Ზღაპრები

ნახეთ რა არის "მცირე რნმ" სხვა ლექსიკონებში. გენის გამოხატულება და მცირე რნმ -ები ონკოლოგიურ ფუნქციებში მცირე რნმ -ები

მეტაფორა, რომელიც დაფუძნებულია რნმ -ის ჩარევის ფენომენის სახელზე, ეხება პეტუნიის ექსპერიმენტს, როდესაც მცენარეში ხელოვნურად შეტანილი ვარდისფერი და მეწამული პიგმენტების სინთეზური გენები არ გაზრდის ფერის ინტენსივობას, არამედ, პირიქით, ამცირებს მას. ანალოგიურად, "ნორმალური" ჩარევისას, ორი ტალღის ერთმანეთზე ზემოქმედებამ შეიძლება გამოიწვიოს "გაუქმება".

ცოცხალ უჯრედში ინფორმაციის ნაკადი ბირთვსა და ციტოპლაზმს შორის არასოდეს შრება, თუმცა, მისი ყველა „მორევის“ გაგება და მასში დაშიფრული ინფორმაციის გაშიფვრა ნამდვილად ტიტანური ამოცანაა. გასული საუკუნის ბიოლოგიაში ერთ -ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი მიღწევა შეიძლება ჩაითვალოს საინფორმაციო (ან მატრიცული) რნმ -ის მოლეკულების აღმოჩენად (mRNA ან mRNA), რომლებიც შუამავლების როლს ასრულებენ ბირთვიდან (ქრომოსომებიდან) ინფორმაციულ "შეტყობინებებს" ციტოპლაზმა. ცილის სინთეზში რნმ -ის განმსაზღვრელი როლი იწინასწარმეტყველეს ჯერ კიდევ 1939 წელს ტორბიორნ კასპერსონმა, ჟან ბრაშეტმა და ჯეკ შულცმა, ხოლო 1971 წელს ჯორჯ მარბაისმა დაიწყო ჰემოგლობინის სინთეზი ბაყაყის კვერცხუჯრედებში, პირველი იზოლირებული კურდღლის მაცნე რნმ -ის ამ ცილის კოდირებით.

1956-57 წლებში, საბჭოთა კავშირში, A.N. ბელოზერსკიმ და ა.ს. სპირინმა დამოუკიდებლად დაამტკიცეს mRNA არსებობა და ასევე გაარკვიეს, რომ უჯრედში რნმ-ის უმეტესი ნაწილი არავითარ შემთხვევაში არ არის მატრიქსის რნმ, არამედ რიბოსომული რნმ (რნმ). რიბოსომული რნმ - უჯრედული რნმ -ის მეორე "მთავარი" ტიპი - ქმნის ყველა ორგანიზმში რიბოსომების "ჩონჩხს" და ფუნქციურ ცენტრს; ეს არის rRNA (და არა ცილები), რომელიც არეგულირებს ცილის სინთეზის ძირითად ეტაპებს. ამავდროულად, აღწერილი და შესწავლილი იყო რნმ -ის მესამე "მთავარი" ტიპი - სატრანსპორტო რნმ (tRNA), რომელიც ორ სხვასთან ერთად - mRNA და rRNA - ქმნის ცილის სინთეზირების ერთ კომპლექსს. "რნმ -ის სამყაროს" საკმაოდ პოპულარული ჰიპოთეზის თანახმად, სწორედ ეს ნუკლეინის მჟავა იყო დედამიწაზე სიცოცხლის საწყისები.

