III. Имунитет: историческа информация. Нека научим за всичко, което откриването на имунитета даде на човечеството История на развитието на имунитета
Член-кореспондент на Руската академия на науките Сергей Недоспасов, Борис Руденко, колумнист на списание „Наука и живот“.
Революционни пробиви във всяка област на науката се случват рядко, веднъж или два пъти на век. И за да осъзнаят, че революцията в познанието за околния свят наистина е настъпила, за да оценят нейните резултати, научната общност и обществото като цяло понякога изискват повече от една година или дори повече от едно десетилетие. В имунологията такава революция се случи в края на миналия век. Подготвен е от десетки изключителни учени, които излагат хипотези, правят открития и формулират теории, а някои от тези теории и открития са направени преди сто години.
Пол Ерлих (1854-1915).
Иля Мечников (1845-1916).
Чарлз Джейнуей (1943-2003).
Жул Хофман.
Руслан Меджитов.
Дрозофила, мутант за гена Toll, обрасла с гъбички и умряла, тъй като няма имунни рецептори, които да разпознават гъбични инфекции.
Две школи, две теории
През целия двадесети век, до началото на 90-те години на миналия век, в изследванията на имунитета учените изхождаха от убеждението, че висшите гръбначни животни и в частност хората имат най-съвършената имунна система. Това е, което трябва да се проучи първо. И ако нещо все още не е „недооткрито“ в имунологията на птиците, рибите и насекомите, то това най-вероятно не играе специална роля за напредъка в разбирането на механизмите за защита срещу човешки заболявания.
Имунологията като наука възниква преди век и половина. Въпреки че първата ваксинация се свързва с името на Дженър, за основател на имунологията с право се смята великият Луи Пастьор, който започва да търси отговора за оцеляването на човешката раса, въпреки редовните опустошителни епидемии от чума, едра шарка, холера, падаща върху страни и континенти като наказващия меч на съдбата. Милиони, десетки милиони мъртви. Но в градовете и селата, където погребалните екипи нямаха време да премахнат труповете от улиците, имаше такива, които самостоятелно, без помощта на лечители и магьосници, се справиха със смъртоносната напаст. А също и тези, които изобщо не са били засегнати от болестта. Това означава, че в човешкото тяло има механизъм, който го предпазва поне от някакви външни нашествия. Нарича се имунитет.
Пастьор развива идеи за изкуствен имунитет, разработвайки методи за създаването му чрез ваксинация, но постепенно става ясно, че имунитетът съществува в две форми: естествен (вроден) и адаптивен (придобит). Кое е по-важно? Кое играе роля за успешната ваксинация? В началото на ХХ век при отговора на този фундаментален въпрос две теории, две школи – тези на Паул Ерлих и Иля Мечников – се сблъскват в разгорещен научен дебат.
Пол Ерлих никога не е бил в Харков или Одеса. Той посещава университетите си в Бреслау (Бреслау, сега Вроцлав) и Страсбург, работи в Берлин, в Института Кох, където създава първата в света станция за серологичен контрол, а след това ръководи Института по експериментална терапия във Франкфурт на Майн, който днес носи неговото име. И тук трябва да се признае, че концептуално Ерлих е направил повече за имунологията в цялата история на тази наука от всеки друг.
Мечников открива явлението фагоцитоза - улавяне и унищожаване от специални клетки - макрофаги и неутрофили - на микроби и други биологични частици, чужди на тялото. Именно този механизъм, смята той, е основният в имунната система, изграждайки защитни линии срещу нахлуващи патогени. Това са фагоцитите, които се втурват да атакуват, причинявайки възпалителна реакция, например с инжекция, раздробяване и др.
Ерлих твърди обратното. Основната роля в защитата срещу инфекции принадлежи не на клетките, а на откритите от тях антитела - специфични молекули, които се образуват в кръвния серум в отговор на въвеждането на агресор. Теорията на Ерлих се нарича теория на хуморалния имунитет.
Интересно е, че непримиримите научни съперници - Мечников и Ерлих - си поделиха Нобеловата награда за физиология или медицина през 1908 г. за работата си в областта на имунологията, въпреки че по това време теоретичните и практически успехи на Ерлих и неговите последователи изглежда напълно опровергаха възгледи на Мечников. Говореше се дори, че наградата е присъдена на последния по-скоро въз основа на съвкупността от неговите заслуги (което изобщо не е изключено и не е срамно: имунологията е само една от областите, в които е работил руският учен, неговият принос към световната наука е огромна). Но дори и да е така, членовете на Нобеловия комитет, както се оказа, бяха много по-прави, отколкото самите те вярваха, въпреки че потвърждението за това дойде едва век по-късно.
Ерлих умира през 1915 г., Мечников надживява опонента си само с година, така че най-фундаменталният научен спор се развива до края на века без участието на неговите инициатори. Междувременно всичко, което се случи в имунологията през следващите десетилетия, потвърди, че Пол Ерлих е прав. Установено е, че белите кръвни клетки, лимфоцитите, се делят на два вида: В и Т (тук трябва да се подчертае, че откриването на Т лимфоцитите в средата на ХХ век изведе науката за придобития имунитет на съвсем друго ниво - основателите не биха могли да предвидят това). Те са тези, които организират защитата от вируси, микроби, гъбички и като цяло от враждебни за организма вещества. В-лимфоцитите произвеждат антитела, които свързват чуждия протеин, неутрализирайки неговата активност. И Т-лимфоцитите унищожават заразените клетки и помагат за отстраняването на патогена от тялото по други начини, като и в двата случая се формира „памет“ за патогена, така че за тялото е много по-лесно да се бори с повторна инфекция. Тези защитни линии са в състояние да се справят по същия начин със собствения си, но дегенерирал протеин, който става опасен за тялото. За съжаление, такава способност, в случай на повреда в създаването на сложния механизъм на адаптивен имунитет, може да стане причина за автоимунни заболявания, когато лимфоцитите, загубили способността да разграничават собствените си протеини от чуждите, започват да „стрелят“ сами по себе си”...
