Защита лекарственных препаратов от контаминации. Страшное слово контаминация! Государственная фармакопея
Растительное лекарственное сырье может загрязняться микроорганизмами на всех стадиях его заготовки (сбор, сушка, измельчение, упаковка, хранение). Преобладают на сырье представители микрофлоры воздуха, часто встречаются споровые и неспоровые палочки, кокки, пигментные бактерии, плесневые грибки, дрожжи. Находясь на растительном лекарственном сырье, микробы не только механически загрязняют его, но и при неправильном хранении (повышенная влажность, запыленность помещения, наличие насекомых, грызунов и т.д.) размножаются на нем, используя его для жизнедеятельности. При этом под действием микробных ферментов разрушаются фармакологически важные активные вещества, что приводит к снижению его лечебной ценности. Признаками порчи являются изменение консистенции, цвета, запаха. Особенно быстро портится свежее сырье.
Источники контаминации готовых препаратов – нестерильный воздух аптек, оборудование, сырье, посуда, пробки, вода, руки персонала. Существенное значение приобретает также возможность распространения микробов, особенно патогенных, через рецепты.
Микробной порче подвергаются:
порошки (особенно тальк, крахмал), сборы
растворы, микстуры, настои, отвары, капли
мази, пасты, шарики, свечи
стерильные инъекционные препараты
Наибольшее количество микробов может быть в водных настоях, отварах, наименьшее – в настойках. Поэтому хранение настоев и отваров в холодильнике не должно превышать 2-е суток.
Находясь в готовых лекарственных препаратах, микроорганизмы размножаются в них, разрушая при этом активные компоненты препарата. Наиболее частыми признаками порчи настоев и отваров являются появление мути, изменение цвета, образование пленки, осадка, кислого запаха и т.д. Особенно ярко эти признаки порчи выражены при добавлении сахарного сиропа и при хранении в теплом помещении. Микробная загрязненность готовых препаратов во многом зависит от соблюдения в аптеках санитарно-гигиенического режима.
Для предупреждения микробной загрязненности лекарственных средств необходимо соблюдать следующие правила:
обеззараживать воздух с помощью бактерицидных ламп,
соблюдать правила личной гигиены,
соблюдать технологию приготовления лекарственных препаратов,
правильно хранить лекарственное сырье и готовые лекарственные формы,
при необходимости применять консерванты.
3.1. Определение микробной контаминации лекарственных средств
Согласно требованиям ВОЗ и Государственной Фармакопеи Республики Беларусь существуют определенные нормативы, ограничивающие микробную контаминацию лекарственных препаратов. Для выявления микроорганизмов в лекарственных препаратах используют методы микробиологического анализа. Обычно определяют количество микроорганизмов в 1 г сухого препарата или в 1 мл раствора. Методики микробиологического анализа конкретной лекарственной формы индивидуальны. Это связано с бактерицидным и бактериостатическим действием самих препаратов, а также с чувствительностью или резистентностью микроорганизмов к данному лекарственному средству.
Микробиологическая чистота лекарственных средств, субстанций и вспомогательных материалов для производства лекарственных средств должна соответствовать требованиям, изложенным в статье 5.1. Государственной Фармакопеи Республики Беларусь «Общие тексты по стерилизации» (таблицы 3-4).