გამომდინარე იქიდან, რომ რნმ ბევრად უფრო ჰიდროფილურია ვიდრე დნმ (დეზოქსირიბოზის რიბოზით ჩანაცვლების გამო), ის უფრო ლაბილურია და შეუძლია შედარებით თავისუფლად გადაადგილდეს უჯრედში და, შესაბამისად, მიაწოდოს გენეტიკური ინფორმაციის (mRNA) ხანმოკლე ასლები ადგილი, სადაც იწყება ცილის სინთეზი. თუმცა, აღსანიშნავია ამასთან დაკავშირებული "უხერხულობა" - რნმ ძალიან არასტაბილურია. ის გაცილებით უარესია ვიდრე დნმ, ის ინახება (უჯრედის შიგნითც კი) და დეგრადირდება პირობების (ტემპერატურის, pH) უმცირესი ცვლილებისას. გარდა "საკუთარი" არასტაბილურობისა, დიდი წვლილი მიეკუთვნება რიბონუკლეაზებს (ან RNases) - რნმ -დაშლის ფერმენტების კლასს, რომლებიც ძალიან სტაბილურია და "ყველგან" - ექსპერიმენტატორის ხელების კანიც კი შეიცავს საკმარის ამ ფერმენტებს, რათა უარყოს მთელი ექსპერიმენტი. ამის გამო, რნმ -თან მუშაობა ბევრად უფრო რთულია, ვიდრე ცილებთან ან დნმ -თან - ეს უკანასკნელი, როგორც წესი, შეიძლება ინახებოდეს ასობით ათასი წლის განმავლობაში მცირედი დაზიანების გარეშე.

ფანტასტიკური სიზუსტე სამსახურში, ტრიდისტილატი, სტერილური ხელთათმანები, ერთჯერადი ლაბორატორიული მინის ნაწარმი - ეს ყველაფერი აუცილებელია რნმ -ის დეგრადაციის თავიდან ასაცილებლად, მაგრამ ასეთი სტანდარტების დაცვა ყოველთვის არ იყო შესაძლებელი. ამიტომ, დიდი ხნის განმავლობაში, რნმ -ის მოკლე "ფრაგმენტები", რომლებიც აუცილებლად აბინძურებდნენ ხსნარებს, უბრალოდ იგნორირებას უკეთებდნენ. თუმცა, დროთა განმავლობაში გაირკვა, რომ მიუხედავად სამუშაო ძალის უნაყოფობის შენარჩუნების ყველა მცდელობისა, "ნამსხვრევები" ბუნებრივად განაგრძეს და შემდეგ გაირკვა, რომ იქ ყოველთვის არის ათასობით მოკლე ორჯაჭვიანი რნმ ციტოპლაზმა, რომელიც ასრულებს საკმაოდ სპეციფიკურ ფუნქციებს და აბსოლუტურად აუცილებელია ნორმალური განვითარების უჯრედებისა და ორგანიზმისათვის.

რნმ ჩარევის პრინციპი

დღეს, მცირე მარეგულირებელი რნმ -ების შესწავლა მოლეკულური ბიოლოგიის ერთ -ერთი ყველაზე სწრაფად განვითარებადი სფეროა. აღმოჩნდა, რომ ყველა მოკლე რნმ ასრულებს თავის ფუნქციებს ფენომენის საფუძველზე, რომელსაც ეწოდება რნმ ჩარევა (ამ ფენომენის არსი არის გენის გამოხატვის ჩახშობა ტრანსკრიფციის ან თარგმნის ეტაპზე მცირე რნმ -ის მოლეკულების აქტიური მონაწილეობით). რნმ -ის ჩარევის მექანიზმი სქემატურად ნაჩვენებია ნახ. 1 -ში:

ბრინჯი 1. რნმ ჩარევის საფუძვლები
ორჯაჭვიანი რნმ (dsRNA) მოლეკულები არაჩვეულებრივია ნორმალურ უჯრედებში, მაგრამ ისინი მნიშვნელოვანი ნაბიჯია მრავალი ვირუსის სასიცოცხლო ციკლში. სპეციალური ცილა Dicer, რომელმაც აღმოაჩინა dsRNA უჯრედში, "დაჭრა" მას პატარა ფრაგმენტებად. ასეთი ფრაგმენტის ანტისენსორული ჯაჭვი, რომელსაც უკვე შეიძლება ვუწოდოთ მოკლე ჩარევის რნმ (siRNA, siRNA– დან - მცირე ჩარევის რნმ), არის შეკრული ცილების კომპლექსით, რომელსაც ეწოდება RISC (რნმ – ით გამოწვეული დამამშვიდებელი კომპლექსი), რომლის ცენტრალური ელემენტია არგონავტების ოჯახის ენდონუკლეაზა. SiRNA– სთან დაკავშირება ააქტიურებს RISC– ს და იწვევს უჯრედში ძებნას დნმ – სა და რნმ – ის მოლეკულებზე, რომლებიც ავსებენ „შაბლონურ“ siRNA– ს. ასეთი მოლეკულების ბედი განადგურდება ან ინაქტივირდება RISC კომპლექსით.

