Vnos železa v telo in sinteza hemoglobina. Anemija zaradi motene sinteze hemoglobina in presnove železa Lipoliza in lipogeneza. Pomen. Odvisnost lipogeneze od ritma prehrane in sestave hrane. Regulacija lipolize in lipogeneze. Prevoz in uporaba
Sinteza pirolnega kompleksa v telesu poteka iz prekurzorjev z nizko molekulsko maso de novo. Vira železa sta hrana in železo, ki se sprosti med razgradnjo rdečih krvnih celic.
Sinteza hema.
jazstopnja. Vpletena sta glicin in sukcinil-CoA. 5-aminolevulinat sintaza- ključni, alosterični encim za sintezo tetrapirolov. Koencim je piridoksal fosfat. Povzročajo ga steroidi in zavirajo povratne informacije o končnem produktu - heme. Oblikovano 5-aminolevulinska kislina(-ALK).
IIstopnja. Izobraževanje porfobilinogena PBG. encim porfobilinogenska sintaza zavirajo končni produkti sinteze.
IIIstopnja. Večstopenjski. Iz 4 molekul porfobilinogena se sintetizira kompleks tetrapirola protoporfirinIX.
IVstopnja. Protoporfirin IX s sodelovanjem veže železo ferokelataza (hemesintaza), in nastane dragulj. Vir železa je feritin. Vitamin B 12 in bakrovi ioni sodelujejo pri sintezi hema.
Beljakovinski del molekule hemoglobina se sintetizirajo na enak način kot vse druge beljakovine. Sinteza hemoglobinskih polipeptidnih verig poteka le v prisotnosti hema.
2.7. Izmenjava nukleoproteinov
Propad NC. Pod vplivom želodčnih encimov, deloma klorovodikove kisline, se nukleoproteini hrane razgradijo na polipeptide in NA. Do razgradnje NK pride v tankem črevesu s hidrolitičnim delovanjem pod delovanjem nukleaze sok trebušne slinavke. Spadajo med fosfodiesteraze. Obstajati endonukleaze in eksonukleaze, ribonukleaze in deoksiribonukleaza. Produkti hidrolize so mononukleotidi in oligonukleotidi. Nukleaze cepijo tudi molekule NA v tkivih.
Razgradnja nukleozidnih fosfatov. Prvi korak je cepitev ostanka fosforne kisline. Drugi korak je prenos karboznega ostanka z nukleozida na fosforno kislino. Ta reakcija je pospešena riboziltransferaze.
F-U-A F + U-A; U-A + F UV+A
Razpad purinskih baz se začne z deaminiranjem tistih, ki imajo amino skupine. Vpletene so specifične aminohidrolaze.
adenin hipoksantin; gvanin ksantin
Hipoksantin in ksantin oksidira v sečno kislino, encim ksantin oksidaza.
Tvorba sečne kisline se pojavlja predvsem v jetrih. Je glavni produkt katabolizma purinskih nukleotidov pri ljudeh. V telesu se tvori 0,5-1 g na dan, izloča se skozi ledvice. Kronično povečanje koncentracije sečne kisline ( hiperurikemija) pogosto vodi v razvoj protin. Protinjska kriza je povezana z odlaganjem kristalov natrijevega urata v sklepu. Hiperurikemija je običajno dedna.
Razpad pirimidinov baze se začne tudi z deaminacijo. Deaminirane pirimidinske baze se obnavljajo. Karbaminska kislina in -alanin sta končna produkta razgradnje U in C. Iz T namesto -alanina nastane -aminoizobutirna kislina.
…
Sinteza pirimidinskih nukleotidov y, c, t
Od TAKO 2 , gln, asp sintetizirano uridin monofosforna kislina. Služi kot prekurzor za citidil in timidil pirimidinske nukleotide.
Prva reakcija - tvorba karbamoil fosfata pod delovanjem karbamoil fosfat sintetaze II (od glutamata odvisna, vsebovana v citosolu).
TAKO 2 + Glutamin + 2 ATP + H 2 O H 2 N TAKO ORO 3 H 2 + 2 ADP + H 3 RO 4 .
Karbamoil fosfat nato reagira z aspartatom. Kot rezultat vrste reakcij nastane uridilna kislina.
orotacidurija- Izločanje velikih količin orotske kisline z urinom. Poznana je dedna orotacidurija, pri kateri se na dan sprosti do 1,5 g orotske kisline, 1000-krat več kot običajno. Bolezen je povezana s pomanjkanjem encima, ki katalizira reakcije nastajanja in dekarboksilacije orotidilne kisline. Dedna orotacidurija vodi do razvoja nepopravljivega ostrega zaostanka v duševnem in telesnem razvoju; bolniki običajno umrejo v prvih letih življenja. Orotska kislina ni strupena; motnje v razvoju so posledica »pirimidinske lakote«. Zato se uridin uporablja za zdravljenje te bolezni.
Obnova - darovalec vodika - beljakovina tioredoksin ki vsebujejo SH-skupine;
Aminacija - vir amino skupine je gln;
- vir metilacije metilne skupine - metilen H 4 -folat.
Pri interakciji z ATP se sintetizirajo prosti pirimidin nukleozid trifosfati.
Sinteza RBC- eden najmočnejših procesov tvorbe celic v telesu. Vsako sekundo se običajno tvori približno 2 milijona eritrocitov, 173 milijard na dan in 63 bilijonov na leto. Če te vrednosti prevedemo v maso, se dnevno tvori približno 140 g eritrocitov, vsako leto - 51 kg, masa eritrocitov, ki nastanejo v telesu nad 70 leti, pa je približno 3,5 tone.
Pri odraslem eritropoeza se pojavlja v kostnem mozgu ravnih kosti, pri plodu pa se hematopoetski otočki nahajajo v jetrih in vranici (ekstramedularna hematopoeza). Pri nekaterih patoloških stanjih (talasemija, levkemija itd.) lahko najdemo žarišča ekstramedularne hematopoeze tudi pri odraslih.