Таблица 3 – Микробиологическая чистота лекарственных средств
|
Применение | ||
|
Для парентерального введения Глазные лекарственные средства Для нанесения на открытые раны и ожоги Другие лекарственные средства, к которым предъявляется требование «стерильность» |
Стерильность |
|
|
Для применения местно, трансдермально Для применения интравагинально Для ведения в полости yxa,ноca Для введения в дыхательные пути (за исключением тех лекарственных средств, которые должны быть стерильными) |
Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) - не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий семейств Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл Отсутствие P . ае ruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aur е us в l г или в 1 мл |
|
|
Для приема внутрь или введения ректально А. Лекарственные средства u з субстанций синтетического происхождения Б. Лекарственные средства из субстанций природного происхождения (растительного, животного, минерального), за исключением средств, включенных в Категорию 4 |
Общее число аэробных бактерий не более 10 3 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 2 в 1 г или 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или 1 мл Общее число аэробных бактерий не более 10 4 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в1 г или в1 мл Отсутствие бактерий рода Salmonella в 10 г или в 10 мл Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus 1 г или в1 мл Энтеробактерий - не более 10 2 в 1 г или в 1 мл |
|
|
В. Детские лекарственные средства |
Общее число аэробных бактерий не более 500 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов - не более 50 в 1 г или в 1 мл Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus в 1 г или в 1 мл |
|
|
Лекарственные средства, состоящие из одного вида сырья (фасованная продукция) или нескольких (сборы), также растительное сырье «ангро» А. Лекарственные растительные средства или лекарственное сырье «ангро», применяемые в виде настоев и отваров, приготовленные с использованием термической обработки В. Лекарственные растительные средства или лекарственное сырье «ангро», применяемые без термической обработки |
Общее число аэробные бактерий не более 10 7 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 5 в 1 г или 1 мл E . со li - не более 10 2 в 1 г Общее число аэробных бактерий не более 10 в 1 г или в1 мл Общее число грибов не более 10 4 в 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий рода Salmonella в 10 г или в 10мл Энтеробактерий - не более 10 2 в 1 г или в 1 мл |
Таблица 4 – Микробиологическая чистота субстанций и вспомогательных материалов для производства лекарственных средств
|
Применение | ||
|
Субстанции для производства: Стерильных лекарственных средств Нестерильных лекарственных средств, относящихся к Категории 2 |
Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий семейства Enterobacteria сеае в 1 г или в 1 мл |
|
|
Нестерильных лекарственных средств, относящихся к Категории 3В |
Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus 1 г или в 1 мл |
|
|
Субстанции синтетического происхождения для производства нестерильных лекарственных средств |
Общее число аэробных бактерий не более 10 2 в 1 г или в1 мл Общее число грибов не более 10 2 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или в 1 мл |
|
|
Субстанции природного происхождения (растительного, животного или минерального) Вспомогательные материалы (мука пшеничная, крахмал, тальк и т.д. ) |
Общее число аэробных бактерий не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 в 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий рода Salmonella в 10 г или в 10 мл Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus в 1 г или в 1 мл Энтеробактерий не более 10 2 1 г или в 1 мл |
Как видно из таблиц, стерильными должны быть инъекционные препараты, мази, пленки, глазные капли и все лекарственные формы для новорожденных, для местного лечения гнойных ран, язв, ожогов.
Лекарственные формы для приема per os не должны содержать патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.
Допускается не более 100 микробных клеток в 1 г (мл) препарата для лекарственных форм местного, интравагинального применения, а также для применения в полости уха и носа.
В состав некоторых нестерильных лекарственных препаратов входят компоненты и консерванты, обладающие антимикробным действием. Чтобы избежать неправильной оценки результатов испытания на микробиологическую чистоту предварительно определяют действие лекарственного средства в отношении следующих тест-культур: Staphylococcus aureus , Escherichia coli , Pseudomonas aeruginosa , Bacillus subtilis (cereus ), Candida albicans . Для культивирования тест-культур применяют соответствующие среды (таблица 5).
Таблица 5. Среды для культивирования тест-культур
Предотвращение перекрестной контаминации
при производстве
5.18. Должна быть исключена контаминация исходного сырья или продукции другим сырьем или продукцией. Этот риск случайной перекрестной контаминации возникает в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей или микроорганизмов, в результате обработки материалов и продукции, вследствие наличия остатков на оборудовании и на одежде персонала. Степень риска зависит от типа контаминанта и контаминируемой продукции. К наиболее опасным контаминантам относятся сильно сенсибилизирующие вещества, биологические лекарственные препараты, содержащие живые микроорганизмы, определенные гормоны, цитотоксические лекарственные препараты и другие высоко активные вещества. Наиболее опасной является контаминация лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, а также лекарственных препаратов, принимаемых в больших дозах и/или длительное время.
5.19. Для предотвращения перекрестной контаминации следует предусмотреть соответствующие технические и/или организационные меры, например:
производство в выделенных зонах (обязательное для таких продуктов, как пенициллины, живые вакцины, лекарственные препараты, содержащие живые бактерии, и некоторые другие биологические лекарственные препараты) или производство по принципу производственных циклов (кампаний с разделением во времени) с последующей соответствующей очисткой;
наличие и организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
сведение к минимуму риска контаминации, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
хранение защитной одежды внутри помещений, в которых обрабатывается продукция, создающая особенно большой риск перекрестной контаминации;
применение методов очистки и деконтаминации с известной эффективностью, так как неэффективно очищенное оборудование обычно является источником перекрестной контаминации;
использование «закрытых систем» производства;
контроль наличия остатков и применение этикеток, указывающих статус очистки оборудования.
5.20. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с утвержденными процедурами.
Валидация
5.21. Мероприятия по валидации должны подкреплять настоящие Правила; их следует проводить в соответствии с установленными процедурами. Результаты и заключения должны быть оформлены документально.