Така до 80-те години на ХХ век имунологията се развива основно по пътя, посочен от Ерлих, а не от Мечников. Невероятно сложен, фантастично усъвършенстван в продължение на милиони години еволюция, адаптивният имунитет постепенно разкрива своите мистерии. Учените създадоха ваксини и серуми, които трябваше да помогнат на тялото да организира имунен отговор на инфекция възможно най-бързо и ефикасно, и получиха антибиотици, които могат да потиснат биологична активностагресор, като по този начин улеснява работата на лимфоцитите. Вярно, тъй като много микроорганизми са в симбиоза с гостоприемника, антибиотиците атакуват своите съюзници с не по-малък ентусиазъм, отслабвайки и дори отричайки полезните им функции, но медицината забеляза това и алармира много, много по-късно...
Границите на пълната победа над болестите обаче, която първоначално изглеждаше толкова постижима, се придвижваха все повече и повече към хоризонта, защото с времето се появяваха и трупаха въпроси, на които преобладаващата теория трудно или изобщо не можеше да отговори. И създаването на ваксини не върви толкова гладко, колкото се очакваше.
Известно е, че 98% от съществата, живеещи на Земята, като цяло са лишени от адаптивен имунитет (в еволюцията той се появява само на нивото на челюстната риба). Но всички те имат и свои врагове в биологичния микрокосмос, свои болести и дори епидемии, с които обаче населението се справя доста успешно. Известно е също, че човешката микрофлора съдържа много организми, които, изглежда, просто са длъжни да причиняват заболявания и да инициират имунен отговор. Това обаче не се случва.
Има десетки подобни въпроси. В продължение на десетилетия те остават отворени.
Как започват революциите
През 1989 г. американският имунолог професор Чарлз Джейнуей публикува работа, която много бързо беше призната за визионерска, въпреки че, подобно на теорията на Мечников, имаше и все още има сериозни, ерудирани противници. Janeway предположи, че върху човешките клетки, отговорни за имунитета, има специални рецептори, които разпознават някои структурни компоненти на патогени (бактерии, вируси, гъбички) и задействат механизъм за реакция. Тъй като има безброй потенциални патогени в подлунния свят, Джейнуей предположи, че рецепторите ще разпознават и някои „инвариантни“ химични структури, характерни за цял клас патогени. В противен случай просто няма да има достатъчно гени!
Няколко години по-късно професор Жул Хофман (който по-късно става президент на Френската академия на науките) открива, че плодовата мушица – почти незаменим участник в най-важните открития в генетиката – има защитна система, която дотогава е била неразбрана и неоценена. Оказа се, че тази плодова мушица има специален ген, който е важен не само за развитието на ларвите, но и е свързан с вродения имунитет. Ако този ген е развален в муха, тогава той умира, когато е заразен с гъбички. Освен това няма да умре от други заболявания, например от бактериална природа, но неизбежно от гъбична. Откритието ни позволи да направим три важни извода. Първо, примитивната плодова муха е надарена с мощна и ефективна вродена имунна система. Второ, неговите клетки имат рецептори, които разпознават инфекциите. Трето, рецепторът е специфичен за определен клас инфекции, т.е. той е способен да разпознава не чужда „структура“, а само много специфична. Но този рецептор не предпазва от друга „структура“.
Тези две събития - една почти спекулативна теория и първият неочакван експериментален резултат - трябва да се считат за началото на голямата имунологична революция. След това, както се случва в науката, събитията се развиха прогресивно. Руслан Меджитов, завършил Ташкентския университет, след това аспирантура в Московския държавен университет, а по-късно станал професор в Йейлския университет (САЩ) и изгряваща звезда в световната имунология, е първият, който открива тези рецептори върху човешки клетки.
Така, почти сто години по-късно, дългогодишният теоретичен спор между големите научни съперници най-накрая беше решен. Реших, че и двамата са прави - техните теории се допълват взаимно и теорията на И. И. Мечников получи ново експериментално потвърждение.
Всъщност се случи концептуална революция. Оказа се, че за всички на Земята основният е вроденият имунитет. И само най-напредналите организми на стълбата на еволюцията - висшите гръбначни - придобиват допълнително придобит имунитет. Въпреки това, вроденото е това, което ръководи неговото започване и последващо действие, въпреки че много от подробностите за това как всичко това се регулира все още не са установени.
„Адювант на Негово превъзходителство“
Нови възгледи за взаимодействието на вродените и придобитите клонове на имунитета помогнаха да се разбере това, което преди беше неясно.
Как действат ваксините, когато работят? В обща (и много опростена) форма изглежда нещо подобно. Отслабен патоген (обикновено вирус или бактерия) се инжектира в кръвта на животно донор, като кон, крава, заек и др. Имунната система на животното произвежда защитен отговор. Ако защитната реакция е свързана с хуморални фактори - антитела, тогава нейните материални носители могат да бъдат пречистени и прехвърлени в човешката кръв, като едновременно с това се прехвърли и защитният механизъм. В други случаи самият човек е заразен или имунизиран с отслабен (или убит) патоген, надявайки се да провокира имунен отговор, който може да защити срещу истинския патоген и дори да се закрепи в клетъчната памет за много години. Така Едуард Дженър в края на 18 век първи в историята на медицината ваксинира срещу едра шарка.
Тази техника обаче не винаги работи. Неслучайно все още няма ваксини срещу СПИН, туберкулоза и малария – трите най-опасни болести в световен мащаб. Освен това много прости химични съединения или протеини, които са чужди на тялото и просто трябва да инициират отговор от имунната система, не реагират! И това често се случва поради причината, че механизмът на основния защитник - вродения имунитет - остава непробуден.