მოკლედ რომ ვთქვათ, უცხოური (მათ შორის განზრახ დანერგილი) ორჯაჭვიანი რნმ-ის მოკლე "ამონარიდები" ემსახურება როგორც "შაბლონი" დამატებითი mRNA- ების ფართომასშტაბიანი ძიებისა და განადგურებისათვის (და ეს ექვივალენტურია შესაბამისი გენის გამოხატვის ჩახშობის), და არა მხოლოდ ერთ საკანში, არამედ მეზობელში. მრავალი ორგანიზმისთვის - პროტოზოები, მოლუსკები, ჭიები, მწერები, მცენარეები - ეს ფენომენი არის ინფექციებისგან იმუნური დაცვის ერთ -ერთი მთავარი გზა.

2006 წელს ენდრიუ ფაიერმა და კრეიგ მელომ მიიღეს ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში რნმ -ის ჩარევის ფენომენის აღმოჩენისათვის - დენის დნმ რნმ -ს მონაწილეობით გენების დადუმების მექანიზმი. მიუხედავად იმისა, რომ თავად რნმ -ის ჩარევის ფენომენი აღწერილი იყო მანამდე დიდი ხნით ადრე (1980 -იანი წლების დასაწყისში), ეს იყო ცეცხლისა და მელოს ნამუშევარი ზოგადი მონახაზიდაადგინა მცირე ზომის რნმ -ების მარეგულირებელი მექანიზმი და გამოიკვეთა მოლეკულური კვლევის აქამდე უცნობი ტერიტორია. აქ არის მათი მუშაობის ძირითადი შედეგები:

რნმ -ის ჩარევისას, ეს არის mRNA გაყოფილი (და არა სხვა);
ორჯაჭვიანი რნმ მოქმედებს (იწვევს განხეთქილებას) ბევრად უფრო ეფექტურად, ვიდრე ერთჯაჭვიანი. ამ ორმა დაკვირვებამ იწინასწარმეტყველა სპეციალიზებული სისტემის არსებობა, რომელიც შუამავლობს dsRNA– ს მოქმედებას;
dsRNA მომწიფებული mRNA ადგილის დამატებით იწვევს ამ უკანასკნელის დაშლას. ეს მიუთითებდა პროცესის ციტოპლაზმურ ლოკალიზაციაზე და სპეციფიკური ენდონუკლეაზის არსებობაზე;
მცირე რაოდენობით dsRNA (უჯრედში რამდენიმე მოლეკულა) საკმარისია სამიზნე გენის სრულად "გამორთვის", რაც მიუთითებს კატალიზისა და / ან გაძლიერების კასკადური მექანიზმის არსებობაზე.

ამ შედეგებმა საფუძველი ჩაუყარა თანამედროვე მოლეკულური ბიოლოგიის მთელ სფეროს - რნმ ჩარევას - და განსაზღვრა ათობით წელზე მეტი ხნის განმავლობაში მსოფლიოს მრავალი კვლევითი ჯგუფის მუშაობის ვექტორი. ჯერჯერობით აღმოჩენილია მცირე ზომის რნმ -ების სამი დიდი ჯგუფი, რომლებიც თამაშობენ მოლეკულურ ველზე "რნმ ჩარევის ბრძანებისათვის". მოდით გავეცნოთ მათ უფრო დეტალურად.

მოთამაშე # 1 - მოკლე ჩარევის რნმ

რნმ-ის ჩარევის სპეციფიკა განისაზღვრება მოკლე ჩარევის რნმ-ებით (siRNAs)-მცირე ორჯაჭვიანი რნმ-ის მოლეკულები კარგად განსაზღვრული სტრუქტურით (იხ. სურათი 2).

siRNA ევოლუციურად ყველაზე ადრეულია და ყველაზე გავრცელებულია მცენარეებში, ერთუჯრედიან ორგანიზმებსა და უხერხემლოებში. ხერხემლიან ცხოველებში, siRNAs პრაქტიკულად არ გვხვდება ნორმალურად, რადგან ისინი შეიცვალა მოგვიანებით მოკლე რნმ -ების "მოდელებით" (იხ. ქვემოთ).