5.22. При введении нового промышленного регламента или нового метода производства необходимо доказать их пригодность для серийного производства. Должно быть доказано, что данный процесс при использовании предусмотренных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества.
5.23. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или исходного сырья и материалов, которое может повлиять на качество продукции и/или воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию.
5.24. Процессы и процедуры следует подвергать периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения определенных результатов.
Исходн ое сырье
5.25. Закупка исходного сырья является ответственной операцией, в которую должен быть вовлечен персонал, располагающий подробными и полными сведениями о поставщиках.
5.26. Исходное сырье следует закупать только у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и по возможности непосредственно у производителя. Рекомендуется, чтобы спецификации, установленные производителем на исходное сырье, были согласованы с поставщиками. Все аспекты производства и контроля исходного сырья в отношении требований к обращению, маркировке, упаковке, процедурам отбраковки, а также рассмотрению претензий должны быть согласованы между производителем и поставщиком.
5.27. В каждой поставке следует проверять целостность упаковки и пломб, соответствие указанных в накладной сведений этикеткам поставщика.
5.28. Если одна поставка сырья состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытаний и выдачи разрешения на использование.
5.29. Находящееся в складской зоне исходное сырье должно быть соответствующим образом маркировано (см. пункт 5.13 части I настоящих Правил). Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию:
наименование продукции и при необходимости внутризаводской код;
номер серии производителя и/или номер серии, присвоенный при приемке;
где применимо, статус содержимого (например: в карантине, на испытании, разрешено, забраковано);
срок годности или, где применимо, дату, после которой требуется повторный контроль.
Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то указывать всю эту информацию на этикетке не обязательно.
5.30. Должны существовать соответствующие процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждого контейнера сырья. Контейнеры, из которых были отобраны пробы, должны быть промаркированы (см. пункт 6.13 части I настоящих Правил).
5.31. Следует использовать только то исходное сырье, которое разрешено отделом контроля качества и имеет не истекший срок годности.
5.32. Исходное сырье должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной процедурой, чтобы гарантировать, что нужное сырье точно отвешено или отмерено в чистую и надлежащим образом маркированную тару.
5.33. Следует проводить независимую проверку каждого выданного исходного сырья, а также его массы или объема; эта проверка должна быть оформлена документально.
5.34. Исходное сырье, выданное для каждой серии, следует хранить вместе и четко маркировать.
Технологические операции:
промежуточная и нерасфасованная продукция
5.35. Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любого исходного сырья, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции.
5.36. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.
5.37. Критические процессы должны пройти валидацию (см. пункты 5.21 5.24 - «Валидация» - части I настоящих Правил).
5.38. Должен быть проведен и оформлен документально весь необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды.
5.39. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции должно быть оформлено документально и расследовано.
Упаковочные материалы
5.40. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.
5.41. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в адекватно безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной и документально оформленной процедурой.
5.42. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен идентификационный номер или идентификационный знак.
5.43. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с документальным оформлением.
Операции по упаковке
5.44. При составлении планов операций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.
5.45. Перед началом операций по упаковке должны быть предприняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные препараты, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии следует проводить согласно соответствующей процедуре.
5.46. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждом упаковочном месте или линии.
5.47. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке.
5.48. Материалы первичной упаковки перед началом операции наполнения должны быть чистыми. Следует уделять внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы.
5.49. Как правило, маркировку следует осуществлять как можно быстрее после фасовки и укупорки. Если это не происходит, то следует принять необходимые меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочной маркировки.
5.50. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, следует тщательно контролировать и оформлять документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует регулярно перепроверять.
5.51. Особые меры предосторожности должны соблюдаться при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
5.52. Следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.
5.53. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой и устойчивой к выцветанию или стиранию.
5.54. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:
общий внешний вид упаковок;
комплектность упаковок;
использование надлежащих видов продукции и упаковочных материалов;
правильность нанесения любой маркировки;
правильность работы контрольных устройств на линии.
Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать повторно на линию.
5.55. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протокола, который следует хранить в установленном порядке.
5.56. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск.
5.57. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной процедурой.
Готовая продукция
5.58. До выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна содержаться в карантине в условиях, установленных производителем.
5.59. До момента получения разрешения на выпуск должна быть проведена оценка готовой продукции и документации, порядок которой приведен в главе 6 («Контроль качества») настоящих Правил.
5.60. После выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна храниться как пригодный для реализации запас в условиях, установленных производителем.
Отклоненные, повторно использованные
и возвращенные материалы и продукция
5.61. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть оформлены документально и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия.
5.62. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденным промышленным регламентом после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.