Един от начините за преодоляване на това препятствие е експериментално демонстриран от американския патолог Дж. Фройнд. Имунната система ще работи с пълна сила, ако враждебният антиген се смеси с адювант. Адювантът е вид посредник, помощник по време на имунизацията, в експериментите на Фройнд той се състои от два компонента. Първият - водно-маслена суспензия - изпълняваше чисто механична задача за бавно освобождаване на антигена. А вторият компонент е на пръв поглед доста парадоксален: изсушени и добре стрити туберкулозни бактерии (бацили на Кох). Бактериите са мъртви, те не са в състояние да причинят инфекция, но все пак вродените имунни рецептори веднага ще ги разпознаят и ще включат защитните си механизми на пълна мощност. Тогава започва процесът на активиране на адаптивния имунен отговор към антигена, който е бил смесен с адюванта.
Откритието на Фройнд е чисто експериментално и следователно може да изглежда лично. Но Джейнуей усети в това момент от общо значение. Нещо повече, той дори нарече невъзможността да се индуцира пълноценен имунен отговор към чужд протеин при експериментални животни или при хора „малката мръсна тайна на имунолозите“ (намеквайки, че това може да се направи само в присъствието на адювант и не човек разбира как работи адювантът).
Джейнуей предположи, че вродената имунна система разпознава бактериите (както живи, така и мъртви) по компонентите на техните клетъчни стени. Бактериите, които живеят „самостоятелно“, се нуждаят от силни многослойни клетъчни стени за външна защита. Нашите клетки, под мощно покритие от външни защитни тъкани, не се нуждаят от такива черупки. А бактериалните мембрани се синтезират с помощта на ензими, които ние нямаме, и следователно компонентите на бактериалните стени са точно онези химически структури, идеални индикатори за заплахата от инфекция, за които тялото, в процеса на еволюция, е произвело рецептори за разпознаване.
Малко отклонение в контекста на основната тема.
Там е живял датският бактериолог Кристиан Йоахим Грам (1853-1938), който се е занимавал със систематизирането на бактериалните инфекции. Той откри вещество, което оцветява бактерии от един клас, а не от друг. Тези, които станаха розови, сега се наричат грам-положителни в чест на учения, а тези, които останаха безцветни, са грам-отрицателни. Всеки клас съдържа милиони различни бактерии. За хората – вредни, неутрални и дори полезни, те живеят в почвата, водата, слюнката, червата – навсякъде. Нашите защитни рецептори са в състояние селективно да разпознават и двете, включително подходяща защита срещу опасните за техния носител. И багрилото по Грам може да ги различи чрез свързване (или несвързване) към същите „неизменни“ компоненти на бактериалните стени.
Оказа се, че стените на микобактериите - а именно туберкулозните бацили - са особено сложни и се разпознават от няколко рецептора едновременно. Това вероятно е причината те да имат отлични адювантни свойства. И така, смисълът на използването на адювант е да се измами имунната система, изпращайки й фалшив сигнал, че тялото е заразено с опасен патоген. Принудете реакция. Но всъщност ваксината изобщо не съдържа такъв патоген или не е толкова опасна.
Няма съмнение, че ще бъде възможно да се намерят и други, включително неестествени адюванти за имунизации и ваксинации. Това ново направление в биологичната наука е от огромно значение за медицината.
Включете/изключете желания ген
Съвременните технологии позволяват да се изключи („нокаутира“) единственият ген в експериментална мишка, който кодира един от вродените имунни рецептори. Например, отговорен за разпознаването на същите грам-отрицателни бактерии. Тогава мишката губи способността си да осигурява защитата си и след като е заразена, умира, въпреки че всички други компоненти на нейния имунитет не са нарушени. Точно така днес експериментално се изучава работата на имунната система на молекулярно ниво (вече разгледахме примера с плодовата мушица). Успоредно с това клиницистите се учат да свързват липсата на имунитет на хората с определени инфекциозни заболявания с мутации в специфични гени. От стотици години са известни примери, когато в някои семейства, кланове и дори племена е имало изключително висока смъртност на деца в ранна възраст от много специфични заболявания. Сега става ясно, че в някои случаи причината е мутация на някой компонент от вродената имунна система. Генът е изключен - частично или напълно. Тъй като повечето от нашите гени са в две копия, трябва да положим специални усилия, за да гарантираме, че и двете копия са повредени. Това може да бъде „постигнато“ в резултат на кръвно-родствени бракове или кръвосмешение. Въпреки че би било грешка да се мисли, че това обяснява всички случаи на наследствени заболявания на имунната система.
Във всеки случай, ако се знае причината, има шанс да се намери начин да се избегне непоправимото поне в бъдеще. Ако дете с диагностициран вроден имунен дефект целенасочено се предпазва от опасна инфекция до 2-3-годишна възраст, тогава със завършването на формирането на имунната система смъртната опасност за него може да премине. Дори и без един слой защита, той ще може да се справи със заплахата и евентуално да живее пълноценен живот. Опасността ще остане, но нивото й ще намалее значително. Все още има надежда един ден генната терапия да стане част от ежедневната практика. Тогава пациентът просто ще трябва да прехвърли „здравия“ ген, без мутация. При мишки учените могат не само да изключат ген, но и да го включат. При хората е много по-трудно.
За ползите от извареното мляко
Струва си да си припомним още една прозорливост на И. И. Мечников. Преди сто години той свързва дейността на откритите от него фагоцити с храненето на човека. Известно е, че през последните години от живота си той активно консумира и рекламира кисело мляко и други ферментирали млечни продукти, като твърди, че поддържането на необходимата бактериална среда в стомаха и червата е изключително важно както за имунитета, така и за продължителността на живота. И тогава отново беше прав.
Наистина, изследвания последните годинипоказаха, че симбиозата на чревните бактерии и човешкото тяло е много по-дълбока и сложна, отколкото се смяташе досега. Бактериите не само подпомагат процеса на храносмилане. Тъй като съдържат всички характерни химични структури на микробите, дори най-полезните бактерии трябва да бъдат разпознати от вродената имунна система върху чревните клетки. Оказа се, че чрез вродени имунни рецептори бактериите изпращат на тялото някои „тонични“ сигнали, чието значение все още не е напълно установено. Но вече се знае, че нивото на тези сигнали е много важно и ако е намалено (например няма достатъчно бактерии в червата, особено от злоупотребата с антибиотици), тогава това е един от факторите за възможно развитие на онкологични заболявания на чревния тракт.