Eden od pomembnih elementov delitev celic je vitamin B₁₂ potrebna za sintezo DNK, saj je pravzaprav katalizator te reakcije. V procesu sinteze DNK se vitamin B₁₂ ne porablja, ampak ciklično vstopa v reakcije kot aktivna snov; kot posledica takega cikla nastane timidin monofosfat iz uridin monofosfata. Z zmanjšanjem ravni vitamina B₁₂ je uridin slabo vključen v sestavo molekule DNK, kar vodi do številnih motenj, zlasti do kršitve zorenja krvnih celic.
Drug dejavnik, ki vpliva na delitev celic, je folna kislina. Ona kot koencim zlasti sodeluje pri sintezi purinskih in pirimidinskih nukleotidov.
Splošna shema postembrionalne hematopoeze
Hematopoeza(hematopoeza) je zelo dinamičen, dobro uravnotežen sistem, ki se nenehno posodablja. Edina prednica hematopoeze je matična celica. Po sodobnih konceptih je to cel razred celic, ki so določene v ontogenezi, katerih glavna lastnost je sposobnost, da dajejo vse klice hematopoeze - eritrocitne, megakariocitne, granulocitne (eozinofili, bazofilci, nevtrofilci), monocitne- makrofagi, T-limfociti, B-limfociti.
Zaradi več delitev celice izgubijo sposobnost, da so univerzalne matične celice in se spremenijo v pluripotentne celice. Takšna je na primer celica predhodnica mielopoeze (eritrociti, megakariociti, granulociti). Po še nekaj delitvah, po univerzalnosti, izgine tudi pluripotenca, celice postanejo unipotentne (ˮuniˮ – edina), torej sposobne diferenciacije samo v eno smer.
V kostnem mozgu se najbolj delijo celice predhodnice mielopoeze (glej sliko ⭡), ko se diferenciacija zmanjšuje, število preostalih delitev se zmanjšuje in morfološko razločljive rdeče krvne celice se postopoma prenehajo deliti.
Diferenciacija eritroidnih celic
Pravzaprav se eritroidna serija celic (eritron) začne z unipotentnimi celicami, ki tvorijo razpoke, ki so potomke celic prekurzorjev mielopoeze. Celice, ki tvorijo razpoke, v tkivni kulturi rastejo v majhnih kolonijah, ki spominjajo na eksplozijo (eksplozija). Njihovo zorenje zahteva poseben mediator - aktivnost promotorja razpoka. To je dejavnik vpliva mikrookolja na zorenje celic, dejavnik medcelične interakcije.
Ločimo dve populaciji celic, ki tvorijo razpoke: prva je regulirana izključno z aktivnostjo spodbujevalca razpoka, druga postane občutljiva na učinke eritropoetina. V drugi populaciji se začne sinteza hemoglobina, ki se nadaljuje v celicah, občutljivih na eritropoetin, in v poznejših zorejočih celicah.
Na stopnji celic, ki tvorijo razpoke, pride do temeljne spremembe celične aktivnosti - od delitve do sinteze hemoglobina. V naslednjih celicah se delitev ustavi (zadnja celica v tej vrsti, sposobna delitve, je polikromatofilni eritroblast), jedro se zmanjša v absolutni velikosti in glede na prostornino citoplazme, v kateri se sintetizirajo snovi. Na zadnji stopnji se jedro odstrani iz celice, nato izginejo ostanki RNA; še vedno jih lahko zaznamo s posebnim barvanjem v mladih eritrocitih – retikulocitih, v zrelih eritrocitih pa jih ne najdemo.
Shema glavnih stopenj diferenciacije eritroidnih celic je naslednja:
pluripotentna matična celica ⭢ enota za tvorbo eritroidnega razpoka (BFU-E) ⭢ enota za tvorbo eritroidne kolonije (CFU-E) ⭢ eritroblast ⭢ pronormocit ⭢ bazofilni normocit ⭢ polikromatski normociti ⭢ polikromatski normociti ⭢ citofični normociti ⭢.
Regulacija eritropoeze
Procesi regulacije hematopoeze so še vedno premalo raziskani. Potreba po stalnem vzdrževanju hematopoeze, ustreznem zadovoljevanju potreb telesa v različnih specializiranih celicah, zagotavljanju konstantnosti in ravnovesja notranjega okolja (homeostaza) - vse to kaže na obstoj kompleksnih regulativnih mehanizmov, ki delujejo na principu povratne informacije.
Najbolj znan humoralni dejavnik pri uravnavanju eritropoeze je hormon eritropoetin. Je stresni faktor, ki se sintetizira v različnih celicah in v različnih organih. Velika količina tvori se v ledvicah, a tudi v njihovi odsotnosti eritropoetin proizvajajo žilni endotelij, jetra. Raven eritropoetina je stabilna in se spreminja navzgor z ostro in obilno izgubo krvi, akutno hemolizo, pri plezanju v gore, z akutno ledvično ishemijo. Paradoksalno je, da so ravni eritropoetina pri kroničnih anemijah običajno normalne, z izjemo aplastične anemije, kjer so ravni konstantno izjemno visoke.
Poleg eritropoetina so v krvi prisotni tudi zaviralci eritropoeze. To je veliko število različnih snovi, od katerih nekatere lahko pripišemo srednjemolekularnim toksinom, ki se kopičijo kot posledica patoloških procesov, povezanih z njihovo povečano tvorbo ali oslabljenim izločanjem.
V zgodnjih fazah diferenciacije se regulacija v eritronu izvaja predvsem zaradi dejavnikov celičnega mikrookolja, kasneje pa z uravnoteženjem aktivnosti eritropoetina in zaviralcev eritropoeze. V akutnih situacijah, ko je treba hitro ustvariti veliko število novih eritrocitov, se aktivira stresni mehanizem eritropoetina - močna prevlada aktivnosti eritropoetina nad aktivnostjo zaviralcev eritropoeze. V patoloških situacijah, nasprotno, lahko zaviralna aktivnost prevlada nad eritropoetinom, kar vodi v zaviranje eritropoeze.