5.63. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства, предусмотренной промышленным регламентом, должно быть санкционировано заранее с учетом оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию следует оформлять документально.
5.64. Необходимость дополнительного контроля любой готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена повторно использованная продукция, определяет отдел контроля качества.
5.65 Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества установленным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены документально.
Глава 6. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
Принцип
Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, инструкций и других документов, организацию работы, документальное оформление и выдачу разрешений на выпуск. Цель контроля качества - не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие установленным требованиям. Контроль качества не ограничивается лабораторными работами, он должен быть вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы отдела контроля качества считается его независимость от производственных подразделений (см. также главу 1 части I настоящих Правил).
Общие требования
6.1. Каждый производитель лекарственных средств должен иметь отдел контроля качества. Этот отдел должен быть независимым от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь соответствующую квалификацию и опыт, в его распоряжении должна находиться одна или несколько контрольных лабораторий. Отдел должен быть обеспечен достаточными ресурсами, чтобы гарантировать, что все мероприятия по контролю качества проводятся эффективно и надежно.
6.2. Основные обязанности руководителя отдела контроля качества обобщены в главе 2 части I настоящих Правил. Отдел контроля качества в целом может иметь также и другие обязанности, такие как создание, валидация и внедрение, всех процедур по контролю качества, хранение контрольных образцов исходного сырья, материалов и продукции, обеспечение правильной маркировки упаковок с исходным сырьем и продукцией, наблюдение за стабильностью продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции и т.д. Все эти обязанности следует выполнять в соответствии с утвержденными процедурами и при необходимости оформлять документально.
6.3. При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все соответствующие факторы, включая условия производства, результаты контроля в процессе производства, обзор производственной документации (включая документацию на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки готовой продукции.
6.4. Персонал отдела контроля качества должен иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения необходимых исследований.
Правила надлежащего лабораторного контроля качества
6.5. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества, приведенным в главе 3 части I настоящих Правил.
6.6. Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать виду и объему производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в главе 7 («Деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг)») части I настоящих Правил, и внесения соответствующих записей в документы контроля качества.
Документация
6.7. Документация контрольных лабораторий должна соответствовать принципам, изложенным в главе 4 части I настоящих Правил. Важная часть этой документации относится к контролю качества. В отделе контроля качества должна быть легко доступна следующая документация:
спецификации;
процедуры отбора проб;
методики и документы по проведенным испытаниям (в т.ч. аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы);
аналитические отчеты и/или сертификаты;
результаты мониторинга производственной среды, где требуется;
протоколы валидации методик испытаний, где применимо;
процедуры и протоколы калибровки приборов и технического обслуживания оборудования.
6.8. Любая документация по контролю качества, относящаяся к записям по производству серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии и в течение не менее пяти лет после оценки соответствия серии уполномоченным лицом в установленном порядке (пункт 2.4, подпункт c части I настоящих Правил).
6.9. Для некоторых видов данных (например, результатов аналитических испытаний, выхода готовой продукции, параметров производственной среды и т.п.) целесообразно хранить записи в виде, позволяющем оценивать тенденции (тренды) изменения параметров.
6.10. В дополнение к информации, являющейся частью досье на серию, должны сохраняться и быть легкодоступными другие исходные данные, такие как лабораторные журналы и/или записи.
Отбор проб
6.11. Отбор проб следует осуществлять в соответствии с утвержденными письменными процедурами, которые определяют:
способ отбора пробы;
используемое оборудование;
количество образца, которое должно быть отобрано;
процедуры по разделению отобранного образца на части (при необходимости);
тип и состояние тары, используемой для отбора пробы;
идентификацию тары с отобранными пробами и тары, из которой были отобраны пробы;
любые особые меры предосторожности, которые необходимо соблюдать, особенно при отборе образцов стерильных и вредных веществ;
условия хранения;
процедуры по очистке и хранению оборудования для отбора проб.
6.12. Отобранные контрольные образцы должны представлять собой представительную выборку серии исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции. Могут быть также отобраны дополнительные образцы для мониторинга наиболее важных этапов процесса (например, его начала или окончания).
6.13. На этикетке тары с отобранными образцами должны быть указаны ее содержимое, номер серии, дата отбора проб, а также обозначение упаковки, из которой эти пробы были отобраны.
6.14. Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в Приложении 19 настоящих Правил.
Проведение испытаний
6.15. Методики контроля качества должны быть валидированы, за исключением методик, установленных фармакопейными стандартами качества. Все испытания, приведенные в регистрационном досье, должны быть проведены в соответствии с утвержденными методиками.