Двадесет години, изминали от последната (последната ли?) революция в имунологията, са твърде кратък период за широк практическо приложениенови идеи и теории. Въпреки че е малко вероятно в света да е останала поне една сериозна фармацевтична компания, която да води разработки, без да взема предвид новите знания за механизмите на вродения имунитет. И вече са постигнати някои практически успехи, по-специално в разработването на нови адюванти за ваксини.
А по-задълбоченото разбиране на молекулярните механизми на имунитета – както вродения, така и придобития (не трябва да забравяме, че те трябва да действат заедно – победи приятелството) – неизбежно ще доведе до значителен напредък в медицината. Няма защо да се съмняваме в това. Просто трябва да изчакате малко.
Но там, където забавянето е изключително нежелателно, е в обучението на населението, както и в промяната на стереотипите в преподаването на имунология. В противен случай нашите аптеки ще продължат да се пълнят с домашни лекарства, които уж универсално повишават имунитета.
Сергей Артурович Недоспасов - ръководител на катедрата по имунология на Биологическия факултет на Московския държавен университет. М. В. Ломоносова, ръководител на лабораторията на Института по молекулярна биология на името на. V. A. Engelhardt RAS, ръководител на отдела на Института по физико-химическа биология на името на. А. Н. Белозерски.
„Наука и живот“ за имунитета:
Петров Р. Точно в целта. - 1990, № 8.
Мате Дж. Човек от гледна точка на имунолог. - 1990, № 8.
Чайковски Ю. Годишнина на Ламарк-Дарвин и революцията в имунологията. - 2009, бр.
Филогенезата на имунитета е неделима от историята на възникването и развитието на многоклетъчните организми. Появата на Metazoa (многоклетъчни) означава образуването на автономни организми, които имат вътрешна среда, изпълнена с клетки, принадлежащи на даден организъм и ограничена от бариера, която го отделя от околната среда. Средата е априори враждебна за организма, тъй като служи като източник на агресия, конкуренция и др. Агресията може да се състои в проникването на други организми (предимно едноклетъчни) във вътрешната среда на многоклетъчен организъм с последваща конкуренция за територия и ресурси, както и възможно активно увреждане на клетките или тяхното отравяне с токсини и метаболити. По този начин самият факт на появата на отделна общност от клетки, притежаващи поне елементарни интегриращи системи и възпроизвеждащи се като единно цяло, послужи като достатъчна основа за появата на „услуга“ за поддържане на клетъчното и молекулярно постоянство на вътрешна среда. Тази „услуга“ се превърна в прототип на имунната система.
От горното следва, че първото условие за формиране на имунитет е наличието на „защитена“ затворена територия със задължителното й разграничаване от външната среда. Второто условие е появата на фактори, специализирани да осигурят постоянството на защитената вътрешна среда, като я освободят от агенти, идващи отвън (т.е. да осигурят имунитет в неговия пряк, първоначален смисъл - освобождаване). От времето на I.I. Мечников, общоприето е, че специализирани клетки от мезенхимален произход - подвижни амебоцити, предшественици на фагоцитите на бозайниците - са станали такъв фактор. Имат изразена способност за фагоцитоза - механизъм, който осигурява елиминирането на потенциално агресивни клетки, проникнали във вътрешната среда на организма.
Важно условие за ефективната работа на този хомеостатичен механизъм е способността на защитните клетки да разграничават потенциално агресивните чужди клетки от своите. Принципът, на който се основава това признание, се превърна в основа на имунитета във всичките му проявления. По този начин имунната система, неспособна да "изчака" проявата на агресивност на нахлуващите клетки отвън, счита всички чужди клетки и молекули за потенциално опасни. Очевидно това „решение“ на еволюцията е най-универсалното и оправдано: наистина извънземните обекти почти винаги са вредни, дори и да не проявяват активна агресия.
Появата на рецептори, които правят възможно „разпознаването“ на нещо чуждо, беше третото фундаментално събитие по пътя към формирането на имунитет (след появата на вътрешната среда на многоклетъчни и специализирани фагоцитни клетки). Наистина, наличието на рецептори за разпознаване на патогени, както сега се наричат, е изключително древно „изобретение“ на еволюцията, общо за животните и растенията. Нека веднага да отбележим, че имунитетът на растенията и животните впоследствие се е развил по различни начини, но общият принцип за разпознаване на чужди обекти е запазен.
В процеса на еволюция на вида са фиксирани гени, кодиращи молекули, предназначени да разпознават не просто „чужди“, но очевидно опасни за даден организъм. Тези рецептори са мембранни или разтворими молекули, които имат пространствен афинитет към (и следователно са способни да разпознават) най-честите и свързани с патогенността молекулни маркери на чужди агенти: компоненти клетъчна стенабактерии, ендотоксини, нуклеинови киселини и др. Всеки рецептор разпознава не отделна молекула, а цяла група от подобни молекули, които служат като образи (модели) на патогенността. Рецепторните молекули присъстват не само на повърхността на имунните ефекторни клетки, но и в гранулите, в които чужди агенти навлизат по време на фагоцитоза. Молекулите за разпознаване на патогени също присъстват в телесните течности и са способни да инактивират токсините и да убиват чужди клетки. Сравнително малкият брой гени, кодиращи такива рецептори, осигурява разпознаването на почти всички патогени, без да е прекомерно „бреме“ за многоклетъчния организъм.
В резултат на разпознаване на модели на патогенност, клетките - имуноцити се активират, което им позволява да убиват и след това да елиминират патогените. Това става чрез цитолиза – вътреклетъчна (най-напреднала, свързана с фагоцитоза), извънклетъчна (предизвикана от секретирани фактори) и контактна. Патогените могат да бъдат убити или подготвени за фагоцитоза чрез разтворими бактерицидни фактори и рецепторни молекули. Във всички случаи окончателното разграждане на убитите патогени става чрез процеса на фагоцитоза.
