Básne pre deti

Ako sa líšia agonisty a antagonisty. B. Vnútorná aktivita liečivých látok. Pojem agonisty a antagonisty receptora. Pozrite sa, čo je „Agonist“ v iných slovníkoch

Látky, ktoré majú afinitu, môžu mať vnútornú aktivitu.

Vnútorná aktivita- schopnosť látky pri interakcii s receptorom ju stimulovať a spôsobiť tak určité účinky.

V závislosti od prítomnosti vnútornej aktivity sú liečivé látky rozdelené na agonisty a antagonisty receptory.

Agonisti(z gréckych agonistes - súper, agon - boj) príp mimetiká- látky s afinitou a vnútornou aktivitou. Pri interakcii so špecifickými receptormi ich stimulujú, to znamená, že spôsobujú zmenu v konformácii receptorov, v dôsledku čoho vzniká reťazec biochemických reakcií a vyvíjajú sa určité farmakologické účinky.

Plní agonisti v interakcii s receptormi spôsobujú maximálny možný účinok (majú maximálnu vnútornú aktivitu).

Čiastoční agonisti pri interakcii s receptormi spôsobujú účinok, ktorý je menší ako maximum (nemajú maximálnu vnútornú aktivitu).

Antagonisti(z gréckeho antagonizmu - rivalita, anit - proti, agon - boj) - látky s afinitou, ale bez vnútornej aktivity. Väzbou na receptory interferujú s pôsobením endogénnych agonistov (neurotransmitery, hormóny) na tieto receptory. Preto sa nazývajú aj antagonisty blokátory receptorov. Farmakologické účinky antagonistov sú spôsobené elimináciou alebo oslabením účinku endogénnych agonistov týchto receptorov. V tomto prípade existujú účinky opačné ako u agonistov. Acetylcholín teda spôsobuje bradykardiu a antagonista M-cholinergných receptorov atropín, eliminujúci účinok acetylcholínu na srdce, zvyšuje srdcovú frekvenciu.

Ak antagonisty zaberajú rovnaké väzbové miesta ako agonisty, môžu sa navzájom vytesniť z väzby na receptory. tento druh antagonizmu sa označuje ako konkurenčný antagonizmus , a volajú antagonisti konkurenčné antagonisty ... Kompetitívny antagonizmus závisí od komparatívnej afinity konkurenčných látok k danému receptoru a od ich koncentrácie. Pri dostatočne vysokých koncentráciách môže aj látka s nízkou afinitou vytlačiť látku s vyššou afinitou z väzby na receptor. Preto s kompetitívnym antagonizmom je možné účinok agonistu úplne obnoviť zvýšením jeho koncentrácie v médiu. Na elimináciu toxických účinkov liekov sa často používa konkurenčný antagonizmus.

Čiastočné antagonisty môžu tiež súťažiť s úplnými agonistami o väzbové miesta. Vytesnením úplných agonistov z väzby na receptory čiastočné agonisty znižujú ich účinky, a preto môžu byť použité v klinickej praxi namiesto antagonistov. Na liečbu hypertenzie sa napríklad používajú čiastoční agonisti ß-adrenergných receptorov (pindolol), ako aj antagonisti týchto receptorov (propranolol, atenolol).

Nekompetitívny antagonizmus vzniká, keď antagonista zaberá takzvané alosterické väzbové miesta na receptoroch (oblasti makromolekuly, ktoré nie sú väzbovými miestami pre agonistu, ale regulujú aktivitu receptorov). Nekompetitívni antagonisti menia konformáciu receptorov takým spôsobom, že strácajú schopnosť interagovať s agonistami. Zvýšenie koncentrácie agonistu zároveň nemôže viesť k úplnému obnoveniu jeho účinku. Nekompetitívny antagonizmus sa vyskytuje aj pri ireverzibilnom (kovalentnom) viazaní látky na receptor.

Niektoré lieky kombinujú schopnosť stimulovať jeden podtyp receptora a blokovať iný. Také látky sú označené ako agonisty - antagonisty (napríklad butorfenol je antagonista μ a agonista Komu opioidné receptory).

Ďalšie „ciele“ pre drogy

Medzi ďalšie „ciele“ patrí iónové kanály, enzýmy, transportné proteíny.

Iónové kanály. Jedným z hlavných „cieľov“ liekov sú iónové kanály napäťovo riadené, selektívne vedúce Na +, Ca2 +, K +a ďalšie iónové ióny cez bunkovú membránu. Na rozdiel od iónových kanálov riadených receptorom, ktoré sa otvárajú, keď látka interaguje s receptorom, sú tieto kanály regulované akčným potenciálom (otvárajú sa pri depolarizácii) bunková membrána). Liečivé látky môžu buď blokovať napäťovo závislé iónové kanály, a tým narušiť tok iónov cez ne, alebo aktivovať, to znamená uľahčiť prechod iónových prúdov. Väčšina liekov blokuje iónové kanály.

Lokálne anestetiká blokujú napäťovo riadené kanály Na +. Medzi blokátory Na + kanálov patrí aj mnoho antiarytmických liekov (chinidín, lidokaín, prokainamid). Niektoré antiepileptiká (fenytoín, karbamazepín) blokujú aj napäťovo riadené Na + kanály a s tým súvisí aj ich antikonvulzívna aktivita. Blokátory sodíkových kanálov interferujú so vstupom Na + do bunky, a tým zabraňujú depolarizácii bunkovej membrány.

Blokátory kanálov Ca 2+ (nifedipín, verapamil atď.) Sa ukázali byť veľmi účinné pri liečbe mnohých kardiovaskulárnych chorôb (hypertenzia, srdcová arytmia, angina pectoris). Vápnikové ióny sa zúčastňujú mnohých fyziologických procesov: pri sťahovaní hladkých svalov, vytváraní impulzov v sínuso-predsieňovom uzle a vedení excitácie pozdĺž atrioventrikulárneho uzla, agregácii krvných doštičiek atď. Blokátory pomalých vápnikových kanálov zabraňujú vstupu vápnika ióny do bunky cez napäťovo závislé kanály a spôsobujú relaxáciu hladkých svalov ciev, zníženie frekvencie srdcových kontrakcií a AV vedenia, narušenie agregácie krvných doštičiek. Niektoré blokátory kalciových kanálov (nimodipín, cinnarizín) hlavne rozširujú cievy mozgu a majú neuroprotektívny účinok (zabraňujú toku prebytočných iónov vápnika do neurónov).

