, sub influența diverșilor oxizi de azot, nitrați anorganici, compuși nitro organici (nitrit de amil, nitrobenzen, nitrofenol, trinitrotoluen, nitroanilină), derivați ai aminei (hidroxilamină, fenilhidrazină, aminofenoli, acid p-aminobenzoic, anilină), clorați, cromați, permanganați, chinone, piridină, unele medicamente (nitroglicerină, anestezină, furadonină, barbiturice, aspirină etc.), vopsele cu capacitate de oxidare - concentrația acesteia crește dramatic ( meth-hemoglobinemie ). Ca urmare, funcția principală a hemoglobinei este perturbată - transferul de oxigen de la plămâni la țesuturi este blocat și se dezvoltă hipoxia.

Toți agenții formatori de methemoglobină, reducând rezistența osmotică a eritrocitelor, accelerează hemoliza acestora. Când Hb este oxidat la methemoglobină, sunt generați radicali de oxigen activ, care pot lua parte la procesele de deteriorare oxidativă a eritrocitelor. LPO este activat, schimbul de lipide în membranele celulelor roșii din sânge este perturbat, echilibrul în sistemul LPO-AOZ este deplasat. Simptomul principal este cianoza; dacă conținutul de methemoglobină depășește 30%, apar slăbiciune, amețeli, tahicardie, dureri de cap; cu acumularea sa până la 50% se dezvoltă insuficiența cardiovasculară. Riscul de intoxicație cu nitriți crește odată cu utilizarea legumelor, cârnaților, cărnii înăbușite și a apei de băut de proastă calitate. Au fost descrise și cazuri de methemoglobinemie ereditară (la purtătorii de Hb Boston) (vezi mai sus).

Grupul de otrăvuri de sânge care formează pigmenți patologici include monoxid de carbon (monoxid de carbon). Pătrunzând în organism, CO este absorbit de eritrocite, interacționează cu fierul hemoglobinei, formând un compus destul de stabil - carboxihemoglobina , ale căror valori la nefumători nu depășesc 0,25% din cantitatea totală a proteinei principale a eritrocitelor. În sângele fumătorilor, numărul acestuia crește la 6-7%. La o presiune parțială mai mare a monoxidului de carbon ( carboxihemoglobinemie ) oxigenarea hemoproteinei este inhibată, se dezvoltă hipoxia. In plus, CO are capacitatea de a intra in contact cu alte proteine care contin hem (mioglobina, citocromi, peroxidaza, catalaza), perturbandu-le functiile.