6.16. Полученные результаты испытаний должны быть записаны и проверены для гарантии их соответствия друг другу. Все расчеты следует тщательно проверять.
6.17. Проводимые испытания следует регистрировать с указанием в документах, по крайней мере, следующих данных:
наименование исходного сырья, упаковочных материалов или продукции и, при необходимости, лекарственной формы;
номер серии, присвоенный при приемке и, где применимо, номер серии производителя, и наименование производителя и/или поставщика;
результаты испытаний, в том числе наблюдения, вычисления и ссылки на все документы, содержащие результаты проведенных анализов;
даты проведения испытаний;
фамилии и инициалы лиц, проводивших испытание;
фамилии и инициалы лиц, проверивших проведение испытаний и результаты вычислений, где применимо;
четкое заключение о выдаче разрешения или отклонении продукции (или другое решение о статусе продукции), дата и подпись ответственного лица.
6.18. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, необходимо осуществлять в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а его результаты должны быть оформлены документально.
6.19. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их приготовление и подготовка должны соответствовать требованиям инструкций, утвержденных в установленном порядке.
6.20. Лабораторные растворы реактивов должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и с подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов и питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.
6.21. При необходимости на таре следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов), с соответствующими инструкциями по его использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или перед использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на идентичность и/или другого испытания.
6.22. Животных, используемых для контроля компонентов, исходного сырья или продукции, следует, при необходимости, помещать в карантин перед началом работы с ними. Уход за животными и их контроль должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность для использования по назначению. Животные должны быть маркированы, а данные о предшествующей работе с ними должны быть оформлены документально.
Документ... контроля качества с учетом его лекарственной формы. Предприятие-производитель лекарственных средств - организация , осуществляющая производство лекарственных средств в соответствии с требованиями Федерального...
Возникновение нового выражения или формы путём объединения элементов двух выражений или форм, чем-нибудь сходных. Например, неправильное выражение «играть значение» возникло как контаминация двух выражений «играть роль» и «иметь значение». Помимо соединений в одно-двухходовые выражения или пословицы («Не плюй в колодец, вылетит - не поймаешь») контаминацией называют также соединение имён и слов (точнее корней), например, «Ф. Толстоевский» (Толстой и Достоевский), «трагикомический» (из трагический и комический ) или «В Академии поэзии - в озерзамке беломраморном» (Игорь Северянин).
В широком понимании - понятие контаминации основывается на следующих положениях:
- Формально в новообразовании представлены, хотя бы одной буквой (точнее, фонемой), оба исходных слова
- В значении новообразования сложным образом переплетаются значения обоих исходных слов.
- Сфера функционирования - заголовки
- Характер выделенной части:
- нарицательные существительные, ср.: гей рой нашего времени; Я был министром забор оны; суд ержанки; пиво нер всегда готов; за что вы травите пейс ателя? (см. также Кащенизм)
- имя собственное, ср.: На шахте ОГПУ теперь работают по-стук ановски; Борис Инка лаевич на тропе войны; Кем была, кем стАлла и др.;
- аббревиатуры, ср.: Самый кАиФ ный день города; АиФ ория; БАМ кротство; Вызывает большое СОРМ нение и др.
- ярко выраженная «модность» освещаемой в публикации темы, ср.: Гей ниально!; С Интернет ционалом воспрянет род людской?; ВИЧ ное молчание и др.
В литературе
Контаминацией называют также комбинацию эпизодов разных произведений и введение в рассказ событий из другого литературного произведения.
Химия и биология
Фармацевтика
В фармацевтике - смешение (пересорт, приводящий к неверному отбору препаратов). Термин использован в нормативных документах.
См. также
Примечания
Wikimedia Foundation . 2010 .