Ako lieky sa používajú aktivátory aj blokátory draslíkových kanálov. Aktivátory draslíkových kanálov (minoxidil) sa používajú ako antihypertenzíva. Podporujú uvoľňovanie iónov draslíka z bunky, čo vedie k hyperpolarizácii bunkovej membrány a zníženiu tonusu hladkých svalov ciev. Výsledkom je zníženie krvného tlaku. Na liečbu srdcových arytmií sa používajú liečivá, ktoré blokujú napäťovo riadené draslíkové kanály (amiodarón, sotalol). Zabraňujú uvoľňovaniu draselných iónov z kardiomyocytov, v dôsledku čoho predlžujú trvanie akčného potenciálu a predlžujú efektívnu refraktérnu periódu (ERP). Blokáda draslíkových kanálov závislých od ATP v b-bunkách pankreasu vedie k zvýšeniu sekrécie inzulínu; blokátory týchto kanálov (deriváty sulfonylmočoviny) sa používajú ako antidiabetiká.

Enzýmy. Mnoho liekov je inhibítormi enzýmov. Inhibítory MAO narúšajú metabolizmus (oxidačná deaminácia) katecholamínov (norepinefrín, dopamín, serotonín) a zvyšujú ich obsah v centrálnom nervovom systéme. Na tomto princípe je založený účinok antidepresív - inhibítorov MAO (napríklad nialamidu). Mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov je spojený s inhibíciou cyklooxygenázy, v dôsledku čoho klesá biosyntéza protaglandínov E 2 a I 2 a vyvíja sa protizápalový účinok. Inhibítory acetylcholinesterázy (anticholinesterázové činidlá) zabraňujú hydrolýze acetylcholínu a zvyšujú jeho obsah v synaptickej štrbine. Lieky tejto skupiny sa používajú na zvýšenie tonusu orgánov hladkých svalov (gastrointestinálny trakt, Močový mechúr a kostrového svalstva).

Dopravné systémy Liečivé látky môžu pôsobiť na transportné systémy (transportné proteíny), ktoré transportujú molekuly určitých látok alebo iónov cez bunkové membrány. Tricyklické antidepresíva napríklad blokujú transportné proteíny, ktoré prenášajú norepinefrín a serotonín cez presynaptickú membránu nervových zakončení (blokujú spätný neronálny príjem norepinefrínu a serotonínu). Srdcové glykozidy blokujú Na + -, K + -ATPázu kardiomyocytových membrán, ktorá transportuje Na + z buniek výmenou za K +.

Existujú ďalšie možné ciele, na ktoré by drogy mohli pôsobiť. Antacidá teda neutralizujú kyselinu chlorovodíkovú v žalúdku, používajú sa so zvýšenou kyslosťou žalúdočnej šťavy (hyperkyselinová gastritída, žalúdočný vred).

Gény sú sľubným cieľom drog. Pomocou selektívne pôsobiacich liekov je možné priamo ovplyvniť funkciu určitých génov.

Na rôzne typy opioidných receptorov pôsobia odlišne.

Pentazocín - agonista receptora delta a kappa a antagonista receptora mu. Z hľadiska analgetickej aktivity a trvania účinku je nižšia ako morfín. Zriedkavo spôsobuje rozvoj drogovej závislosti (nespôsobuje eufóriu, môže spôsobiť dysfóriu). Menej ako morfín inhibuje dýchanie. Zavedením pentazocínu osobám s drogovou závislosťou na omamných analgetikách sa u nich vyvinú abstinenčné príznaky.

Butorfanol- kappa agonista, mu antagonista. Aktívnejší ako morfín 3-5 krát. Menej často spôsobuje drogovú závislosť a menšiu respiračnú depresiu. Môže sa podávať intravenózne, intramuskulárne, intranazálne.

Nalbufin- agonista kappa a antagonista receptora mu. Aktívne zodpovedá morfínu, menej brzdí dýchanie a len zriedka spôsobuje drogovú závislosť.

Buprenorfín- čiastočný agonista mu a kappa a antagonista delta receptora. Pokiaľ ide o analgetickú aktivitu, je o niečo lepší ako morfín a trvá dlhšie (6 hodín). Menej respiračných depresií. Zriedkavo spôsobuje drogovú závislosť. Podáva sa parenterálne a sublingválne. Nevzťahuje sa na deti mladšie ako 12 rokov.

centrálne pôsobiace neopioidné analgetiká

Deriváty paraaminofenolu (analyt): paracetamol.

Agonista α 2 - adreno- a I 1 -imidazolínových receptorov klonidín.

Antidepresíva amitriptylín a imizín... Inhibujú absorpciu serotonínu neurónmi v zostupných dráhach, ktoré ovládajú dorzálne rohy miechy. Účinný pri chronickej bolesti a v kombinácii s antipsychotikami - pri silnej bolesti.

Oxid dusný dusík vykazuje účinok pri subhypnotických koncentráciách a možno ho použiť na zmiernenie silnej bolesti niekoľko hodín.

Antagonista VAK ketamín.

Antihistaminiká (difenhydramín) sú pravdepodobne zapojené do centrálnej regulácie správania a vnímania bolesti.

Antiepileptiká karbamazepín, nátriumvalproát používa sa na chronickú bolesť (neuralgia trojklaného nervu).

Mimetiká GABA baklofén.

Hormóny somatostatín a kalcitonín.

Paracetamol(Panadol, Efferalgan, Tylenol, Coldrex, Ibuklin):

a) inhibuje tvorbu prostaglandínov v centrálnom nervovom systéme, pretože inhibuje COX-3,

b) aktivuje brzdné impulzy zo skoro vodnej šedej hmoty,

c) má depresívny účinok na centrá talamickej bolesti,

d) zvyšuje uvoľňovanie endorfínov.

Má mierny analgetický a antipyretický účinok. Nemá protizápalový účinok, pretože prakticky neruší syntézu PG v periférnych tkanivách. Liek je zvyčajne dobre znášaný. Nemá škodlivý účinok na sliznicu žalúdka, nespôsobuje dyspepsiu a neznižuje agregáciu krvných doštičiek, nespôsobuje hemoragický syndróm.

Paracetamol má však obmedzený terapeutický rozsah. Pri akútnej otrave paracetamolom je zaznamenané toxické poškodenie pečene a obličiek, encefalopatia, mozgový edém (vyvíja sa za 24-48 hodín)... Je to spôsobené akumuláciou toxického metabolitu acetylbenzochinónimínu, ktorý je inaktivovaný konjugáciou s glutatiónom. U detí mladších ako 12 rokov je liek menej toxický ako u dospelých, pretože je prevažne vystavený sulfatácii, pretože systém CH P-450 je nedostatočný. Antidotami sú acetylcysteín (stimuluje tvorbu glutatiónu v pečeni) a methionín (stimuluje konjugačný proces).

Použiteľné na odstránenie horúčky a rôznych typov bolesti.

Farmakodynamika zahŕňa koncepty farmakologických účinkov, lokalizáciu účinku a mechanizmy účinku lieku (tj predstavy o tom, ako, kde a ako lieky pôsobia v tele). Farmakodynamika tiež zahŕňa koncepciu typov pôsobenia lieku.