Sinteza hemoglobina
Hemoglobin vsebuje železo. Nezadostna količina tega elementa v telesu lahko privede do razvoja anemije (glejte Anemija zaradi pomanjkanja železa). Obstaja povezava med sposobnostjo sinteze določene količine hemoglobina (zaradi zalog železa) in eritropoezo – po vsej verjetnosti obstaja mejna vrednost koncentracije hemoglobina, brez katere se eritropoeza ustavi.
Sinteza hemoglobina se začne v eritroidnih prekurzorjih v fazi nastanka celice, občutljive na eritropoetin. V plodu in nato v zgodnjem poporodnem obdobju otrok tvori hemoglobin F, nato pa predvsem hemoglobin A. S stresom eritropoeze (hemoliza, krvavitev) se lahko v krvi otroka pojavi določena količina hemoglobina F. odrasla oseba.
Hemoglobin je sestavljen iz dveh različic globinskih verig a in p, ki obdajajo hem, ki vsebuje železo. Glede na spremembo zaporedij aminokislinskih ostankov v globinskih verigah se spremenijo kemične in fizikalne lastnosti hemoglobina, pod določenimi pogoji lahko kristalizira, postane netopen (na primer hemoglobin S pri anemiji srpastih celic).
lastnosti eritrocitov
RBC imajo več lastnosti. Najbolj znan je transport kisika (O₂) in ogljikovega dioksida (CO₂). Izvaja ga hemoglobin, ki se izmenično veže na enega in drugega plina, odvisno od napetosti ustreznega plina v okolje: v pljučih - kisik, v tkivih - ogljikov dioksid. Kemija reakcije je izpodrivanje in zamenjava enega plina z drugim iz povezave s hemoglobinom. Poleg tega so eritrociti nosilci dušikovega oksida (NO), ki je odgovoren za žilni tonus in je vključen tudi v celično signalizacijo in številne druge fiziološke procese.
Eritrociti imajo sposobnost spreminjanja svoje oblike, ki prehajajo skozi kapilare majhnega premera. Celice se sploščijo, zvijejo v spiralo. Plastičnost eritrocitov je odvisna od različnih dejavnikov, vključno s strukturo membrane eritrocitov, vrsto hemoglobina, ki ga vsebuje, in citoskeleta. Poleg tega je membrana eritrocitov obdana z nekakšnim "oblakom" različnih beljakovin, ki lahko spremenijo deformabilnost. Sem spadajo imunski kompleksi, fibrinogen. Te snovi spremenijo naboj membrane eritrocitov, se pritrdijo na receptorje, pospešujejo sedimentacijo eritrocitov v stekleni kapilari.
V primeru tromboze so eritrociti središča za tvorbo fibrinskih pramenov, to lahko ne samo spremeni deformabilnost, povzroči njihovo agregacijo, se zlepi v kovance, temveč tudi raztrga eritrocite na drobce, odtrga koščke membrane od njih.
Reakcija sedimentacije eritrocitov (RSE) odraža prisotnost naboja na njihovi površini, ki odbija eritrocite drug od drugega. Pojav med vnetnimi reakcijami, aktivacijo koagulacije itd. okoli eritrocita dielektričnega oblaka vodi do zmanjšanja odbojnih sil, zaradi česar se eritrociti začnejo hitreje usedati v navpično postavljeno kapilaro. Če je kapilara nagnjena za 45°, potem odbojne sile delujejo le toliko časa, dokler eritrociti prehajajo skozi premer kapilarnega lumna. Ko celice dosežejo steno, se skotalijo po njej, ne da bi naletele na upor. Posledično se v nagnjeni kapilari hitrost sedimentacije eritrocitov desetkrat poveča.
Viri:
1. Anemični sindrom v klinični praksi / P.A. Vorobyov, - M., 2001;
2. Hematologija: Najnovejša referenčna knjiga / Ed. K.M. Abdulkadyrov. - M., 2004.
1. Funkcije krvnih celic. Funkcije eritrocitov. lastnosti eritrocitov. Cikel Embden-Meyerhof. Struktura eritrocitov.
2. Hemoglobin. Vrste (vrste) hemoglobina. Sinteza hemoglobina. delovanje hemoglobina. Struktura hemoglobina.
3. Staranje eritrocitov. Uničenje eritrocitov. Življenjska doba eritrocita. Ehinocit. Ehinociti.
4. Železo. Železo je normalno. Vloga železovih ionov pri eritropoezi. Transferin. Potreba telesa po železu. pomanjkanje železa. OZHSS.
5. Eritropoeza. eritroblastni otočki. anemija. eritrocitoza.
6. Regulacija eritropoeze. eritropoetin. Spolni hormoni in eritropoeza.
7. Levkociti. levkocitoza. levkopenija. Granulociti. Formula levkocitov.
8. Funkcije nevtrofilnih granulocitov (levkocitov). Defenzini. Katelicidini. Beljakovine v akutni fazi. kemotaktični dejavniki.
9. Baktericidni učinek nevtrofilcev. Granulopoeza. Nevtrofilna granulopoeza. granulocitoza. Nevtropenija.
10. Funkcije bazofilcev. Funkcije bazofilnih granulocitov. Normalna količina. histamin. Heparin.
Hemoglobin. Vrste (vrste) hemoglobina. Sinteza hemoglobina. delovanje hemoglobina. Struktura hemoglobina.
Hemoglobin je hemoprotein molekularna teža približno 60 tisoč, obarvanje eritrocita rdeče po vezavi molekule O2 na železov ion (Fe ++). Pri moških 1 liter krvi vsebuje 157 (140-175) g hemoglobin, y ženske- 138 (123-153) molekula hemoglobina sestoji iz štirih hemskih podenot, povezanih z beljakovinskim delom molekule - globin tvorjen iz polipeptidnih verig.