Синонимы :Смотреть что такое "Контаминация" в других словарях:
контаминация - (в психологии) (от лат. contaminatio смешение) ошибочное воспроизведение слов, заключающееся в объединении слогов, относящихся к разным словам, в одно слово (например, вместо слов «белок» и «виток» произносится «белток»). Подобные перестановки… … Большая психологическая энциклопедия
- [лат. contaminatio смешение] 1) смешение, слияние разнородных факторов в новую совокупность; 2) лингв. возникновение нового слова или выражения в результате смешения частей двух слов и выражений (напр., некорректное «играть значение» как к.… … Словарь иностранных слов русского языка
Смешение, соединение, загрязнение Словарь русских синонимов. контаминация см. смешение Словарь синонимов русского языка. Практический справочник. М.: Русский язык. З. Е. Александрова. 2011 … Словарь синонимов
- (от лат. contaminatio соприкосновение смешение),1) взаимодействие близких по значению или по звучанию языковых единиц (чаще всего слов или словосочетаний), приводящее к возникновению, не всегда закономерному, новых единиц или к развитию у одной… … Большой Энциклопедический словарь
Смешения магмы с полностью ассимилированными ею вмещающими или другими изв. п. В процессе К. посторонний материал усваивается магмой путем его прямого расплавления или путем матасоматических реакций и выноса части… … Геологическая энциклопедия
- (от лат. contaminatio смешение) ложное воспроизведение информации, характеризующееся объединением в образе или понятии частей, принадлежащих к разным предметам. Для проявления явления контаминации оказывается важным смысловая и фонетическая… … Психологический словарь
КОНТАМИНАЦИЯ, контаминации, жен. (лат. contaminatio соприкосновение) (линг.). Возникновение новой формы или выражения или нового значения слова посредством скрещивания, объединения элементов двух однородных созвучных форм. Неправильное выражение… … Толковый словарь Ушакова
КОНТАМИНАЦИЯ, и, жен. 1. Смешение, соединение (книжн.). 2. В языкознании: возникновение нового выражения, слова, формы путём объединения элементов двух выражений или форм, чем н. сходных (напр., неправильное выражение «играть значение» из… … Толковый словарь Ожегова
Попадание загрязнителей в образец или культуру; в микробиол. – засорение (загрязнение) чистой культуры посторонними микроорганизмами. (Источник: «Микробиология: словарь терминов», Фирсов Н.Н., М: Дрофа, 2006 г.) … Словарь микробиологии
контаминация - и, ж. contamination f. <лат. contaminatio приведение в соприкосновение, смешение. 1. лингв. Возникновение нового слова или выражения посредством скрещивания, объединения частей двух слов или выражений; напр., неправильное выражение пожать удел … Исторический словарь галлицизмов русского языка
КОНТАМИНАЦИЯ - (от лат. contaminatio осквернение, заражение),малоупотребительный термин для обозначения момента заражения, т. е. внедрения в организм инфекта (см. Инфекция). В психиатрии термин К. обозначает неправильное сложение слов, когда начало или конец… … Большая медицинская энциклопедия
Книги
- Контаминация в современном английском языке: A Fait Accompli , Н. А. Лаврова. Монография посвящена многоаспектному изучению словообразовательной модели контаминации в современном английском языке. В работе исследуются структурно-семантические и…
На сегодняшний день контроль качества и безопасность лекарственных средств поступающих на потребительский рынок, становится одной из основных забот. В фармацевтической отрасли внедряется система обеспечения качества лекарственных средств, от их создания до реализации и применения их потребителем. Одним из наиболее важных параметров, характеризующих качество лекарственных форм, является его микробиологическая чистота.
Многие лекарственные препараты служат средой для развития микроорганизмов. Загрязненные (контаминированные) микроорганизмами лекарственные препараты представляют опасность для больного. В процессе эволюции организм взрослого человека с помощью различных систем приспособился к защите от микрофлоры (шелушение эпидермиса, кислая среда желудка, лизоцим в слезной жидкости и т.д.), но наиболее важные органы и биологические жидкости (мозг, сердце, кровь, спинномозговая жидкость) всегда остаются стерильными. Защитные механизмы новорожденного несовершенны, а у больного человека ослаблены, поэтому резко возрастает опасность инфицирования при применении нестерильных наружных лекарственных форм (мазей, масел и др.). Велика опасность инфицирования организма и при введении инъекционных растворов, при лечении травм, ожогов, обморожений.
Микроорганизмы, содержащиеся в лекарственной форме, могут вызвать разложение действующих и вспомогательных веществ. Это приводит к потере терапевтического эффекта препарата, изменению внешнего вида лекарственной формы, иногда к образованию токсичных продуктов. В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества, белки, липиды и др.
Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а так же природы и степени начальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов.
Источники микробного загрязнения:
воздух помещений. Известно, что 1 л воздуха в большом городе содержит от 1 тыс. до 1 млн. разных частиц, которые являются носителями микрофлоры – один микроорганизм приходится на 1000 взвешенных частиц;
исходные лекарственные и вспомогательные вещества животного, растительного и синтетического происхождения (например, сильно контаминированы – панкреатин, пепсин, глюкоза, тальк, крахмал, агар и др.);
дисперсионные среды, в том числе вода очищенная, микробная контаминация которой происходит при транспортировке, хранении;
вспомогательные материалы (фильтрующие – вата, бумага, марля; упаковочные – бумага, флаконы, банки, коробки, пробки);
человек. В спокойном состоянии человек в 1 мин выделяет до 200 тыс. разных частиц (чешуйки, клетки эпидермиса и др.), при движении – до 1 млн., поэтому присутствие в торговом зале аптеки значительного количества посетителей, занос извне пыли, грязи приводит к увеличению в воздухе микрофлоры, проникающей и в производственные помещения;
персонал аптеки. Даже в специальной одежде в чистых помещениях в окружающую среду сотрудники выделяют до 2 млн. частиц размером от 0,5 мкм до 5 мкм, 300 тыс. частиц размером 5 мкм и более 160 частиц, на которых находятся микроорганизмы.