2.1. FARMAKOLOGICKÉ ÚČINKY, LOKALIZÁCIA A MECHANIZMY ÚČINKU NA DROGY

Farmakologické účinky - zmeny vo fungovaní orgánov a telesných systémov spôsobené liekmi. Medzi farmakologické účinky liekov patrí napríklad zvýšenie srdcovej frekvencie, zníženie krvného tlaku, zvýšenie prahu citlivosti na bolesť, zníženie telesnej teploty, predĺženie doby spánku, odstránenie bludov a halucinácií , atď. Každá látka spravidla spôsobuje množstvo špecifických, charakteristických farmakologických účinkov. Zároveň sú užitočné niektoré farmakologické účinky liekov - vďaka nim sa lieky používajú v lekárskej praxi (hlavné účinky),

iné sa nepoužívajú a navyše sú nežiaduce (vedľajšie účinky).

U mnohých látok sú známe miesta ich prevažujúceho pôsobenia v organizme, t.j. lokalizácia akcie. Niektoré látky pôsobia prevažne na určité štruktúry mozgu (antiparkinsoniká, antipsychotiká), iné pôsobia predovšetkým na srdce (srdcové glykozidy).

Vďaka moderným metodickým technikám je možné určiť lokalizáciu pôsobenia látok nielen na systémovú a orgánovú, ale na bunkovej a molekulárnej úrovni. Srdcové glykozidy napríklad pôsobia na srdce (orgánová úroveň), na kardiomyocyty (bunková úroveň), na Na + -, K + -ATPázu kardiomyocytových membrán (molekulárna úroveň).

Rovnaké farmakologické účinky môžu byť spôsobené rôznymi spôsobmi. Existujú teda látky, ktoré spôsobujú zníženie krvného tlaku znížením syntézy angiotenzínu II (inhibítory ACE) alebo blokovaním vstupu Ca 2+ do buniek hladkého svalstva (blokátory napäťovo riadených vápnikových kanálov) alebo znížením uvoľňovania norepinefrín z koncov sympatických nervov (sympatolytiká). Spôsoby, akými lieky spôsobujú farmakologické účinky, sú definované ako mechanizmy účinku.

Farmakologické účinky väčšiny liečiv sú spôsobené ich pôsobením na určité molekulárne substráty, takzvané „ciele“.

Medzi hlavné molekulárne „ciele“ liekov patria receptory, iónové kanály, enzýmy a transportné systémy.

Receptory

A. Vlastnosti a typy receptorov. Interakcia receptorov s enzýmami a iónovými kanálmi

Receptory sú funkčne aktívne makromolekuly alebo ich fragmenty (hlavne molekuly bielkovín - lipoproteíny, glykoproteíny, nukleoproteíny atď.). Keď látky (ligandy) interagujú s receptormi, vzniká reťazec biochemických reakcií, čo vedie k rozvoju určitých

farmakologické účinky. Receptory slúžia ako ciele pre endogénne ligandy (neurotransmitery, hormóny, iné endogénne biologicky aktívne látky), ale môžu tiež interagovať s exogénnymi biologicky aktívnymi látkami, vrátane liekov. Receptory interagujú iba s určitými látkami (ktoré majú určitú chemickú štruktúru a priestorovú orientáciu), t.j. sú selektívne, preto sa nazývajú špecifické receptory.

Receptory nie sú stabilné, trvalé štruktúry buniek. Ich počet sa môže zvýšiť v dôsledku prevahy syntézy receptorových proteínov alebo sa môže znížiť v dôsledku prevalencie procesu ich degradácie. Receptory môžu navyše stratiť svoju funkčnú aktivitu. (desenzibilizácia), v dôsledku toho, keď receptor interaguje s ligandom, nedochádza k biochemickým reakciám, čo vedie k farmakologickému účinku. Všetky tieto procesy sú regulované koncentráciou ligandu a trvaním jeho účinku na receptory. Pri dlhodobom pôsobení ligandu dochádza k desenzibilizácii receptorov a / alebo k zníženiu ich počtu (down-regulácia), a naopak, absencia ligandu (alebo zníženie jeho koncentrácie) vedie k zvýšeniu počtu receptorov (up-regulácia).

Receptory môžu byť umiestnené v bunkovej membráne (membránové receptory) alebo vo vnútri buniek - v cytoplazme alebo jadre (intracelulárne receptory) (obr. 2-1).

Membránové receptory. V membránových receptoroch sú izolované extracelulárne a intracelulárne domény. Extracelulárna doména obsahuje väzbové miesta pre ligandy (látky, ktoré interagujú s receptormi). Vnútrobunkové domény interagujú s efektorovými proteínmi (enzýmy alebo iónové kanály) alebo majú samotné enzymatickú aktivitu.

Existujú tri typy membránových receptorov.

1. Receptory priamo spojené s enzýmami. Pretože intracelulárna doména týchto receptorov vykazuje enzymatickú aktivitu, nazývajú sa tiež enzýmové receptory alebo katalytické receptory. Väčšina receptorov v tejto skupine má tyrozínkinázačinnosť. Keď sa receptor naviaže na látku, aktivuje sa tyrozínkináza, ktorá fosforyluje vnútrobunkové proteíny a tým zmení ich aktivitu. Tieto receptory zahrnujú receptory pre inzulín, niektoré rastové faktory a cytokíny. Sú známe receptory priamo spojené s guanylátcyklázou (keď je vystavená pôsobeniu atriálneho natriuretického faktora, guanylátcykláza sa aktivuje a obsah cyklického guanozínmonofosfátu sa v bunkách zvyšuje).

2. Receptory priamo spojené s iónovými kanálmi pozostáva z niekoľkých podjednotiek, ktoré prenikajú bunkovou membránou a vytvárajú iónový kanál. Keď sa látka naviaže na extracelulárnu doménu receptora, iónové kanály sa otvoria, v dôsledku toho sa zmení priepustnosť bunkových membrán pre rôzne ióny. Tieto receptory zahrnujú H-cholinergné receptory, receptory pre kyselinu gama-aminomaslovú (GABA) patriace podtypu A, glycínové receptory, glutamátové receptory.

H-cholinergný receptor pozostáva z piatich podjednotiek, ktoré prenikajú bunkovou membránou. Keď sa dve molekuly acetylcholínu naviažu na dve α-podjednotky receptora, sodíkový kanál sa otvorí a sodíkové ióny vstúpia do bunky, čo spôsobí depolarizáciu bunkovej membrány (v kostrových svaloch to vedie k svalovej kontrakcii).