Sinteza hema poteka v mitohondrijih eritroblastov. Sinteza globinskih verig izvajajo na poliribosomih in nadzorujejo geni 11. in 16. kromosoma. Shema sinteze hemoglobina pri ljudeh je prikazano na sl. 7.2.
Hemoglobin, ki vsebuje dve a- in dve verigi B, se imenuje A-tip (iz odrasel - odrasel). 1 g hemoglobina tipa A veže 1,34 ml O2. V prvih treh mesecih življenja človeškega ploda kri vsebuje embrionalne hemoglobine tipa Gower I (4 epsilon verige) in Gower II (2a in 25 verig). Nato oblikovana hemoglobin F(iz fetus - sadje). Njegov globin predstavljata dve verigi a in dve B. Hemoglobin F ima 20-30 % večjo afiniteto za O2 kot hemoglobin A, kar pripomore k boljši oskrbi ploda s kisikom. Ob rojstvu otroka je v njem do 50-80% hemoglobina hemoglobin F in 15-40% - tip A, do 3 let pa raven hemoglobin F pade na 2%.
Hemoglobinska spojina z molekulo 02 se imenuje oksihemoglobin. Afiniteta hemoglobina na kisik in disociacija oksihemoglobina (odklop molekul kisika od oksihemoglobina) sta odvisna od napetosti kisika (P02), ogljikovega dioksida (PC02) v krvi, pH krvi, njene temperature in koncentracije 2,3-DPG v eritrocitih . Tako se afiniteta poveča s povečanjem P02 ali zmanjšanjem PC02 v krvi, kršitvijo tvorbe 2,3-DPG v eritrocitih. Nasprotno, povečanje koncentracije 2,3-DPG, zmanjšanje P02 v krvi, premik pH na kislo stran, zvišanje PCO2 in krvne temperature - zmanjšajo afiniteto hemoglobina za kisik in s tem olajšajo njegovo vrnitev v tkiva. 2,3-DFG se veže na p-verige hemoglobin, kar olajša ločitev 02 od molekule hemoglobina.
Povečanje koncentracije 2,3-DPG opazimo pri ljudeh, usposobljenih za dolgotrajno fizično delo, prilagojenih na dolgo bivanje v gorah. Oksihemoglobin ki se je odpovedal kisiku imenujemo reduciran oz deoksihemoglobin. V stanju fiziološkega počitka pri ljudeh je hemoglobin v arterijski krvi 97% nasičen s kisikom, v venski krvi - za 70%. Bolj izrazita je poraba kisika v tkivih, manjša je nasičenost venske krvi s kisikom. Na primer, med intenzivnim fizičnim delom se poraba kisika v mišičnem tkivu poveča za nekaj desetkrat, nasičenost s kisikom venske krvi, ki teče iz mišic, pa se zmanjša na 15%. Vsebnost hemoglobina v enem eritrocitu je 27,5-33,2 pikogramov. Zmanjšanje te vrednosti kaže hipokromno(tj. zmanjšano), povečanje - približno hiperkromna(tj. povišano) vsebnost hemoglobina v eritrocitih. Ta indikator ima diagnostično vrednost. na primer hiperkromija eritrocitov značilnost anemije s pomanjkanjem B | 2, hipokromija- za anemijo zaradi pomanjkanja železa.
Porfirija - heterogena skupina bolezni, ki jih povzroča motena sinteza hema zaradi pomanjkanja enega ali več encimov.
Klasifikacije porfirije
Enotne klasifikacije porfirije ni. Porfirije se iz razlogov delijo na:
dedno. Pojavijo se, ko pride do okvare v genu encima, ki sodeluje pri sintezi hema;
Pridobiti. Pojavljajo se z zaviralnim učinkom strupenih spojin (heksoklorobenzen, soli težkih kovin - svinec) na encime sinteze hema.
Glede na prevladujočo lokalizacijo pomanjkanja encima (v jetrih ali eritrocitih) se porfirin deli na:
jetrna- najpogostejša vrsta porfirina je akutna intermitentna porfirija (AKI), tardivna kožna porfirija, dedna koproporfirija, mozaična porfirija;
eritropoetski- prirojena eritropoetska porfirija (Guntherjeva bolezen), eritropoetska protoporfirija.
Glede na klinično sliko porfirije delimo na:
kronična.
Negativne posledice porfirije so povezane s pomanjkanjem hema in kopičenjem v tkivih in krvi vmesnih produktov sinteze hema - porfirinogenov in njihovih oksidacijskih produktov. Pri eritropoetskih porfirijah se porfirini kopičijo v normoblastih in eritrocitih, pri jetrnih porfirijah pa v hepatocitih.
Za vsako vrsto porfirije obstaja določena stopnja encimske okvare, zaradi česar se produkti, sintetizirani nad to stopnjo, kopičijo. Ti izdelki so glavni diagnostični markerji bolezni.
Porfirinogeni so strupeni, pri hudih oblikah porfirije povzročajo nevropsihiatrične motnje, motnje delovanja RES in poškodbe kože.
Nevropsihiatrične motnje pri porfirijah so povezane z dejstvom, da so aminolevulinat in porfirinogeni nevrotoksini.
V koži na soncu se porfirinogeni zlahka pretvorijo v porfirine. Kisik pri interakciji s porfirini preide v singletno stanje. Singletni kisik spodbuja lipidno peroksidacijo celičnih membran in uničenje celic, zato porfirije pogosto spremljata fotosenzibilnost in razjede na izpostavljeni koži.
Porfirinogeni niso obarvani in ne fluorescirajo, medtem ko porfirini pod ultravijolično svetlobo kažejo intenzivno rdečo fluorescenco. Presežek porfirinov, ki se izločajo z urinom, mu daje temno barvo (»porfirin« v grščini pomeni vijolična).