Источники загрязнения в основном – рот и нос. При разговоре количество частиц, выделяемых человеком, возрастает;
технологический процесс (оборудование, приборы, аппараты).
В последние годы проблема микробной контаминации лекарственных препаратов стала предметом обсуждения международных симпозиумов, совещаний Всемирной федерации фармацевтов и других комиссий, поскольку многочисленные фармацевтические продукты служат субстратом для размножения микроорганизмов.
Т.к. аптека является учреждением здравоохранения, то она должка соответствовать высокому санитарному уровню. Поэтому мероприятия, направленные на снижение микробной контаминации воздуха аптечных помещений, оборудования, рук персонала, имеют большое значение для снижения, а в ряде случаев полного устранения микробной контаминации лекарственных препаратов.
8.2.1 Необходимо исключить возможность контаминации исходных материалов или продуктов другими материалами и продуктами. Риск случайной перекрестной контаминации в процессе производства возникает при неконтролируемом выделение пыли, газов, испарений, аэрозолей или
микроорганизмов из материалов и продукции, а также от остаточных контаминантов на оборудовании и одежде людей.
8.2.2 Степень риска зависит от типа контаминации и продукта, подверженного контаминации. К наиболее опасным контаминирующим веществам (контаминантам) относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества.
8.2.3 Контаминация особенно опасна препаратов, используемых для инъекций, а также для препаратов, предназначенных для приема в больших дозах, длительного приема и/или длительного применения.
8.2.4 Для предотвращения перекрестной контаминации следует предусмотреть такие технические и организационные мероприятия как:
Разделение зон производства (обязательное для таких препаратов, пенициллины, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические препараты) или разделение циклов их производства во времени, с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
Организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
Снижение риска контаминации, вызываемой рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
Использование высокоэффективных методов очистки и обработки, вследствие того, что недостаточно эффективная очистка часто является причиной перекрестной контаминации.
Использование «замкнутых схем» производства;
Контроль наличия остатков и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.
8.2.5 Необходимо периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестной контаминации в соответствии с утвержденными инструкциями.
Валидация (квалификация)
8.3.1 Валидационные (квалификационные) исследования должны усиливать эффективность надлежащего производства и проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями. Их результаты и заключения должны протоколироваться.
8.3.2 При утверждении нового технологического регламента или методов производства необходимо проверять пригодность производственного процесса, используемых материалов и оборудования для серийного производства. Должно быть показано, что установленный процесс, используемые материалы и предписанное оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.
8.3.3 Существенные изменения в технологии, включая любые изменения оборудования или материалов, способные повлиять на качество продукции или на воспроизводимость процесса, должны проходить валидацию (квалификацию).
8.3.4 Следует проводить повторную валидацию производственных процессов и методик с целью подтверждения того, что они по-прежнему обеспечивают достижение требуемых результатов.
Исходные материалы
8.4.1 Приобретение исходных материалов является ответственной операцией, которой должны заниматься сотрудники, располагающие подробными и полными сведениями о поставщиках.
8.4.2 Исходные материалы должны приобретаться у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, по возможности, непосредственно у производителя. Требования по ним должны быть указаны в спецификации на исходные материалы, утвержденные производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все аспекты, связанные с производством и контролем исходных материалов, включая работу с ними, маркировку, упаковку, а также процедуры предъявления рекламаций и отбраковки продукции должны быть согласованы между поставщиком и производителем.
8.4.3 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, а также соответствие между данными в накладной и маркировкой поставщика.
8.4.4 Если одна поставка исходных материалов состоит из нескольких серий, то каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.
8.4.5 Исходные материалы, размещенные на складе, должны быть соответствующим образом маркированы. Маркировка должна включать, как минимум, следующую информацию:
Обозначение исходного продукта и, при необходимости, внутрипроизводственный код;
Номер серии, присвоенный при приемке;
При необходимости, статус содержимого (например, в карантине, на испытаниях, получено разрешение, брак);
При необходимости, срок годности или дату, после которой необходима повторная проверка.
Если склады полностью компьютеризованны, то необязательно указывать всю эту информацию на маркировке.