siRNA - "შაბლონები" ციტოპლაზმაში მოსაძიებლად და mRNA მოლეკულების გასანადგურებლად - არის 20-25 ნუკლეოტიდი და აქვს განსაკუთრებული თვისება: 2 დაწყვილებული ნუკლეოტიდი 3 'ბოლოში და ფოსფორილირებული 5' ბოლო. ანტი-გრძნობის siRNA- ს შეუძლია (რა თქმა უნდა, არა თავისთავად, არამედ RISC- კომპლექსის დახმარებით) ამოიცნოს mRNA და კონკრეტულად გამოიწვიოს მისი დეგრადაცია: სამიზნე mRNA- ს მოჭრა ყოველთვის ხდება ზუსტად მე -10-ის დამატებით ადგილას. მე –11 ნუკლეოტიდები ანტირუსული siRNA ძაფის.

ბრინჯი 2. mRNA და siRNA "ჩარევის" მექანიზმი
მოკლე ჩათვლით რნმ-ის მოლეკულებს შეუძლიათ შევიდნენ უჯრედში გარედან და უკვე "გაჭრან" უკვე გრძელი ორჯაჭვიანი რნმ-ებიდან. მთავარი ცილა, რომელიც საჭიროა dsRNA- ის მოჭრისთვის არის დიკერის ენდონუკლეზა. გენის "გამორთვა" ჩარევის მექანიზმით ხორციელდება siRNA– ით RISC ცილის კომპლექსთან ერთად, რომელიც შედგება სამი ცილისგან - ენდონუკლეაზა Ago2 და ორი დამხმარე ცილა PACT და TRBP. მოგვიანებით გაირკვა, რომ Dicer და RISC კომპლექსებს შეუძლიათ გამოიყენონ როგორც "პრაიმერი" არა მხოლოდ dsRNA, არამედ ერთჯაჭვიანი რნმ, რომელიც ქმნის ორჯაჭვიან სამაგრს, ასევე მზა siRNA- ს (ეს უკანასკნელი გვერდს უვლის "ჭრის" და დაუყოვნებლივ უკავშირდება RISC).

SiRNA– ს ფუნქციები უხერხემლო უჯრედებში საკმაოდ მრავალფეროვანია. პირველი და უმთავრესი არის იმუნური დაცვა. "ტრადიციული" იმუნური სისტემა (ლიმფოციტები + ლეიკოციტები + მაკროფაგები) წარმოდგენილია მხოლოდ რთულ მრავალუჯრედიან ორგანიზმებში. ერთუჯრედიან ორგანიზმებში, უხერხემლოებსა და მცენარეებში (რომლებსაც ან არ გააჩნიათ ასეთი სისტემა, ან ის ახალშობილისაა), იმუნური დაცვა ემყარება რნმ -ის ჩარევას. რნმ -ის ჩარევაზე დაფუძნებულ იმუნიტეტს არ ჭირდება რთული ორგანოები იმუნური უჯრედების (ელენთა, თიმუსი) წინამორბედების "წვრთნის" მიზნით; ამავე დროს, თეორიულად შესაძლებელი მოკლე რნმ -ის თანმიმდევრობის მრავალფეროვნება (421 ვარიანტი) შედარებულია უმაღლესი ცხოველების ცილოვანი ანტისხეულების რაოდენობასთან. გარდა ამისა, siRNAs სინთეზირდება "მტრული" რნმ -ის საფუძველზე, რომელმაც დაინფიცირა უჯრედი, რაც იმას ნიშნავს, რომ ანტისხეულებისგან განსხვავებით, ისინი დაუყოვნებლივ "მკვეთრდებიან" კონკრეტული ტიპის ინფექციისთვის. და მიუხედავად იმისა, რომ რნმ -ის ჩარევაზე დაფუძნებული უჯრედების გარეთ დაცვა არ მუშაობს (ყოველ შემთხვევაში, ჯერჯერობით ასეთი მონაცემები არ არსებობს), ის უჯრედულ იმუნიტეტს უფრო მეტად უზრუნველყოფს, ვიდრე დამაკმაყოფილებლად.