Včasih je pri blagih oblikah dedne porfirije bolezen lahko asimptomatska, vendar jemanje zdravil, ki so induktorji sinteze aminolevulinat sintaze, lahko povzroči poslabšanje bolezni. V nekaterih primerih se simptomi bolezni pojavijo šele v puberteti, ko povečanje tvorbe β-steroidov povzroči indukcijo sinteze aminolevulinat sintaze. Porfirijo opazimo tudi v primeru zastrupitve s svinčevimi solmi, saj svinec zavira aminolevulinat dehidratazo in ferokelatazo. Nekateri halogenirani herbicidi in insekticidi so induktorji sinteze aminolevulinat sintaze, zato njihovo zaužitje spremljajo simptomi porfirije.
Vrste porfirije
Akutna intermitentna porfirija (OPP) – vzrok je okvara gena, ki kodira PBG – deaminazo. Podeduje se avtosomno dominantno. Obstaja kopičenje zgodnjih prekurzorjev sinteze hema: 5-ALA (5-ALA) in porfobilinogena (PBG).
Brezbarvni PBG se na svetlobi pretvori v porfibilin in porfirin, dajeta urinu temno barvo. ALA ima nevrotoksični učinek, kar vodi do ohlapne paralize okončin in pareze dihalnih mišic. Slednje povzroča akutno respiratorno odpoved. Bolezen se kaže v srednjih letih, ki jo izzove uporaba analgetikov, sulfanilamidnih zdravil, saj povečajo sintezo ALA - sintaze.
Klinični simptomi so akutna bolečina v trebuhu, bruhanje, zaprtje, srčno-žilne motnje, nevropsihiatrične motnje. Ni povečane občutljivosti na svetlobo, saj se presnovna motnja zgodi v fazi pred nastankom uroporfirinogena.
Za zdravljenje se uporablja zdravilo normosang - heme arginat. Delovanje temelji na dejstvu, da heme po mehanizmu negativne povratne informacije blokira translacijo ALA-sintaze in posledično se zmanjša sinteza ALA in PBG, kar povzroči lajšanje simptomov.
Prirojena eritropoetika porfirija je še redkejša prirojena bolezen, podedovana avtosomno recesivno. Molekularna narava te bolezni ni natančno znana; vendar je bilo ugotovljeno, da je zanj značilno določeno neravnovesje v relativnih aktivnostih uroporfirinogen-III-kosintaze in uroporfirinogen-1-sintaze. Nastajanje uroporfirinogena I v kvantitativnem smislu bistveno presega sintezo normalnega izomera uroporfirinogena III na poti sinteze hema. Čeprav se genetska motnja razširi na vse celice, se iz neznanega razloga manifestira predvsem v eritropoetskem tkivu. Bolniki s prirojeno eritropoetično porfirijo izločajo velike količine tip izomerijaz uroporfirinogen in koproporfirinogen; v urinu se obe spojini spontano oksidirata v uroporfirin I in koproporfirin I, rdeče fluorescentne pigmente. Poročali so o primeru, ko je prišlo do rahlega povečanja koncentracije uroporfirina III, vendar je bilo razmerje izomerov tipa I in III približno 100 : 1. Cirkulirajoči eritrociti vsebujejo veliko količino uroporfirina 1, vendar je najvišja koncentracija ta porfirin je opažen v celicah kostnega mozga (vendar ne v hepatocitih).
opozoriti fotosenzibilnost kože zaradi narave absorpcijskega spektra porfirinskih spojin, ki nastajajo v velikih količinah. Bolniki imajo razpoke na koži, pogosto opazimo hemolitične pojave.
dedna koproporfirija avtosomno dominantna motnja, ki jo povzroča pomanjkanje koproporfirinogen oksidaza-mitohondrijski encim, ki je odgovoren za pretvorbo koproporfirinogena III v protoporfirinogen IX. Koproporfirinogen III se v velikih količinah izloča iz telesa z blatom, prav tako pa se zaradi svoje topnosti v vodi v velikih količinah izloča z urinom. Tako kot uroporfirinogen tudi koproporfirinogen hitro oksidira na svetlobi in zraku ter se spremeni v rdeči pigment koproporfirin.
Omejena sposobnost sinteze hema pri tej bolezni (zlasti v stresnih razmerah) vodi v depresijo ALA-siitaze. Posledično pride do prekomerne tvorbe ALA in porfobilinogena ter drugih intermediatov na poti sinteze teme, ki nastanejo v fazah pred dedno blokirano stopnjo. V skladu s tem imajo bolniki z dedno koproporfirijo vse znake in simptome, povezane s presežkom ALA in porfobilinogena, ki so značilni za intermitentno akutno porfirijo, poleg tega pa imajo povečano fotosenzitivnost zaradi prisotnosti prevelikih količin koproporfirinogena in uroporfirinogena. Pri tej bolezni lahko uporaba hematina povzroči tudi vsaj delno zatiranje ALA sintaze in ublaži simptome, povezane s prekomerno proizvodnjo biosintetskih intermediatov hema.
Mozaična porfirija , ali dedna fotoporfirija, je avtosomno dominantna motnja, pri kateri pride do delne blokade encimske pretvorbe protoporfirinogena v hem. Običajno to transformacijo izvajata dva lokalizirana encima, protoporfirinogen oksidaza in ferokelataza. v mitohondrijih. Sodeč po pridobljenih podatkih o kulturi kožnih fibroblastov je pri bolnikih z mozaično porfirijo vsebnost protoporfirinogen oksidaze le polovica normalne količine. Pri bolnikih z mozaično porfirijo je v stresnih razmerah relativno pomanjkanje vsebnosti hema, pa tudi depresirano stanje jetrne ALA sintaze. Kot je navedeno zgoraj, povečana aktivnost ALA sintaze vodi v prekomerno proizvodnjo vseh intermediatov sinteze hema v regijah pred blokirano stopnjo. Tako bolniki z mozaično porfirijo izločajo presežne količine ALA, porfobilinogena, uroporfirina in koproporfirina v urinu, uroporfirin, koproporfirin in protoporfirin pa izločajo z blatom. Urin bolnikov je pigmentiran in fluorescira, koža pa je občutljiva na svetlobo na enak način kot pri bolnikih s tardivno kožno porfirijo (glej spodaj).