Ориз. 1.1. Филогенезата на вродения и адаптивен имунитет. На опростеното филогенетично дърво (посочени са само онези таксони, в които е изследван имунитетът), са посочени зоните на действие на вродения и адаптивен имунитет. Циклостомите са включени в специална група като животни, при които адаптивният имунитет не се е развил по „класическия“ път
Така можем да представим схематично имунната система, която обикновено се нарича вродена. Тази форма на имунитет е характерна за всички многоклетъчни животни (в малко по-различна форма - и за растенията). Възрастта му е 1,5 милиарда години. Вродената имунна система много ефективно защитава протостоми, метазои, както и по-ниски дейтеростоми, които често са с големи размери (фиг. 1.1). Проявите на вродения имунитет на различни етапи от еволюцията и в различните таксони са изключително разнообразни. Въпреки това, общите принципи на неговото функциониране са еднакви на всички етапи на многоклетъчното развитие. Основните компоненти на вродения имунитет:
- разпознаване на чужди агенти във вътрешната среда на тялото с помощта на рецептори, специализирани в разпознаването на "модели" на патогенност;
- елиминиране на идентифицирани чужди агенти от тялото чрез фагоцитоза и разцепване.
Таблица 1.2. Основни свойства на вродения и адаптивен имунитет
|
Характеристика |
Вроден имунитет |
Адаптивен имунитет |
|
Условия образуване |
Формирани в онтогенезата независимо от „заявката“ |
Създаден в отговор на „заявка“ (пристигане на извънземни агенти) |
|
Предмет разпознаване |
Групи чужди молекули, свързани с патогенността |
Индивидуални молекули (антигени) |
|
Ефектор клетки |
Миелоидни, частично лимфоидни клетки |
Лимфоидни клетки |
|
Тип отговор на клетъчната популация |
Популация от клетки реагира като цяло (не клонално) |
Реакцията към антигена е клонална |
|
Разпознаваем молекули |
Изображения на патогенност; молекули на стреса |
Антигени |
|
Разпознаване рецептори |
Разпознаване на патогени рецептори |
Разпознаване на антиген рецептори |
|
Заплаха от автоагресия |
минимум |
истински |
|
Наличие на памет |
Отсъстващ |
Формира се имунологична памет |
Значителна разлика между адаптивния имунитет и вродения имунитет е методът за разпознаване на някой друг (Таблица 1.3). При адаптивния имунитет той се осъществява с помощта на специален тип молекули (имуноглобулини или други протеини от суперсемейството на имуноглобулините) и не се разпознават модели, а отделни молекули или малки групи от подобни молекули, наречени антигени. Има около 106 различни антигена. Такъв брой рецептори не само не могат да бъдат представени в една клетка, но също така не могат да бъдат кодирани в генома на гръбначните, който съдържа само десетки хиляди гени. Ето защо в процеса на еволюцията на адаптивния имунитет се формира сложен механизъм за генериране на разнообразие от антиген-специфични рецептори: с развитието на специализирани клетки (лимфоцити) техните гени, кодиращи рецептори за разпознаване на антигени, се пренареждат, което води до образуването на рецептор с уникална специфичност във всяка клетка. Когато се активира, всяка клетка може да създаде клонинг, всички клетки от който ще имат рецептори с еднаква специфичност. Така всеки специфичен антиген не се разпознава от всички лимфоцити, а само от отделни техни клонове, които имат специфични антиген-разпознаващи рецептори.
Таблица 1.3. Основни видове имунологично разпознаване
|
Характеристика |
Група (модел) |
Индивидуални (антигенни) |
|
Обект на разпознаване |
Консервативни молекулярни структури - образи на патогенност |
Антигенни епитопи (като част от свободни молекули или вградени в МНС молекули) |
|
Дискриминация "приятел или враг" |
Перфектен, развит във филогенезата |
Несъвършен, формиран в онтогенезата |
|
Необходимост от костимулация |
Не |
Яжте |
|
Време за реализиране на ефекта |
Веднага |
Отнема време (адаптивен имунен отговор) |
|
Връзка с различни форми на имунитет |
Свързан с вродения имунитет |
Свързан с адаптивен имунитет |
|
Образуване на рецепторни гени |
Генетично обусловени |
Образува се по време на клетъчната диференциация |
|
Клетки, носещи рецептори |
Всякакви ядрени клетки (предимно миелоидни) |
Само В и Т лимфоцити |
|
Разпределение по клетките |
Всички клетки в една популация експресират едни и същи рецептори |
Клонален |
|
Рецептори |
TLR, NLR, CLR, RIG, DAI, Seavenger рецептори, разтворими рецептори |
BCR (върху В клетки), TCR-yS (върху y8T клетки), TCR-ap (върху арт Т клетки) |
Ако рецепторите за разпознаване на образи на вродената имунна система са се образували в процеса на еволюция като молекули, които разпознават чужди, но не и собствени молекули на тялото, тогава специфичността на рецепторите за разпознаване на антигени на адаптивната имунна система се формира случайно. Това изисква разработването на допълнителни механизми за селекция за елиминиране на „ненужните“ и „опасни“ (насочени срещу собствените) лимфоцитни клонове. Такива механизми са доста ефективни, но все още не елиминират напълно риска от развитие на автоимунни процеси - имунни реакции, насочени срещу собствените антигени, които причиняват увреждане на тялото на гостоприемника.
И двата вида имунитет образуват интегрална система, като вроденият имунитет служи като основа за развитието на адаптивен имунитет. По този начин лимфоцитите разпознават антигена по време на представянето, което се извършва основно от вродени имунни клетки. Отстраняването на антигена и клетките, които го носят от тялото, става чрез реакции, базирани на механизмите на вродения имунитет, които са получили специфичен компонент, т.е. насочени към специфичен антиген и работещи с повишена ефективност.