უპირველეს ყოვლისა, siRNA ქმნის ანტივირუსულ იმუნიტეტს ინფექციური ორგანიზმების mRNA ან გენომიური რნმ -ის განადგურებით (მაგალითად, ასე აღმოჩენილია მცენარეებში siRNA). ვირუსული რნმ -ის დანერგვა იწვევს კონკრეტული siRNA- ების ძლიერ გაძლიერებას, რომელიც დაფუძნებულია პრაიმერის მოლეკულაზე - თავად ვირუსულ რნმ -ზე. გარდა ამისა, siRNA– ები თრგუნავენ სხვადასხვა მობილური გენეტიკური ელემენტების (MGE) გამოხატვას, რაც ნიშნავს რომ ისინი უზრუნველყოფენ დაცვას ენდოგენური „ინფექციებისგან“. RISC კომპლექსის გენებში მუტაციები ხშირად იწვევს გენომის არასტაბილურობას MGE– ის მაღალი აქტივობის გამო; siRNA– ს შეუძლია შეზღუდოს საკუთარი გენების გამოხატულება, რაც გამოიწვევს მათ გადაჭარბებულ გამოხატვას. გენების მუშაობის რეგულირება შეიძლება მოხდეს არა მხოლოდ თარგმანის დონეზე, არამედ ტრანსკრიფციის დროს - ჰისტონ H3- ზე გენების მეთილირების გზით.

თანამედროვე ექსპერიმენტულ ბიოლოგიაში, რნმ -ის ჩარევისა და მოკლე რნმ -ების მნიშვნელობა ძნელად შეიძლება შეფასდეს. შემუშავებულია ტექნოლოგია ინდივიდუალური გენების ინვიტრო (უჯრედულ კულტურებში) და ინ ვივო (ემბრიონებში) „გამორთვის“ (ან დაარტყმის) მიზნით, რაც უკვე გახდა დე ფაქტო სტანდარტი ნებისმიერი გენის შესწავლისას. ზოგჯერ, თუნდაც ცალკეული გენების როლის დადგენის მიზნით ნებისმიერ პროცესში, ყველა გენის სისტემატური „გამორთვა“ თავის მხრივ ტარდება.

ფარმაცევტები ასევე დაინტერესდნენ siRNA– ს გამოყენების შესაძლებლობით, ვინაიდან ინდივიდუალური გენების მუშაობის მართვის უნარი ჰპირდება არნახულ პერსპექტივებს სხვადასხვა დაავადებების მკურნალობაში. მცირე ზომა და მოქმედების მაღალი სპეციფიკა გვპირდება siRNA– ზე დაფუძნებული წამლების მაღალ ეფექტურობას და დაბალ ტოქსიკურობას; თუმცა, ჯერ კიდევ ვერ მოხერხდა სხეულის დაავადებულ უჯრედებში siRNA მიწოდების პრობლემის გადაჭრა, ამ მოლეკულების მყიფეობისა და მყიფეობის გამო. და მიუხედავად იმისა, რომ ახლა ათეულობით გუნდი ცდილობს იპოვოს გზა ზუსტად მიმართოს ამ "ჯადოსნურ ტყვიებს" სამიზნეზე (დაავადებული ორგანოების შიგნით), მათ ჯერ ვერ მიაღწიეს თვალსაჩინო წარმატებას. გარდა ამისა, არსებობს სხვა გართულებებიც. მაგალითად, ანტივირუსული თერაპიის შემთხვევაში, siRNA– ს მოქმედების მაღალი სელექციურობა შეიძლება იყოს „ცუდი მომსახურება“ - ვინაიდან ვირუსები სწრაფად მუტაციას განიცდიან, შეცვლილი შტამი ძალიან სწრაფად დაკარგავს მგრძნობელობას თერაპიის დასაწყისში შერჩეული siRNA– ს მიმართ: ცნობილია, რომ siRNA– ში მხოლოდ ერთი ნუკლეოტიდის შეცვლა იწვევს ჩარევის ეფექტის მნიშვნელოვან შემცირებას.