Receptory GABA A sú priamo spojené s chlórovými kanálmi. Keď receptory interagujú s GABA, chlórové kanály sa otvoria a ióny chlóru vstúpia do bunky, čo spôsobí

hyperpolarizácia bunkovej membrány (to vedie k zvýšeniu inhibičných procesov v centrálnom nervovom systéme). Glycínové receptory fungujú rovnakým spôsobom. 3. Receptory, ktoré interagujú s G-proteínmi. Tieto receptory interagujú s enzýmami a iónovými kanálmi buniek prostredníctvom messengerových proteínov (G -proteíny -proteíny viažuce guanozíntrifosfát (GTP)). Keď látka pôsobí na receptor, α-podjednotka G-proteínu sa viaže na guanozíntrifosfát. V tomto prípade komplex G-proteín-guanozíntrifosfát interaguje s enzýmami alebo iónovými kanálmi. Jeden receptor je spravidla konjugovaný s niekoľkými G-proteínmi a každý G-proteín môže súčasne interagovať s niekoľkými molekulami enzýmu alebo niekoľkými iónovými kanálmi. V dôsledku tejto interakcie je účinok zosilnený (zosilnený).

Interakcia G-proteínov s adenylátcyklázou a fosfolipázou C bola dobre študovaná.

Adenylátcykláza je enzým viazaný na membránu, ktorý hydrolyzuje ATP. V dôsledku hydrolýzy ATP vzniká cyklický adenozínmonofosfát (cAMP), ktorý aktivuje cAMP-dependentné proteínkinázy, ktoré fosforylujú bunkové proteíny. Súčasne sa mení aktivita bielkovín a nimi regulované procesy. Podľa účinku na aktivitu adenylátcyklázy sú G -proteíny rozdelené na G s -proteíny, ktoré stimulujú adenylátcyklázu, a Gj -proteíny, ktoré inhibujú tento enzým. Príkladom receptorov interagujúcich s G s proteínmi sú β 1 -adrenergické receptory (sprostredkovávajú stimulačný účinok sympatickej inervácie na srdce) a receptory interagujúce s G i proteínmi sú M 2 -cholinoreceptory (sprostredkovávajú inhibičný účinok parasympatickej inervácie na Srdce). Tieto receptory sú lokalizované v membráne kardiomyocytov.

Keď sú stimulované ß -adrenergné receptory, aktivita adenylátcyklázy sa zvyšuje a obsah cAMP v kardiomyocytoch sa zvyšuje. Výsledkom je aktivácia proteínkinázy, ktorá fosforyluje vápnikové kanály kardiomyocytových membrán. Prostredníctvom týchto kanálov vstupujú do bunky ióny vápnika. Vstup Ca 2+ do bunky sa zvyšuje, čo vedie k zvýšeniu automatizácie sínusového uzla a zvýšeniu srdcovej frekvencie. Intracelulárne účinky opačného smeru sa vyvíjajú so stimuláciou M2 -cholinoreceptorov kardiomyocytov, v dôsledku čoho dochádza k zníženiu automatizácie sínusového uzla a srdcovej frekvencie.

Fosfolipáza C interaguje s G. q -proteín, spôsobujúci jeho aktiváciu. Príklad receptorov spojených s G q -proteíny sú adrenergické receptory buniek hladkého svalstva ciev (sprostredkujúce účinok na cievy sympatickej inervácie). Keď sú tieto receptory stimulované, aktivita fosfolipázy C sa zvyšuje. Fosfolipáza C hydrolyzuje fosfatidylinozitol-4,5-difosfát bunkových membrán za vzniku hydrofilnej látky inositol-1,4,5-trifosfátu, ktorá interaguje s vápnikovými kanálmi sarkoplazmatického retikula bunky a spôsobuje uvoľnenie Ca 2 + do cytoplazmy. So zvýšením koncentrácie Ca 2+ v cytoplazme buniek hladkých svalov sa zvyšuje rýchlosť tvorby komplexu Ca 2+ -kalmodulín, ktorý aktivuje kinázu myozínových ľahkých reťazcov. Tento enzým fosforyluje ľahké reťazce myozínu, v dôsledku čoho je uľahčená interakcia aktínu s myozínom a dochádza k kontrakcii hladkého svalstva ciev.

Receptory, ktoré interagujú s G-proteínmi, tiež zahrnujú dopamínové receptory, niektoré podtypy serotonínových (5-HT) receptorov, opioidné receptory, histamínové receptory, receptory pre väčšinu peptidových hormónov atď.

Vnútrobunkové receptory sú rozpustné cytosolické alebo jadrové proteíny, ktoré sprostredkovávajú regulačné pôsobenie látok pre transkripciu DNA. Ligandy vnútrobunkových receptorov sú lipofilné látky (steroidné a tyroidálne hormóny, vitamíny A, D).

Interakcia ligandu (napríklad glukokortikoidov) s cytosolovými receptormi spôsobuje ich konformačnú zmenu, v dôsledku čoho sa komplex látka-receptor presúva do jadra bunky, kde sa viaže na určité časti molekuly DNA. Dochádza k zmene (aktivácii alebo represii) transkripcie génov kódujúcich syntézu rôznych funkčne aktívnych proteínov (enzýmov, cytokínov atď.). Zvýšenie (alebo zníženie) syntézy enzýmov a iných bielkovín vedie k zmene biochemických procesov v bunke a vzniku farmakologických účinkov. Glukokortikoidy, aktivujúce gény zodpovedné za syntézu enzýmov glukoneogenézy, teda stimulujú syntézu glukózy, čo prispieva k rozvoju hyperglykémie. V dôsledku represie génov kódujúcich syntézu cytokínov majú medzibunkové adhézne molekuly, cyklooxygenáza, glukokortikoidy imunosupresívny a protizápalový účinok. Farmakologické

účinky látok pri interakcii s intracelulárnymi receptormi sa vyvíjajú pomaly (niekoľko hodín alebo dokonca dní).

Interakcia s jadrovými receptormi je charakteristická pre hormóny štítnej žľazy, vitamíny A (retinoidy) a D. Bol objavený nový podtyp jadrových receptorov - receptory aktivované proliferátormi peroxizómov. Tieto receptory sa podieľajú na regulácii metabolizmu lipidov a ďalších metabolických procesoch a sú cieľmi klofibrátu (liečivo znižujúce lipidy).

B. Väzba látky na receptor. Koncept afinity

Aby liek pôsobil na receptor, musí ho kontaktovať. V dôsledku toho sa vytvorí komplex „látka-receptor“. Tvorba takého komplexu sa vykonáva pomocou intermolekulárnych väzieb. Existuje niekoľko typov takýchto spojení.

Kovalentné väzby sú najsilnejším typom medzimolekulových väzieb. Vznikajú medzi dvoma atómami kvôli spoločnému páru elektrónov. Kovalentné dlhopisy najčastejšie poskytujú nevratné viazanie látky, nie sú však typické pre interakciu liekov s receptormi.

Iónové väzby sú menej silné a vznikajú medzi skupinami nesúcimi opačné náboje (elektrostatická interakcia).

Väzby ión-dipól a dipól-dipól sú svojou povahou podobné iónovým väzbám. Indukované dipóly sa tvoria v elektricky neutrálnych molekulách liečiva, ktoré vstupujú do elektrického poľa bunkových membrán alebo sú obklopené iónmi. Iónové a dipólové väzby sú charakteristické pre liekové interakcie s receptormi.