tardivna kožna porfirija , je verjetno najpogostejša oblika porfirije. Običajno je povezan z nekakšno okvaro jeter, zlasti s prekomernim uživanjem alkohola ali preobremenitvijo z železovimi ioni. Narava presnovne motnje ni natančno ugotovljena, vendar je verjeten vzrok delno pomanjkanje uroporfirinogen dekarboksilaze. Zdi se, da se motnja prenaša kot avtosomno dominantna lastnost, vendar je genetska penetracija različna in je v večini primerov odvisna od prisotnosti jetrne disfunkcije. Kot je bilo predvideno, vsebuje urin povišane količine uroporfirinov tipa I in III, hkrati pa je izločanje ALA in porfobilinogena z urinom relativno redko. Včasih urin vsebuje zelo veliko količino porfirinov, ki mu dajejo rožnat odtenek; pri nakisanju najpogosteje daje rožnato fluorescenco v ultravijoličnem območju.
Jetra vsebujejo velike količine porfirinov in zato močno fluorescirajo, eritrociti in celice kostnega mozga pa ne. Glavna klinična manifestacija tardivne kožne porfirije je povečana fotosenzibilnost kože. Pri bolnikih ni opaziti niti povečane aktivnosti ALA sintaze niti presežne vsebnosti porfobilinogena in ALA v urinu; to je povezano z odsotnostjo akutnih napadov, značilnih za intermitentno akutno porfirijo.
Protoporfirija , ali se zdi, da je eritropoetska protoporfirija posledica pretežno podedovane premajhne aktivnosti ferokelataza v mitohondrijih vseh tkiv; klinično se ta bolezen kaže kot akutna urtikarija, ki nastane zaradi izpostavljenosti sončni svetlobi. Rdeče krvne celice, plazma in iztrebki vsebujejo povišane količine protoporfirina IX, retikulociti (nezrele rdeče krvne celice) in koža (pri pregledu z biopsijo) pa pogosto fluorescirajo z rdečo svetlobo. K povečani proizvodnji protoporfirina IX verjetno prispevajo tudi jetra, vendar izločanja porfirinov in njihovih predhodnikov z urinom ni opaziti.
Sinteza hemoglobina
Hem, sintetiziran v mitohondrijih, inducira sintezo globinskih verig na poliribosomih. Geni globinske verige se nahajajo na kromosomih 11 in 16.
Globinske verige tvorijo globule in se vežejo na hem. 4 globule se nekovalentno združijo in tvorijo hemoglobin.
Hemoglobin se začne sintetizirati v fazi bazofilnega eritroblasta in konča v retikulocitih. Retikulociti sintetizirajo tudi purine, pirimidine, fosfatide in lipide. Občutljiv biokemični indikator za razlikovanje retikulocitov od zrelih celic je izguba glutaminaze s strani slednjih. Glutamin v retikulocitih je vir ogljika za sintezo porfirina in dušika za sintezo purina.
Struktura hemoglobina
Hemoglobin - tetramerni kromoprotein, ima maso 64500 Da, sestavljen iz 4 hemov in 4 globinov. Globine predstavljajo polipeptidne verige različnih vrst , , , itd. -veriga vsebuje 141 AA, α-veriga pa 146 AA. Ločeni deli polipeptidnih verig tvorijo desne -vijače, katerih posebna razporeditev v prostoru tvori globule. Globula -podenote vsebujejo 8-vijačnice, α-podenote -7. Hem se nahaja v vrzeli med E in F vijačnicama globina, pritrjen je preko histidina F 8 na vijačnico F s pomočjo koordinacijske vezi 5 železa. Hidrofobni aminokislinski ostanki, ki obdajajo hem, preprečujejo oksidacijo železa z vodo. 4 globule s sodelovanjem hidrofobnih, ionskih in vodikovih vezi tvorijo sferični tetramer hemoglobina. Najmočnejše vezi, predvsem zaradi hidrofobnih vezi, nastanejo med - in -globulami. Posledično nastaneta 2 dimera 1 1 in 2 2. Dimeri so med seboj povezani predvsem s polarnimi (ionskimi in vodikovimi) vezmi, zato je interakcija dimerov odvisna od pH. Dimeri se zlahka premikajo drug glede na drugega. V središču tetramera se globule ohlapno prilegajo druga na drugo in tvorijo votlino.
Funkcije hemoglobina
Zagotavljajo prenos kisika iz pljuč v tkiva. Približno 600 litrov na dan;
Sodeluje pri prenosu ogljikovega dioksida in protonov iz tkiv v pljuča;
Uravnava KOS kri.
Vsako patologijo v presnovi železa spremlja razvoj anemija – bolezensko stanje, za katero je značilno zmanjšanje števila rdečih krvnih celic ali zmanjšanje prispevka hemoglobina. To je ena najpogostejših bolezni. Pojavi se kot posledica različnih razlogov:
a) zaradi pomanjkanja železa v prehrani (pri vegetarijancih, med stradanjem, pri uporabi različnih diet za hujšanje, pri nosečnicah, med dojenjem, pri hitro rastočih mladostnikih);
b) zaradi malabsorpcije v prebavilih (s hiposekrecijo klorovodikove kisline, proteaz, po subtotalni gastrektomiji, s premiki v ravnovesju hranil - pomanjkanje askorbata, sukcinata, presežek fitinske kisline, vlaknin, s poškodbo črevesne sluznice s peptično razjeda, diafragmatična kila, ulcerozni kolitis, po zdravljenju s salicilati, steroidi, pri helmintozah, zlasti pri bičevci, ankilostomi);
c) zaradi nezadostnih zalog železa;
d) zaradi sprememb posameznih členov presnove te prehodne kovine (z zaviranjem aktivnosti encimov za sintezo hema);
e) po povečanem sproščanju teh kovinskih ionov iz telesa (z akutno in kronično izgubo krvi, po težkih menstruacijah - polimenoreja, s hemoroidi, različnimi razjedami v želodcu, črevesju, po ponavljajočih se epizodah hemoptize).