ამ დროს, ღირს კიდევ ერთხელ გავიხსენოთ - siRNAs აღმოაჩინეს მხოლოდ მცენარეებში, უხერხემლოებსა და ერთუჯრედიან ორგანიზმებში; მიუხედავად იმისა, რომ ცილების ჰომოლოგები რნმ -ის ჩარევისთვის (დიცერი, RISC კომპლექსი) ასევე გვხვდება მაღალ ცხოველებში, siRNAs არ იქნა გამოვლენილი ჩვეულებრივი მეთოდებით. რა გასაკვირი იყო, როდესაც siRNA– ს სინთეზურმა ანალოგებმა ხელოვნურად შემოიღო ძუძუმწოვრების უჯრედების კულტურებში ძლიერი სპეციფიკური დოზადამოკიდებული ეფექტი! ეს იმას ნიშნავდა, რომ ხერხემლიანთა უჯრედებში რნმ -ის ჩარევა არ შეიცვალა უფრო რთული იმუნური სისტემით, არამედ განვითარდა ორგანიზმებთან ერთად და გახდა რაღაც უფრო "მოწინავე". შესაბამისად, ძუძუმწოვრებში საჭირო იყო არა siRNA– ს ზუსტი ანალოგების ძებნა, არამედ მათი ევოლუციური მემკვიდრეების ძებნა.

მოთამაშე # 2 - მიკრორნმ

მართლაც, უფრო განვითარებულ ორგანიზმებში რნმ -ის ჩარევის ევოლუციურად საკმაოდ უძველესი მექანიზმის საფუძველზე გამოჩნდა ორი სპეციალიზებული სისტემა გენების მუშაობის გასაკონტროლებლად, რომელთაგან თითოეული იყენებს მცირე ზომის რნმ -ების საკუთარ ჯგუფს - მიკრორნმ (მიკრორნმ) და პირნს (პირნს, პივი) -ურთიერთქმედების რნმ). ორივე სისტემა გამოჩნდა ღრუბლებში და კოელენტერატებში და განვითარდა მათთან ერთად, გადაანაცვლა siRNA და მექანიზმი "შიშველი" რნმ ჩარევისა. მცირდება მათი როლი იმუნიტეტის უზრუნველყოფაში, ვინაიდან ეს ფუნქცია აიღეს უჯრედული იმუნიტეტის უფრო მოწინავე მექანიზმებმა, კერძოდ, ინტერფერონის სისტემამ. თუმცა, ეს სისტემა იმდენად მგრძნობიარეა, რომ მუშაობს siRNA– ზეც: ძუძუმწოვრების უჯრედებში მცირე ზომის ორჯაჭვიანი რნმ – ების გამოჩენა იწვევს „განგაში“ (ააქტიურებს ინტერფერონის სეკრეციას და იწვევს ინტერფერონზე დამოკიდებული გენების გამოხატვას, რაც ბლოკავს ყველა თარგმანს მთლიანად პროცესები). ამასთან დაკავშირებით, რნმ -ის ჩარევის მექანიზმი უფრო მაღალ ცხოველებში ძირითადად შუამავლობს მიკრორნმ და პირნმ - ერთჯაჭვიან მოლეკულებს სპეციფიკური სტრუქტურით, რომლებიც არ არის გამოვლენილი ინტერფერონის სისტემის მიერ.

როდესაც გენომი უფრო რთული გახდა, მიკრორნმ და piRNA უფრო მეტად ჩაერთნენ ტრანსკრიფციისა და თარგმანის რეგულაციაში. დროთა განმავლობაში ისინი გენომის რეგულირების დამატებით, ზუსტ და დახვეწილ სისტემად ჩამოყალიბდნენ. SiRNA– სგან განსხვავებით, microRNA და piRNA (აღმოჩენილია 2001 წელს, იხ. სურათი 3, A-B) არ წარმოიქმნება უცხო ორჯაჭვიანი რნმ-ის მოლეკულებისგან, მაგრამ თავდაპირველად კოდირებულია მასპინძელი ორგანიზმის გენომში.