Vodíkové väzby zohrávajú veľmi dôležitú úlohu v interakcii liekov s receptormi. Atóm vodíka je schopný viazať atómy kyslíka, dusíka, síry, halogénov. Vodíkové väzby sú slabé, na ich tvorbu je potrebné, aby boli molekuly od seba vo vzdialenosti maximálne 0,3 nm.

Van der Waalsove väzby sú najslabšie väzby, ktoré vznikajú medzi akýmikoľvek dvoma atómami, ak sú vo vzdialenosti maximálne 0,2 nm. S rastúcou vzdialenosťou tieto spojenia slabnú.

Hydrofóbne väzby sa tvoria, keď nepolárne molekuly interagujú vo vodnom prostredí.

Pojem afinita sa používa na charakterizáciu väzby látky na receptor.

Afinita (z lat. affinis- príbuzný) - schopnosť látky viazať sa na receptor, čo má za následok vznik komplexného „látky -receptora“. Okrem toho sa termín „afinita“ používa na charakterizáciu väzbovej sily látky k receptoru (tj. Trvania komplexu látka-receptor). Kvantitatívna miera afinity ako sily väzby látky k receptoru je disociačná konštanta(K d).

Disociačná konštanta sa rovná koncentrácii látky, pri ktorej je k látke priradená polovica receptorov v danom systéme. Tento ukazovateľ je vyjadrený v móloch / l (M). Medzi afinitou a disociačnou konštantou existuje nepriamo úmerný vzťah: čím menej K d, tým je afinita vyššia. Napríklad, ak K d látka A sa rovná 10 -3 M a Kd látky B sa rovná 10 -10 M, afinita látky B je vyššia ako afinita látky A.

B. Vnútorná aktivita liečivých látok. Porozumenie agonistom a antagonistom receptora

Látky, ktoré majú afinitu, môžu mať vnútornú aktivitu.

Vnútorná aktivita - schopnosť látky pri interakcii s receptorom ju stimulovať a spôsobiť tak určité efekty.

V závislosti od prítomnosti vnútornej aktivity sú lieky rozdelené na agonisty a antagonisty receptory.

Agonisti (z gréčtiny. agonistes- súper, agon- bojovať) alebo mimetiká- látky s afinitou a vnútornou aktivitou. Pri interakcii so špecifickými receptormi ich stimulujú, t.j. spôsobujú zmeny v konformácii receptorov, čo má za následok reťazec biochemických reakcií a rozvoj určitých farmakologických účinkov.

Plní agonisti, interagujúci s receptormi, spôsobujú maximálny možný účinok (majú maximálnu vnútornú aktivitu).

Čiastoční agonisti pri interakcii s receptormi spôsobujú účinok, ktorý je menší ako maximum (nemajú maximálnu vnútornú aktivitu).

Antagonisti (z gréčtiny. antagonizmus- rivalita, anti- proti, agon- boj) - látky s afinitou, ale bez vnútornej aktivity. Väzbou na receptory interferujú s pôsobením endogénnych agonistov (neurotransmitery, hormóny) na tieto receptory. Preto sa antagonisti nazývajú aj bloky a receptory. Farmakologické účinky antagonistov sú spôsobené elimináciou alebo oslabením účinku endogénnych agonistov týchto receptorov. V tomto prípade existujú účinky opačné ako u agonistov. Acetylcholín teda spôsobuje bradykardiu a antagonista M-cholinergných receptorov atropín, ktorý eliminuje pôsobenie acetylcholínu na srdce, zvyšuje srdcovú frekvenciu.

Ak antagonisty zaberajú rovnaké väzbové miesta ako agonisty, môžu sa navzájom vytesniť z väzby na receptory. Tento typ antagonizmu sa nazýva kompetitívny antagonizmus a antagonisti sa nazývajú kompetitívny antagonisti. Kompetitívny antagonizmus závisí od komparatívnej afinity konkurenčných látok k danému receptoru a od ich koncentrácie. Pri dostatočne vysokých koncentráciách môže aj látka s nízkou afinitou vytlačiť látku s vyššou afinitou z väzby na receptor. Preto v prípade kompetitívneho antagonizmu môže byť účinok agonistu úplne obnovený zvýšením jeho koncentrácie v médiu. Na elimináciu toxických účinkov liekov sa často používa konkurenčný antagonizmus.

Nekompetitívny antagonizmus vzniká, keď antagonista zaberá takzvané alosterické väzbové miesta na receptoroch (oblasti makromolekuly, ktoré nie sú väzbovými miestami pre agonistu, ale regulujú aktivitu receptorov). Nekompetitívni antagonisti menia konformáciu receptora

takým spôsobom, že stratia schopnosť interagovať s agonistami. Zvýšenie koncentrácie agonistu zároveň nemôže viesť k úplnému obnoveniu jeho účinku. Nekompetitívny antagonizmus sa vyskytuje aj v prípade ireverzibilného (kovalentného) viazania látky na receptor.

Niektoré lieky kombinujú schopnosť stimulovať jeden podtyp receptora a blokovať iný. Také látky sa označujú ako agonisty-antagonisty (napríklad butorfanol, μ antagonista a κ agonista opioidného receptora).

Ďalšie „ciele“ pre drogy

Medzi ďalšie „ciele“ patria iónové kanály, enzýmy, transportné proteíny.

Iónové kanály.Jedným z hlavných „cieľov“ liečiv sú napäťovo riadené iónové kanály, ktoré selektívne vedú ióny Na +, Ca 2+, K +a ďalšie cez bunkovú membránu. Na rozdiel od iónových kanálov ovládaných receptorom, ktoré sa otvárajú, keď látka interaguje s receptorom, sú tieto kanály regulované akčným potenciálom (otvárajú sa, keď je bunková membrána depolarizovaná). Lieky môžu buď blokovať napäťovo závislé iónové kanály, a tým narušiť tok iónov cez ne, alebo aktivovať, tj. uľahčiť prechod iónových prúdov. Väčšina liekov blokuje iónové kanály.

kanály zabraňujú vstupu iónov vápnika do bunky kanálmi závislými na napätí a spôsobujú relaxáciu hladkých svalov ciev, zníženie frekvencie srdcových kontrakcií a AV vedenia a narušenie agregácie krvných doštičiek. Niektoré blokátory vápnikových kanálov (nimodipín, cinnarizín) hlavne rozširujú cievy mozgu a majú neuroprotektívny účinok (zabraňujú vstupu prebytočného Ca 2+ do neurónov).