8.4.6 Следует разработать и утвердить инструкции и методики, обеспечивающие контроль идентичности содержимого каждой упаковки с исходными материалами. Упаковки с нерасфасованной готовой продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку.
8.4.7 При производстве лекарственных средств могут использоваться только те исходные материалы, которые допущены отделом контроля качества, и срок хранения которых не истек.
8.4.8 Исходное сырье должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, обеспечивающей, что нужные материалы будут точно взвешены и отмерены в чистую и правильно маркированную тару.
8.4.9 Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.
8.4.10 Выданные для каждой серии материалы должны храниться вместе и должны иметь четкую маркировку.
8.5 Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная готовая продукция
8.5.1 Перед началом любой технологической операции необходимо принять меры, гарантирующие, что производственная зона и оборудование являются чистыми и не содержат остатки исходных материалов, продукцию, остатки продукции или документацию, не относящиеся к данному процессу.
8.5.2 Промежуточная и нерасфасованная готовая продукция должны храниться в надлежащих условиях.
8.5.3 Критические процессы должны быть пройти валидацию в соответствии с подразделом 8.3 «Валидация (квалификация)» настоящего стандарта.
8.5.4 Следует документально оформлять выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды в производстве.
8.5.5 Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения от ожидаемого выхода продукции.
Упаковочные материалы
8.6.1 Приобретению, хранению и контролю первичного и маркированного упаковочного материала следует уделять такое же внимание, что и к исходному сырью.
8.6.2 Особое внимание следует уделять качеству маркированных материалов:
Они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц;
Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание;
8.6.3 Разрешение на использование упаковочных материалов, должно даваться только специально назначенными лицами, в соответствии с утвержденной письменной инструкцией.
8.6.4 Каждой поставке или серии маркированного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен свой номер или отличительный знак.
8.6.5 Просроченные или непригодные к использованию маркированные или первичные паковочные материалы должны уничтожаться с оформлением протокола.
Операции по упаковке
8.7.1 При разработке порядка проведения операций по упаковке должен быть сведен к минимуму риск перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковка различных видов продукции в непосредственной близости, если отсутствует физическое разделение зон упаковки.
8.7.2 Перед началом операций по упаковке необходимо убедиться, что рабочая зона, упаковочные линии, маркировочные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат материалов, продукции или документации, относящихся к предшествующей работе, если они не используются в текущем процессе. Подготовка (очистка) линии упаковки продукции должна выполняться в соответствии с инструкцией.
8.7.3 Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
8.7.4 При поступлении продукции и упаковочных материалов в цех упаковки должно проверяться их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
8.7.5 Первичная упаковка для наполнения должна быть чистой перед началом операции. Особое внимание следует уделять недопущению наличия стеклянных и металлических частиц.
8.7.6 Маркировка должна выполняться, как можно быстрее, сразу после наполнения и укупоривания продукции. Если это невозможно по каким-либо причинам, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или нанесения ошибочной маркировки.
8.7.7 Правильность нанесения любой маркировки (например, проставление кодов или срока годности), выполняемой как в процессе упаковки, так и вне его, должна тщательно контролироваться и оформляться документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.
8.7.8 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток, а также нанесении маркировки вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания, рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
8.7.9 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и подобных устройств.
8.7.10 Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света (выгоранию) и стиранию.
8.7.11 При проведении контроля на линии при упаковке продукции следует проверять, как минимум, следующее:
Общий вид упаковки;
Комплектность упаковки;
Использование надлежащей продукции и упаковочных материалов;
Правильность нанесения печатных надписей;
Правильность работы устройств контроля на линии.
Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, не должны возвращаться обратно.
8.7.12 Продукция, при упаковке которой возникли непредвиденные обстоятельства, может быть опять возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения Уполномоченного лица. В таких случаях должны составляться и сохраняться подробные протоколы.
8.7.13 Если произошло существенное и необычное расхождение между количеством нерасфасованной готовой продукции, маркировочных упаковочных материалов и количеством единиц полученной готовой продукции, то должно быть проведено расследование и найдено удовлетворительное объяснение этого факта для того, чтобы было получено разрешение на реализацию данной продукции.
8.7.14 После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены, а факт уничтожения оформлен документально с составлением соответствующего протокола. Возврат на склад упаковочных материалов, на которых не проставлен номер серии, выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.
Готовая продукция
8.8.1 Готовая продукция должна содержаться под карантином до выдачи разрешения на ее реализацию в условиях, установленных производителем.
8.8.2 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимой для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 9 настоящего стандарта «Контроль качества».
8.8.3 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.