Glavni klinični znaki anemije: šibkost, palpitacije, utrujenost, odsotnost, bledica, kratka sapa.
Glede na stopnjo ohranjenosti količine železa v telesu ločimo anemije s pomanjkanjem Fe, Fe-zadostnimi, Fe-presežnimi anemijami. Približno 98 - 99% vseh primerov takšnih bolezni se pojavi v prvi varianti. Drugi temeljijo na kršitvah uporabe železa pri sintezi hema. Ioni prehodnih kovin, ki niso vključeni v to spojino, se začnejo odlagati v obliki hemosiderin (dedni in pridobljeni hemokromatoza ) v organih in tkivih (jetra, trebušna slinavka, miokard, sklepi, koža) s kasnejšo inhibicijo njihovih funkcij. Zasledimo naslednjo triado znakov: ciroza jeter, diabetes mellitus, bronasta obarvanost kože (bronasta sladkorna bolezen). In ker se vzporedno razvijajo simptomi anemije (zaradi pomanjkanja hemoglobina v eritrocitih), je še posebej nevarna uporaba železovih pripravkov kot zdravilnih učinkovin.
Primer takšne anemije je metilmalonska acidurija , ki temelji na genetskih poškodbah dela encima, ki vsebuje B12 - metilmalonil-CoA mutaze , odgovoren za izomerizacijo metilmalonil-Co A v sukcinil-CoA, je eden od substratov v genezi hema.
Patogeneza Heilmeyerjeva bolezen pride do dejstva, da je funkcija gena, odgovornega za sintezo transferina, blokirana. V njegovi odsotnosti sistem sproščanja železa v kostnem mozgu ne deluje, v zvezi s tem se zavira tvorba hema in razvije se anemija. Bolezen se deduje avtosomno recesivno.
Bolezni, ki temeljijo na poškodbah pri sintezi hema, se imenujejo porfirija . Glede na lokalizacijo motenj ločimo eritropoetično (poškodbe v presnovi porfirinov v kostnem mozgu) in jetrno (podobni premiki v hepatocitih). Najpogosteje je to posledica genetike, redkeje je pridobljena. Trenutno so registrirani bloki vseh encimov, ki sodelujejo pri sintezi hema.
Porfirijo (natančneje njeno dedno eritropoetsko obliko) sta prvič opisala Schultz (1874) in Gunther (1911). Vendar pa so srednjeveške zgodovinske kronike ohranile opise družin, katerih člani so imeli značilnosti, značilne za hude oblike tega trpljenja, ki se kažejo v kožnih, nevroloških in abdominalnih simptomih (akutna trebušna klinika, epileptični napadi, polinevritis, halucinacije, slepota), pa tudi kot nenormalno visoko sproščanje porfirinov z urinom ali blatom. Nekateri znaki bolezni so rdeč odtenek zob in kosti, posebna barva kože, spremenjena z mehurji, razjedami in brazgotinami; nočni življenjski slog zaradi fotodermatitisa, spontani sijaj nekaterih tkiv in izločkov bolnika, muhavost okusa, povezana z anemijo, so tako svetle in nenavadne, da vzbujajo opise videza in vedenja mitskih ghoulov ali vampirjev.
Redkeje se pojavljajo pridobljene porfirije, katerih vzroki so zastrupitev s solmi težkih kovin, ki v interakciji s sulfhidrilnimi skupinami aminolevulinat sintaze ali ferokelataze zavirajo njihovo aktivnost v genezi hema. Posledično se protoporfirin kopiči v eritrocitih, vsebnost železa se poveča v krvni plazmi, odlaga se v organih in tkivih, kar izzove nastanek hemosideroze.
Seveda je patologija sinteze globina dedna. Obstajata dve glavni obliki motenj: poškodba ene same aminokisline v strukturi beljakovin ( hemoglobinoza ) in zaviranje proizvodnje katere koli globinske polipeptidne verige ( talasemija ).
Trenutno je opisanih več kot 300 vrst patoloških hemoglobinov. Prve modificirane hemoproteine so poimenovali z latinskimi črkami (C, D, E, M, S), ko pa je število modificiranih Hb preseglo število črk v abecedi, so jih začeli imenovati po kraju odkritja (Kansas, Boston, San Yose, Hirošima, Richmond itd.).
Heterogena narava genetske poškodbe (zamenjava, vstavljanje, premik okvirja, raztezanje verige ipd.) vodi do različnih posledic (sprememba afinitete za kisik, zmanjša se stabilnost eritrocitov, kar se kaže s povečano hemolizo, cianozo). To ni določeno le z resnostjo premikov v zaporedju nukleotidov, temveč tudi z naravo spremenjenih aminokislin. Če se analogi zamenjajo, na primer glutamat z aspartatom, se ta možnost nikakor ne kaže. Praktično zdravi so tudi nosilci Hb San Jose, pri katerih je glutamat na 7. mestu beta verige nadomeščen z glicinom, kar vpliva le na elektroforetično gibljivost te beljakovine.
Če se struktura mutiranega območja močno spremeni, je verjetnost razvoja resnih kliničnih znakov velika. Posebno nevarne so poškodbe, ki so lokalizirane v kontaktnih območjih (mesta vezave posameznih podenot v tetramere) ali v žepih, kjer se nahaja hem. V teh primerih je moteno kompleksiranje heterogenega tetramera, kar vpliva na sposobnost preživetja zarodka in poveča verjetnost spontanega splava. Primer je Hb Philly, pri katerem fenilalanin nadomesti tirozin, ki tvori vodikovo vez z drugimi podenotami v normalnem proteinu. Po takšni mutaciji postane obstoj gensko spremenjenega tetramera nemogoč - micela razpade. Za Hb Boston je značilna substitucija histidina na položaju 58 alfa verige s tirozinom. Histidin po drugi strani običajno tvori koordinacijsko vez s hem železom, tirozin pa oksidira ion v železov fenolat; nastali methemoglobin izzove hipoksijo.