Клоналната природа на адаптивния имунен отговор създава възможността за възникване на имунологична памет. При вродения имунитет паметта не се развива и всеки път се появява реакция към въвеждането на чужд
нови молекули се развиват сякаш за първи път. В процеса на адаптивен имунитет се образуват клонове на клетки, които запазват „опита“ от предишния имунен отговор, което им позволява да реагират на повторна среща с антигена много по-бързо, отколкото при първоначалния контакт, и в същото време образуват по-силен отговор. Наличието на клетки с памет прави тялото устойчиво на доста широк спектър от патогени. Вероятно възможността за формиране на имунологична памет е послужила като предимство, което е позволило на такъв „скъп“ за тялото, тромав, до голяма степен ненадежден и дори опасен механизъм като адаптивния имунен отговор да се укрепи в процеса на еволюцията.
Така адаптивният имунитет се основава на три основни процеса:
- разпознаване на антигени (обикновено чужди за тялото) независимо от тяхната връзка с патогенността, използвайки клонално разпределени рецептори;
- премахване на признати чужди агенти;
- формирането на имунологична памет за контакт с антигена, позволяваща по-бързото и ефективно отстраняване при многократно разпознаване.
Основата на имунологията е положена с изобретяването на микроскопа, благодарение на който е възможно да се открие първата група микроорганизми - патогенни бактерии.
В края на 18 век английският селски лекар Едуард Дженър съобщава за първия успешен опит за предотвратяване на болестта чрез имунизация. Неговият подход произтича от наблюдения на интересен феномен: доачките често се заразяват с кравешка шарка и впоследствие не боледуват от едра шарка. Дженър инжектира малкото момче с гной, взета от пустула на кравешка шарка (абсцес) и е убеден, че момчето е имунизирано срещу едра шарка.
Работата на Дженър дава началото на изследването на микробната теория на болестите през 19 век от Пастьор във Франция и Кох в Германия. Те откриха антибактериални фактори в кръвта на животни, имунизирани с микробни клетки.
Луи Пастьор успешно отглежда различни микроби в лабораторията. Както често се случва в науката, откритието е направено случайно при култивиране на патогени на кокоша холера. По време на работа една от чашите с микроби била забравена на лабораторната маса. Беше лято. Микробите в чашата се нагряват няколко пъти от слънчевите лъчи, изсъхват и губят способността си да причиняват болести. Въпреки това, пилетата, които са получили тези дефектни клетки, са били защитени срещу прясна култура от холерни бактерии. Отслабените бактерии не само не причиняват заболяване, но, напротив, осигуряват имунитет.
През 1881 г. Луи Пастьор разработва принципи на създаване на ваксинаот отслабени микроорганизми, за да се предотврати развитието на инфекциозни заболявания.
През 1908 г. Иля Илич Мечников и Пол Ерлих са удостоени с Нобелова награда за работата си по теорията на имунитета.
И. Мечников създава клетъчната (фагоцитна) теория за имунитета, според която решаващата роля в антибактериалния имунитет принадлежи на фагоцитозата.
Първо, И. И. Мечников, като зоолог, експериментално изследва морските безгръбначни от черноморската фауна в Одеса и обърна внимание на факта, че някои клетки (целомоцити) на тези животни абсорбират всички чужди частици (включително бактерии), които проникват във вътрешната среда . Тогава той видя аналогия между това явление и абсорбцията на микробни тела от белите кръвни клетки на гръбначните животни. И. И. Мечников осъзнава, че това явление не е храненето на дадена клетка, а защитен процес в интерес на целия организъм. Ученият назова защитните клетки, които действат по този начин фагоцити- "поглъщащи клетки". И. И. Мечников е първият, който разглежда възпалението като защитно, а не разрушително явление.
В началото на 20-ти век повечето патолози се противопоставиха на теорията на И. И. Мечников, тъй като смятаха левкоцитите (гной) за патогенни клетки, а фагоцитите за носители на инфекция в тялото. Работата на Мечников обаче е подкрепена от Луи Пастьор. Той кани И. Мечников да работи в своя институт в Париж.
Пол Ерлих открива антитела и създава хуморална теория на имунитета, след като установи, че антителата се предават на бебето чрез кърмата, създавайки пасивен имунитет. Ерлих разработва метод за производство на дифтериен антитоксин, който спасява живота на милиони деца.
Теорията на Ерлих за имунитетаказва, че има специални рецептори на повърхността на клетките, които разпознават чужди вещества ( антиген-специфични рецептори). Когато се сблъскат с чужди частици (антигени), тези рецептори се отделят от клетките и се освобождават в кръвта като свободни молекули. В статията си П. Ерлих нарича антимикробни вещества в кръвта терминът " антитяло“, тъй като бактериите по това време са били наричани „микроскопични тела”.
П. Ерлих предположи, че дори преди контакт с конкретен микроб, тялото вече има антитела във формата, която той нарича "странични вериги". Сега е известно, че той е имал предвид лимфоцитните рецептори за антигени.
През 1908 г. Пол Ерлих е удостоен с Нобелова награда за хуморалната теория за имунитета.
Малко по-рано Карл Ландщайнер за първи път доказва съществуването на имунологични различия между индивидите в рамките на един и същи вид.
Питър Медовар е доказал удивителната точност на разпознаването на чужди протеини от имунните клетки: те са в състояние да различат чужда клетка само по един променен нуклеотид.
Франк Бърнет постулира позицията (аксиомата на Бърнет), че централният биологичен механизъм на имунитета е разпознаването на себе си и врага.
През 1960 г. Питър Медавар и Франк Бърнет получават Нобелова награда за физиология или медицина за своето откритие имунологична толерантност(лат. толерантност- търпение) - разпознаване и специфична толерантност към определени антигени.