Ako lieky sa používajú aktivátory aj blokátory draslíkových kanálov. Aktivátory draslíkových kanálov (minoxidil) sa používajú ako antihypertenzíva. Podporujú uvoľňovanie iónov draslíka z bunky, čo vedie k hyperpolarizácii bunkovej membrány a zníženiu tonusu hladkých svalov ciev. Výsledkom je zníženie krvného tlaku. Na liečbu srdcových arytmií sa používajú lieky blokujúce napäťovo riadené draslíkové kanály (amiodarón, sotalol). Zabraňujú uvoľňovaniu K + z kardiomyocytov, v dôsledku čoho predlžujú trvanie akčného potenciálu a predlžujú efektívnu refraktérnu periódu (ERP). Blokáda draslíkových kanálov závislých od ATP v β-bunkách pankreasu vedie k zvýšeniu sekrécie inzulínu; blokátory týchto kanálov (deriváty sulfonylmočoviny) sa používajú ako antidiabetiká.

Enzýmy.Mnoho liekov je inhibítormi enzýmov. Inhibítory MAO narúšajú metabolizmus (oxidačná deaminácia) katecholamínov (norepinefrín, dopamín, serotonín) a zvyšujú ich obsah v centrálnom nervovom systéme. Na tomto princípe je založený účinok antidepresív - inhibítorov MAO (napríklad nialamidu). Mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov je spojený s inhibíciou cyklooxygenázy, v dôsledku čoho sa biosyntéza prostaglandínov E 2 a I 2 znižuje a vyvíja sa prozápalový účinok. Inhibítory acetylcholinesterázy (anticholinesterázové činidlá) zabraňujú hydrolýze acetylcholínu a zvyšujú jeho obsah v synaptickej štrbine. Lieky tejto skupiny sa používajú na zvýšenie tonusu orgánov hladkých svalov (gastrointestinálny trakt, močový mechúr) a kostrových svalov.

Dopravné systémy. Lieky môžu pôsobiť na transportné systémy (transportné proteíny), ktoré transportujú molekuly určitých látok alebo iónov cez bunkové membrány. Tricyklické antidepresíva napríklad blokujú transportné proteíny, ktoré prenášajú norepinefrín a serotonín cez presynaptickú membránu.

rana nervového zakončenia (blokujúca spätné vychytávanie norepinefrínu a serotonínu neurónmi). Srdcové glykozidy blokujú K + -ATPázu kardiomyocytových membrán, ktorá transportuje Na + z bunky výmenou za K +.

Existujú ďalšie možné ciele, na ktoré môžu lieky pôsobiť. Antacidá teda neutralizujú kyselinu chlorovodíkovú v žalúdku, používajú sa so zvýšenou kyslosťou žalúdočnej šťavy (hyperkyselinová gastritída, žalúdočný vred).

Gény sú sľubným cieľom drog. Pomocou selektívne pôsobiacich liekov je možné priamo ovplyvniť funkciu určitých génov.

2.2. TYPY AKCIE DROG

Existujú nasledujúce typy akcií: miestne a resorpčné, reflexné, priame a nepriame, hlavné a vedľajšie a niektoré ďalšie.

Miestny účinok liečiva sa prejavuje kontaktom s tkanivami v mieste jeho aplikácie (zvyčajne koža alebo sliznice). Napríklad pri povrchovej anestézii pôsobí lokálne anestetikum na konce senzorických nervov iba v mieste aplikácie na sliznicu. Na zabezpečenie miestneho účinku sú lieky predpísané vo forme masti, pleťových vôd, oplachov a náplastí. Pri predpisovaní niektorých liekov vo forme očných alebo ušných kvapiek počítajú aj s ich lokálnym pôsobením. Určité množstvo liečiv sa však zvyčajne absorbuje z miesta aplikácie do krvného obehu a má všeobecný (resorpčný) účinok. Pri lokálnej aplikácii liekov je možný aj reflexný účinok.

Resorpčné pôsobenie (z lat. resorbeo- absorbovať) - účinky spôsobené liečivom po absorpcii do krvného obehu alebo priamej injekcii do krvnej cievy a distribúcii v tele. Pri resorpčnom pôsobení, rovnako ako pri lokálnom, môže látka excitovať citlivé receptory a spôsobiť reflexné reakcie.

Reflexná akcia. Niektoré lieky sú schopné vzrušiť konce senzorických nervov pokožky, slizníc (exteroreceptory), vaskulárnych chemoreceptorov (interoreceptory) a spôsobiť reflexné reakcie z orgánov nachádzajúcich sa vo vzdialenosti od miesta priameho kontaktu látky s citlivými receptormi. Príklad excitácie exteroreceptorov

éterický olej z horčice v koži je pôsobením horčičných omietok. Lobelin, keď sa podáva intravenózne, excituje vaskulárne chemoreceptory, čo vedie k reflexnej stimulácii respiračných a vazomotorických centier.

Priamy (primárny) účinok liekov na srdce, cievy, črevá a ďalšie orgány sa vyvíja s priamym účinkom na tieto orgány. Napríklad srdcové glykozidy spôsobujú kardiotonický účinok (zvýšené kontrakcie myokardu) v dôsledku ich priameho účinku na kardiomyocyty. Zvýšenie diurézy spôsobené srdcovými glykozidmi u pacientov so srdcovým zlyhaním je dôsledkom zvýšenia srdcového výdaja a zlepšenia hemodynamiky. Účinok, pri ktorom liek mení funkciu niektorých orgánov pôsobením na iné orgány, sa označuje ako nepriamy (sekundárny) účinok.

Hlavná akcia. Účinok, na ktorý sa liek používa pri liečbe danej choroby. Napríklad fenytoín má antikonvulzívne a antiarytmické vlastnosti. U pacienta s epilepsiou je hlavný účinok fenytoínu antikonvulzívny a u pacienta so srdcovou arytmiou spôsobenou predávkovaním srdcovými glykozidmi je antiarytmický.

Všetky ostatné (okrem hlavných) účinkov lieku, ktoré sa vyskytujú, keď sa užíva v terapeutických dávkach, sa považujú za vedľajší účinok. Tieto účinky sú často nepriaznivé (negatívne) (pozri kapitolu „Vedľajšie a toxické účinky liečivých látok“). Napríklad kyselina acetylsalicylová môže spôsobiť ulceráciu žalúdočnej sliznice, antibiotiká zo skupiny aminoglykozidov (kanamycín, gentamicín atď.) - porucha sluchu. Negatívny vedľajší účinok je často dôvodom na obmedzenie používania konkrétneho lieku a dokonca na jeho vylúčenie zo zoznamu liekov.

Selektívny účinok liekov je zameraný predovšetkým na jeden orgán alebo systém tela. Srdcové glykozidy majú teda selektívny účinok na myokard, oxytocín - na maternicu, hypnotiká - na centrálny nervový systém.

Centrálna akcia sa vyvíja v dôsledku priameho vplyvu liekov na centrálny nervový systém. Centrálny účinok je charakteristický pre látky, ktoré prenikajú do BBB. Pre hypnotiká, antidepresíva, anxiolytiká, anestetiká je to hlavná akcia. Centrálna akcia môže byť zároveň vedľajšia (nežiaduca).