V hemoglobinu Genowa se zaradi izgube valina fragment premakne, ostanek glutamata je znotraj micele, mesto se deformira, kar zmanjša afiniteto za kisik in razvije se cianoza.
Ugodnejše posledice so možne, če mutacije vplivajo na aminokisline, ki tvorijo površino micele. Klasičen primer je Hb S, pri katerem je na 6. položaju beta verige glutamat nadomeščen z valinom, torej kislo spojino nadomesti hidrofob. In ker je poškodba na površini, taka sprememba zmanjša naboj in topnost hemoglobina, njegove posamezne molekule pa se pri trčenju držijo skupaj zaradi nastanka hidrofobnih interakcij valinov različnih micel. Takšna agregacija podaljša hemoproteinske verige, kar dodatno zmanjša topnost. Ta pojav vpliva na obliko rdečih krvnih celic: imajo obliko srpa (srpska celica - polmesečna celica). Zato se bolezen imenuje srpasta anemija oz hemoglobinoza S . Poškodovana membrana eritrocitov je manj stabilna, kar izzove hemolizo in trombozo. Za bolnike so značilne hemolitične krize s sindromom akutne bolečine, simptomi okvare jeter, intenzivna zlatenica, verjetno nastajanje kamnov v žolčevodih. Pogostost prisotnosti takšnega hemoproteina v Združenih državah je 8-9% (pri Afroameričanih), v nekaterih regijah Grčije pa doseže 40%.
talasemija(thalassa - morje) - dedne bolezni, ki, kot je navedeno zgoraj, temeljijo na bloku v sintezi celotne globinske verige. Hkrati se v eritroidnih celicah sintetizirajo micele, ki pogosto predstavljajo homogene tetramere, na primer sestavljene samo iz beta ali gama verig. Hemoglobin H, sestavljen iz 4 beta podenot, lahko samo veže kisik, ne pa ga odda. Z zaviranjem sinteze alfa verig homozigotni zarodek ni sposoben preživetja, v zgodnjih fazah nosečnosti pride do spontanega splava. Otrok z beta talasemija (Coolyjeva bolezen) (blok v nastanku beta verige) se rodi praktično zdrav (navsezadnje je hemoglobin, vključno z alfa in gama verigami, nujen za rast in razvoj ploda). Vsak mesec se začnejo pojavljati patološki znaki, ki jih določa stopnja hipoksije, povečana peroksidacija lipidov, poškodbe membran eritrocitov (huda hemolitična anemija, visoka vsebnost HbF (do 20-30%), okvarjena telesna in duševni razvoj, otrok zavrača dojko, obraz dobi mongoloidne poteze - ličnice štrlijo naprej, dno nosnega mostu je pritisnjeno, nos postane sploščen). Za starejšo starost so značilne hemolitične krize, zvišana telesna temperatura, lahko se razvije srčno popuščanje.
Porazdelitev teh bolezni se razlikuje glede na regijo. Še posebej pogosto jih najdemo ob obalah morja (Sredozemsko, Črno). V Zakavkazju je registriranih do 10% nosilcev takšnih genov.
disgemoglobinemija
Relativno pogosta so patološka stanja, ki temeljijo na neravnovesju različnih oblik hemoglobina. V eritrocitih zdrave odrasle osebe je raven methemoglobin ne presega 2 % celotne vsebnosti. Vendar pa pod vplivom različnih dušikovih oksidov, anorganskih nitratov, organskih nitro spojin (amilnitrit, nitrobenzen, nitrofenol, trinitrotoluen, nitroanilin), derivatov amina (hidroksilamin, fenilhidrazin, aminofenoli, p-aminobenzojska kislina, anilin), klorati, permanganati, kinoni, piridin, nekatera zdravila (nitroglicerin, anestezin, furadonin, barbiturati, aspirin itd.), barve z oksidacijsko sposobnostjo - njegova koncentracija se dramatično poveča ( met-hemoglobinemija ). Posledično je motena glavna funkcija hemoglobina - blokira se prenos kisika iz pljuč v tkiva in razvije se hipoksija.
Vsa sredstva, ki tvorijo methemoglobin, zmanjšujejo osmotsko odpornost eritrocitov, pospešujejo njihovo hemolizo. Ko se Hb oksidira v methemoglobin, nastanejo aktivni kisikovi radikali, ki lahko sodelujejo v procesih oksidativne poškodbe eritrocitov. Aktivira se LPO, motena je izmenjava lipidov v membranah rdečih krvnih celic, premakne se ravnovesje v sistemu LPO-AOZ. Glavni simptom je cianoza; če vsebnost methemoglobina presega 30%, se pojavijo šibkost, omotica, tahikardija, glavoboli; z njegovo kopičenjem do 50 % se razvije srčno-žilna insuficienca. Tveganje za zastrupitev z nitriti se poveča z uživanjem zelenjave, klobas, dušenega mesa in slabe pitne vode. Opisani so tudi primeri dedne methemoglobinemije (pri nosilcih Hb Boston) (glej zgoraj).
Skupina krvnih strupov, ki tvorijo patološke pigmente, vključuje ogljikov monoksid (ogljikov monoksid). Ko prodre v telo, se CO absorbira v eritrocitih, sodeluje s hemoglobinskim železom in tvori dokaj stabilno spojino - karboksihemoglobin , katerih vrednosti pri nekadilcih ne presegajo 0,25% celotne količine glavne beljakovine eritrocitov. V krvi kadilcev se njegovo število poveča na 6-7%. Pri višjem parcialnem tlaku ogljikovega monoksida ( karboksihemoglobinemija ) oksigenacija hemoproteina se zavira, razvije se hipoksija. Poleg tega ima CO zmožnost, da pride v stik z drugimi proteini, ki vsebujejo hem (mioglobin, citokromi, peroksidaza, katalaza), kar moti njihovo delovanje.