Свързана информация:
- III. Препоръки за изпълнение на задачи и подготовка за семинарни занятия. За изучаване на категориалния апарат е препоръчително да се обърнете към текстовете на Федералния закон, посочени в списъка с препоръчителна литература
Процесът на формиране и развитие на науката за имунитета беше придружен от създаването на различни видове теории, които поставиха основите на науката. Теоретичните учения действаха като обяснения на сложните механизми и процеси на вътрешната среда на човека. Представената публикация ще ви помогне да разгледате основните концепции за имунната система, както и да се запознаете с техните основатели.
Каква е теорията за имунитета?
Теория за имунитета - е доктрина, обобщена от експериментални изследвания, която се основава на принципите и механизмите на действие на имунната защита в човешкото тяло.
Основни теории за имунитета
Теориите за имунитета са създадени и развивани в продължение на дълъг период от време от I.I. Мечников и П. Ерлих. Основателите на концепциите поставиха основата за развитието на науката за имунитета - имунологията. Основните теоретични учения ще помогнат да се разгледат принципите на развитието на науката и характеристиките.
Основни теории за имунитета:
- Основната концепция в развитието на имунологията беше теория на руския учен И. И. Мечников. През 1883 г. представител на руската научна общност предлага концепцията, според която мобилните клетъчни елементи присъстват във вътрешната среда на човек. Те са в състояние да поглъщат и усвояват чужди микроорганизми в цялото си тяло. Клетките се наричат макрофаги и неутрофили.
- Основателят на теорията за имунитета, която се развива успоредно с теоретичните учения на Мечников, е концепция на немския учен П. Ерлих. Според учението на П. Ерлих е установено, че в кръвта на животни, заразени с бактерии, се появяват микроелементи, които унищожават чужди частици. Белтъчните вещества се наричат антитела. Характерна особеност на антителата е тяхната насоченост към резистентност към специфичен микроб.
- Ученията на M. F. Burnet.Неговата теория се основава на предположението, че имунитетът е отговор на антитяло, насочен към разпознаване и разделяне на собствени и опасни микроелементи. Служи като създател клонално - селекционна теория на имунната защита. В съответствие с представената концепция, един клонинг на лимфоцити реагира на един специфичен микроелемент. Посочената теория за имунитета е доказана и в резултат на това се разкрива, че имунната реакция действа срещу всякакви чужди организми (присадка, тумор).
- Поучителна теория за имунитетаЗа дата на създаване се счита 1930 г. Основатели са Ф. Брейнл и Ф. Гауровиц.Според концепцията на учените антигенът е място за свързване на антитела. Антигенът също е ключов елемент от имунния отговор.
- Разработена е и теорията за имунитета М. Хайделберг и Л. Полинг. Според представеното учение съединенията се образуват от антитела и антигени под формата на решетка. Създаването на решетка ще бъде възможно само ако молекулата на антитялото съдържа три детерминанти за молекулата на антигена.
- Концепция за имунитетвъз основа на които е разработена теорията за естествения подбор Н. Ерне. Основателят на теоретичната доктрина предполага, че в човешкото тяло има молекули, допълващи чужди микроорганизми, които влизат във вътрешната среда на човек. Антигенът не се свързва или променя съществуващите молекули. Той влиза в контакт със съответното антитяло в кръвта или клетката и се комбинира с него.
Представените теории за имунитета поставиха основите на имунологията и позволиха на учените да развият исторически установени възгледи относно функционирането на човешката имунна система.
Клетъчен
Основоположник на клетъчната (фагоцитна) теория за имунитета е руският учен И. Мечников. Докато изучавал морските безгръбначни, ученият установил, че някои клетъчни елементи абсорбират чужди частици, които проникват във вътрешната среда. Заслугата на Мечников се състои в провеждането на аналогия между наблюдавания процес при безгръбначни и процеса на абсорбция на бели клетъчни елементи от кръвта на гръбначни субекти. В резултат на това изследователят изложи мнението, че процесът на абсорбция действа като защитна реакция на тялото, придружена от възпаление. В резултат на експеримента беше представена теорията за клетъчния имунитет.
Клетките, които изпълняват защитни функции в организма, се наричат фагоцити.
Отличителни черти на фагоцитите:
- Осъществяване на защитни функции и отстраняване на токсични вещества от тялото;
- Представяне на антигени върху клетъчната мембрана;
- Избор химическо веществоот други биологични вещества.
Механизъм на действие на клетъчния имунитет:
- В клетъчните елементи протича процесът на прикрепване на фагоцитни молекули към бактерии и вирусни частици. Представеният процес допринася за елиминирането на чужди елементи;
- Ендоцитозата влияе върху създаването на фагоцитна вакуола - фагозома. Макрофаговите гранули и азурофилните и специфичните неутрофилни гранули се придвижват към фагозомата и се комбинират с нея, освобождавайки съдържанието си в тъканта на фагозомата;
- По време на абсорбцията се засилват генериращите механизми - специфична гликолиза и окислително фосфорилиранев макрофагите.
Хуморален
Основателят на хуморалната теория за имунитета е немският изследовател П. Ерлих. Ученият твърди, че унищожаването на чужди елементи от вътрешната среда на човек е възможно само с помощта на защитните механизми на кръвта. Констатациите са представени в единна теория за хуморалния имунитет.
Според автора в основата на хуморалния имунитет е принципът на унищожаване на чужди елементи чрез течности на вътрешната среда (чрез кръв). Веществата, които осъществяват процеса на елиминиране на вируси и бактерии, се разделят на две групи - специфични и неспецифични.
Неспецифични фактори на имунната системапредставляват наследената устойчивост на човешкия организъм към болести. Неспецифичните антитела са универсални и засягат всички групи опасни микроорганизми.
Специфични фактори на имунната система(протеинови елементи). Те се създават от В-лимфоцити, които образуват антитела, които разпознават и унищожават чужди частици. Характеристика на процеса е формирането на имунна памет, която предотвратява инвазията на вируси и бактерии в бъдеще.
Заслугата на изследователя се състои в установяването на факта на наследяване на антитела чрез майчиното мляко. В резултат на това се формира пасивна имунна система. Продължителността му е шест месеца. След това имунната система на детето започва да функционира самостоятелно и да произвежда свои собствени клетъчни защитни елементи.