Mnoho antihistaminík preto vzhľadom na svoje centrálne pôsobenie spôsobuje ospalosť.

Periférny účinok je spôsobený vplyvom liekov na periférnu časť nervového systému alebo na orgány a tkanivá. Kuriformné činidlá (svalové relaxanciá periférneho účinku) uvoľňujú kostrové svaly blokovaním prenosu excitácie v neuromuskulárnych synapsiach; niektoré periférne vazodilatátory rozširujú cievy priamym pôsobením na bunky hladkého svalstva. V prípade látok s hlavným centrálnym účinkom sú periférne účinky zvyčajne vedľajšími účinkami. Napríklad antipsychotikum chlórpromazín spôsobuje vazodilatáciu a zníženie krvného tlaku (nežiaduci účinok) blokovaním periférnych a-adrenergných receptorov.

Reverzibilný účinok je dôsledkom reverzibilnej väzby liekov na „ciele“ (receptory, enzýmy). Účinok takejto látky môže byť ukončený jej vytesnením z väzby s „cieľom“ iným liekom.

K nevratnému pôsobeniu dochádza spravidla v dôsledku silnej (kovalentnej) väzby liekov na „ciele“. Napríklad kyselina acetylsalicylová nevratne blokuje cyklooxygenázu, takže účinok lieku sa zastaví až po syntéze nového enzýmu.

Agonista(Obr. A) má afinitu k, modifikuje receptorový proteín, čo zasa ovplyvňuje funkcie bunky („vnútorná aktivita“). Biologická účinnosť agonistov, t.j. ich účinok na funkciu buniek, závisí od toho, ako veľmi môže aktivácia receptora ovplyvniť transdukciu signálu v bunke.

Uvažujme dvoch agonistov A a C (obrázok B). Agonista A môže dosiahnuť maximálny účinok, aj keď sa časť receptorov viaže. Agonista B s rovnakou afinitou, ale s obmedzenou schopnosťou aktivovať receptor (obmedzená vnútorná aktivita) a ovplyvniť prenos signálu, sa môže viazať na všetky receptory, ale má iba obmedzený účinok, to znamená, že vykazuje obmedzenú účinnosť. Agonista B je čiastočný agonista. Agonistický potenciál je charakterizovaný koncentráciou EC50, pri ktorej je dosiahnutá polovica maximálneho účinku.

Antagonisti(A) oslabujú účinok agonistov: pôsobia „antagonisticky“. Úplní antagonisti majú afinitu k receptorom, ale ich spojenie nevedie k zmene bunkových funkcií (nedostatok vnútornej aktivity). Pri súčasnom použití agonistu a úplného antagonistu je výsledok ich kompetitívneho účinku určený afinitou a koncentráciou každej z týchto látok. So zvýšením koncentrácie agonistu, napriek opozícii antagonistu, je možné dosiahnuť plný účinok (obr. B): to znamená, že v prítomnosti antagonistu je koncentračná krivka agonistu - účinok posúva doprava pozdĺž osi x k vyšším hodnotám koncentrácie. Model molekulárneho mechanizmu účinku agonistov / antagonistov (A)

Agonista indukuje prechod do aktívnej konformácie. Agonista sa viaže na neaktívny receptor a podporuje jeho prechod do aktívnej konformácie. Antagonista sa viaže na neaktívny receptor bez zmeny jeho konformácie.

Agonista stabilizuje spontánne vznikajúcu aktívnu konformáciu. Receptor sa môže spontánne aktivovať. Štatistická pravdepodobnosť takejto udalosti je však veľmi malá. Agonista sa selektívne viaže na receptory v aktívnej konformácii a udržiava tento stav receptora. Antagonista má afinitu k "neaktívnym" receptorom a udržuje ich konformáciu. Ak spontánna aktivita receptora prakticky chýba, potom podanie antagonistu nevedie k významnému účinku. Ak má systém vysokú spontánnu aktivitu, antagonista má opačný účinok ako agonista: inverzný agonista. „Skutočný“ antagonista bez vnútornej aktivity má rovnakú afinitu k aktívnym aj neaktívnym receptorom a neovplyvňuje počiatočnú aktivitu bunky. Čiastočný agonista sa nielen selektívne viaže na aktívny receptor, ale môže sa čiastočne viazať aj na neaktívnu formu. Iné formy antagonistického účinku

Alosterický antagonizmus... Antagonista sa viaže na receptor mimo zóny viažucej agonistu a znižuje afinitu agonistu k tomuto receptoru. S alosterickým synergizmom sa zvyšuje afinita agonistu.

Funkčný antagonizmus... Dvaja agonisti prostredníctvom rôznych receptorov ovplyvňujú ten istý parameter (napríklad lumen priedušiek) v opačných smeroch (adrenalín spôsobuje expanziu, histamín spôsobuje kontrakciu).

Látky, ktoré majú afinitu, môžu mať vnútorná aktivita.

Vnútorná aktivita je schopnosť látky pri interakcii s receptorom ju stimulovať a spôsobiť tak určité účinky.

V závislosti od prítomnosti vnútornej aktivity sú liečivé látky rozdelené na: agonisty a antagonisty.

Agonisti (z gréčtiny. agonistes- súper, agon- bojovať) alebo mimetiká - látky s afinitou a vnútornou aktivitou. Pri interakcii so špecifickými receptormi ich stimulujú, t.j. spôsobujú zmeny v konformácii receptorov, v dôsledku čoho vzniká reťazec biochemických reakcií a vyvíjajú sa určité farmakologické účinky.

Plní agonisti, interagujúci s receptormi, spôsobujú maximálny možný účinok (majú maximálnu vnútornú aktivitu).

Čiastoční agonisti pri interakcii s receptormi spôsobujú účinok, ktorý je menší ako maximum (nemajú maximálnu vnútornú aktivitu).

Antagonisti (z gréčtiny. antagonizmus - rivalita, anti- proti, agon-boj) - látky s afinitou, ale bez vnútornej aktivity. Viažu sa na receptory a interferujú s pôsobením endogénnych agonistov (neurotransmitery, hormóny) na receptory. Preto sa tiež nazývajú blokátory receptorov. Farmakologické účinky antagonistov sú spôsobené elimináciou alebo znížením účinku endogénnych agonistov týchto receptorov. V tomto prípade existujú hlavne účinky opačné ako u agonistov. Acetylcholín teda spôsobuje bradykardiu a antagonista M-cholinergných receptorov atropín, eliminujúci účinok acetylcholínu na srdce, zvyšuje srdcovú frekvenciu.

Ak antagonisty obsadzujú rovnaké receptory ako agonisty, môžu sa navzájom vytesniť z väzby na receptory. Takýto antagonizmus sa nazýva kompetitívny a antagonisti sa nazývajú kompetitívni antagonisti. Konkurenčný antagonizmus závisí od komparatívnej afinity konkurenčných látok a ich koncentrácie. Pri dostatočne vysokých koncentráciách môže aj látka s nižšou afinitou vytlačiť látku s vyššou afinitou z väzby na receptor. Na elimináciu toxických účinkov liekov sa často používajú kompetitívni antagonisti.

Čiastočné antagonisty môžu tiež súťažiť s úplnými agonistami o väzbové miesta. Vytesnením úplných agonistov z väzby na receptory čiastočné agonisty znižujú účinky úplných agonistov, a preto sa môžu v klinickej praxi používať namiesto antagonistov. Na liečbu hypertenzie sa napríklad používajú čiastoční agonisti ß-adrenergných receptorov (oxprenolol, pindolol), ako aj antagonisty týchto receptorov (propranolol, atenolol).

Ak antagonisti zaberajú iné časti makromolekuly, ktoré nesúvisia s konkrétnym receptorom, ale sú s ním prepojené, potom sa nazývajú nekompetitívnymi antagonistami.

Niektoré lieky kombinujú schopnosť stimulovať jeden podtyp receptora a blokovať iný. Také látky sú označené ako

antagonistické agonisty. Narkotický analgetický pentazocín je teda antagonistom µ -, a agonista δ- a κ-opioidných receptorov.

Ďalšie „ciele“ pre drogy

Liečivé látky môžu pôsobiť na iné „ciele“, vrátane iónových kanálov, enzýmov, transportných bielkovín.

Jedným z hlavných „cieľov“ liekov sú iónové kanály závislé od potenciálu, ktoré selektívne vedú ióny Na +, Ca2 +, K +a ďalšie cez bunkovú membránu. Na rozdiel od iónových kanálov ovládaných receptorom, ktoré sa otvárajú, keď látka interaguje s receptorom (pozri časť Receptory), sú tieto kanály regulované akčným potenciálom (otvárajú sa, keď je bunková membrána depolarizovaná). Liečivé látky môžu buď blokovať napäťovo riadené iónové kanály, a tým narušiť prienik iónov týmito kanálmi cez bunkovú membránu, alebo tieto kanály aktivovať, t.j. uľahčiť ich otváranie a prechod iónových prúdov. Mnoho liekov, ktoré sa v lekárskej praxi široko používajú, sú blokátory iónových kanálov.

Je známe, že lokálne anestetiká blokujú napäťovo závislé Na + -Ka-nály. Medzi blokátory Na + -kanálov patrí aj mnoho antiarytmických liekov (chinidín, lidokaín, prokainamid). Niektoré antiepileptiká (difenín, karbamazepín) blokujú aj napäťovo riadené Na + kanály a s tým súvisí aj ich antikonvulzívna aktivita. Blokátory sodíkových kanálov interferujú so vstupom iónov Na + do bunky, a tým zabraňujú depolarizácii bunkovej membrány.

Blokátory kanálov Ca 2+ (nifedipín, verapamil atď.) Sa ukázali byť veľmi účinné pri liečbe mnohých kardiovaskulárnych chorôb (hypertenzia, srdcová arytmia, angina pectoris). Ióny Ca 2+ sa zúčastňujú mnohých fyziologických procesov: pri sťahovaní hladkých svalov, pri vytváraní impulzov v sinoatriálnom uzle a excitácii cez atrioventrikulárny uzol, pri agregácii krvných doštičiek atď. Blokátory kanálov Ca 2+ zabraňujú vstupu Ca 2+ ióny vnútri buniek prechádzajú napäťovo závislými kanálmi a spôsobujú relaxáciu hladkých svalov ciev, zníženie frekvencie srdcových kontrakcií a atrioventrikulárneho vedenia a narušenie agregácie krvných doštičiek. Niektoré blokátory vápnikových kanálov (nimodipín, cinnarizín) hlavne rozširujú cievy mozgu a majú neuroprotektívny účinok (zabraňujú vstupu prebytočného Ca 2+ do neurónov).

Medzi liečivými látkami sú aktivátory aj blokátory potenciálne závislých K + kanálov.

Aktivátory K + kanálov (minoxidil, diazoxid) sa používajú ako antihypertenzíva. Podporujú otváranie K + -kanálov a uvoľňovanie K + iónov z bunky - to vedie k hyperpolarizácii bunkovej membrány a zníženiu tonusu hladkých svalov ciev. Výsledkom je zníženie krvného tlaku.

Niektoré látky, ktoré blokujú napäťovo riadené K + kanály (amiodaron, sotalol), sa používajú na liečbu srdcových arytmií. Zabraňujú uvoľňovaniu K + z kardiomyocytov, v dôsledku čoho predlžujú trvanie akčného potenciálu a predlžujú efektívnu refraktérnu periódu.

ATP-dependentné K + kanály (tieto kanály sú otvorené ATP) v beta bunkách pankreasu regulujú sekréciu inzulínu. Ich blok-

áno, vedie k zvýšeniu sekrécie inzulínu. Blokátory týchto kanálov (deriváty sulfonylmočoviny) sa používajú ako antidiabetiká.

Mnoho liekov je inhibítormi enzýmov. Inhibítory monoaminooxidázy (MAO) narúšajú metabolizmus (oxidačnú dekontamináciu) katecholamínov (norepinefrín, dopamín, serotonín) a zvyšujú ich obsah v centrálnom nervovom systéme. Na tomto princípe je založený účinok antidepresív - inhibítorov MAO (nialamid, pyrazidol). Mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov je spojený s inhibíciou cyklooxygenázy, v dôsledku čoho klesá biosyntéza prostaglandínu E 2 a prostacyklínu, ktoré majú prozápalový účinok. Inhibítory acetylcholinesterázy (anticholinesterázové činidlá) zabraňujú hydrolýze acetylcholínu a zvyšujú jeho obsah v synaptickej štrbine. Tieto lieky sa používajú na zvýšenie tonusu orgánov hladkých svalov (gastrointestinálny trakt, močový mechúr) a kostrových svalov.

Lieky môžu pôsobiť na transportné systémy (transportné proteíny), ktoré transportujú molekuly určitých látok alebo iónov cez bunkové membrány. Tricyklické antidepresíva napríklad blokujú transportné proteíny, ktoré prenášajú norepinefrín a serotonín cez presynaptickú membránu nervového zakončenia (blokujúce spätné vychytávanie norepinefrínu a serotonínu v neurónoch). Srdcové glykozidy blokujú Na +, K + -ATPázu kardiomyocytových membrán, ktorá transportuje bunky Na + H3 výmenou za K +.

Existujú ďalšie možné ciele, na ktoré by drogy mohli pôsobiť. Antacidá teda pôsobia na kyselinu chlorovodíkovú v žalúdku, neutralizujú ju, a preto sa používajú so zvýšenou kyslosťou žalúdočnej šťavy (hyperkyselinová gastritída, žalúdočný vred).

Gény sú sľubným cieľom drog. Pomocou selektívne pôsobiacich liekov je možné priamo ovplyvniť funkciu určitých génov.