Можете да се запознаете с факторите и механизмите на действие на хуморалния имунитет
Имунитет- това е метод за защита от живи тела и вещества, които носят признаци на генетична чуждост. Това е една от най-ясните и кратки дефиниции на имунитета, принадлежаща на Р. В. Петров.
Терминът имунитет (immunis) се използва още преди нашата ера. Така в Древен Рим имунитетът се разбира като освобождаване от плащане на данъци и изпълнение на задължения.
Първото експериментално потвърждение на защитните механизми срещу инфекцията е получено от английския лекар Е. Дженър, който провежда успешна ваксинация срещу едра шарка. Впоследствие Луи Пастьор обосновава теорията за ваксинацията срещу инфекциозни болести. Оттогава под имунитет започва да се разбира имунитет към инфекциозни агенти - бактерии и вируси.
Концепцията за имунитет се разшири значително благодарение на работата на N. F. Gamaleya - оказа се, че тялото има защитни механизми срещу тумори и генетично чужди клетки. Откритието на I.I. стана фундаментално. Феноменът на Мечников на фагоцитозата. Той е първият, който доказва възможността тялото да отхвърля собствените си стари или увредени клетки. Откриването на фагоцитозата е първото обяснение на механизма на унищожаване на патогени от имунни фактори. Почти едновременно с откриването на клетъчните механизми П. Ерлих открива хуморалните фактори на имунитета, наречени антитела. Началото на клиничната имунология се свързва с името на О. Брутон, който описва клиничен случай на наследствена агамаглобулинемия. Това беше първото потвърждение, че дефицитът на имунни фактори може да доведе до развитие на човешки заболявания.
Обобщавайки натрупаните данни, Ф. Верне в средата на 20в. обосновава идеята за имунитета като система, която контролира постоянството на генетичния състав на тялото. Въпреки това, според съвременните концепции, имунитетът не работи на нивото на генотипа, а с фенотипните прояви на наследствената информация. F. Vernet предложи теория за клонална селекция на имунитета, според която въз основа на определен антиген в имунната система се извършва селекция (селекция) на специфичен лимфоцит. Последният, чрез възпроизвеждане, създава клонинг на имуноцити (популация от идентични клетки).
В целия свят учението за имунитета заема централно място в обучението на лекари от всички специалности. Това се дължи на факта, че имунната система, която пази антигенната хомеостаза, е една от най-важните адаптационни системи на организма.
Известно е, че имунните нарушения естествено водят до влошаване на протичането на острия процес, генерализиране, хронифициране и рецидивиране на различни заболявания, което от своя страна е причина за редица патологични състояния. Неблагоприятни условия на околната среда, стрес, хранителни разстройства, някои лекарства, хирургични интервенции и много други фактори намаляват реактивността и устойчивостта на организма към инфекциозни агенти.
Защитни свойства на тялото
Първият етап от самозащитата на тялото е представен от кожата, лигавиците на носа, дихателните пътища и храносмилателните органи.
Вторият етап от защитата на организма е представен от кръвни левкоцити (бели кръвни клетки).
Третият етап от защитата на организма срещу инфекциозни заболявания е производството на антитела и антитоксини. Антителата карат микробите да се слепват и разтварят. Антитоксините неутрализират токсичните вещества, произведени от микробите, като ги разграждат. Способността на човешкия организъм да образува антитела и антитоксини и с тяхна помощ да се бори с патогенните микроби, за да се защити, се нарича имунитет.
далак
Намира се в горната част на коремната кухина, под лявото ребро. Теглото му при възрастен достига 140-200 g.
Далакът произвежда лимфоцити, които навлизат в лимфните съдове. Лимфоцитите имат способността да абсорбират и разтварят (фагоцитират) микроби, които влизат в тялото. Това означава, че далакът участва в защитата на тялото от инфекциозни заболявания (в имунитета). Освен това излишната кръв се натрупва в далака, с други думи, далакът е „кръвно депо“. Заедно с това в далака се извършва разграждането на износените кръвни клетки (еритроцити и левкоцити).
При физически труд и спорт се увеличава образуването на лимфоцити в далака. И в същото време защитните сили на организма (имунитет) се повишават.
Видове имунитет
В зависимост от локализацията на ефекта върху тялото се разграничават:
- общ имунитет
- локален имунитет
В зависимост от произхода има:
- вроден имунитет
- придобит имунитет
Според посоката на действие се разграничават:
- инфекциозен имунитет
- неинфекциозен имунитет.
Отделна група включва:
- хуморален имунитет
- клетъчен имунитет
- фагоцитен имунитет.
Общ имунитет
Местен имунитет
Вроден имунитет
Вроденият имунитет се предава на детето от майката. Но това не е постоянно и още през първата година от живота на детето губи силата си.
Придобит имунитет
Придобит, тоест развит от самия организъм по време на собствения му живот, имунитетът (антитела и антитоксини) от своя страна може да бъде естествен или изкуствен.
Активен придобит имунитет
Естественият имунитет се развива след преболедуване на определени инфекциозни заболявания. Изкуственият имунитет се развива в тялото на здрав човек след ваксинации. За ваксинации ваксините се приготвят в специални лаборатории от отслабени патогенни микроби и вируси.
Естественият и изкуственият имунитет се създават в самия организъм, затова се обединяват под общото наименование активен имунитет.
Пасивен придобит имунитет
Освен това има и пасивен имунитет. След ваксинацията в организма на някои донори се създава имунитет срещу причинителите на някои заболявания и техните токсични вещества.
Известният руски учен И. И. Мечников е първият в Русия, който подготви и използва ваксина и кръвен серум за предотвратяване на бяс, антракси други заболявания. Материал от сайта
Инфекциозен имунитет
Инфекциозният имунитет се разделя на антимикробен и антитоксичен. Антимикробният имунитет от своя страна включва антибактериални, антивирусни, противогъбични и антипротозойни.