MiRNA წინამორბედი გენომური დნმ -ის ორივე შტრიხიდან არის გადაწერილი რნმ პოლიმერაზა II- ით, რის შედეგადაც გამოჩნდება შუალედური ფორმა - pri -miRNA - ახასიათებს ჩვეულებრივი mRNA - m7G- ქუდი და polyA- კუდი. ეს წინამორბედი ქმნის მარყუჟს ორი ერთჯაჭვიანი "კუდით" და რამდენიმე დაუწყვილებელი ნუკლეოტიდით ცენტრში (სურ. 3 ა). ეს მარყუჟი გადის ორეტაპიან დამუშავებას (სურ. B): პირველი, დროშის ენდონუკლეაზა წყვეტს თმის ღერიდან ერთჯაჭვიან რნმ-ს "კუდებს", რის შემდეგაც დაჭრილი თმის სამაგრ (წინასწარი მიკრორნმ) ექსპორტირდება ციტოპლაზმაში, სადაც არის აღიარებულია დიცერის მიერ, რომელიც აკეთებს კიდევ ორ ჭრილს (ორჯაჭვიანი მონაკვეთი ამოჭრილია ფერადი კოდირებით სურათზე 3A). ამ ფორმით, ზრდასრული მიკრორნმ, ისევე როგორც სირნმ, შედის RISC კომპლექსში.

მრავალი miRNA– ს მოქმედების მექანიზმი მსგავსია siRNA– ს: მოკლე (21–25 ნუკლეოტიდის) ერთჯაჭვიანი რნმ – ს RISC ცილის კომპლექსში მაღალი სპეციფიურობით უკავშირდება სამიზნე mRNA– ს 3’-უთარგმნელ რეგიონში დამატებით დამატებით რეგიონს. რა შეკავშირება იწვევს mRNA გაყოფას Ago ცილის მიერ. თუმცა, მიკრორნმ – ის აქტივობა (სირნმ – სთან შედარებით) უკვე უფრო დიფერენცირებულია - თუ კომპლემენტარობა არ არის აბსოლუტური, სამიზნე mRNA შეიძლება არ დეგრადირდეს, არამედ მხოლოდ შექცევად დაბლოკოს (თარგმანი არ იქნება). იგივე RISC კომპლექსს შეუძლია გამოიყენოს ხელოვნურად დანერგილი siRNAs. ეს განმარტავს, თუ რატომ პროტოზოებთან ანალოგიით დამზადებული siRNA ასევე აქტიურია ძუძუმწოვრებში.

ამრიგად, ჩვენ შეგვიძლია შეავსოთ რნმ -ის ჩარევის მექანიზმის ილუსტრაცია უფრო მაღალ (ორმხრივად სიმეტრიულ) ორგანიზმებში, ერთ ფიგურაში მიკრორნმ -ების და ბიოტექნოლოგიურად დანერგილი სირნმ -ების მოქმედების სქემის გაერთიანებით (სურ. 3 ბ).

ბრინჯი 3A: ორჯაჭვიანი მიკრორნმ-ის წინამორბედი მოლეკულის სტრუქტურა
ძირითადი მახასიათებლები: კონსერვატიული თანმიმდევრობის არსებობა, რომელიც ქმნის თმის სამაგრს; 3'-ბოლოში დამატებითი ასლის (miRNA *) ორი "დამატებითი" ნუკლეოტიდის არსებობა; კონკრეტული თანმიმდევრობა (2-8 bp), რომელიც ქმნის ენდონუკლეაზების ამოცნობის ადგილს. მიკრორნმ თავისთავად მონიშნულია წითლად - ეს არის ის, რასაც დიცერი ამოკვეთს.

ბრინჯი 3B: მიკრორნმ -ის დამუშავებისა და მისი საქმიანობის განხორციელების ზოგადი მექანიზმი

ბრინჯი 3B: ხელოვნური მიკრორნმ -ებისა და სირნმ -ების მოქმედების განზოგადებული სქემა
ხელოვნური siRNAs შეჰყავთ უჯრედში სპეციალიზირებული პლაზმიდების გამოყენებით (siRNA ვექტორის სამიზნე).

მიკრორნმ -ის ფუნქციები

მიკრორნმ -ების ფიზიოლოგიური ფუნქციები უკიდურესად მრავალფეროვანია - ფაქტობრივად, ისინი მოქმედებენ როგორც ონტოგენეზის მთავარი არა -ცილოვანი რეგულატორები. miRNAs არ გააუქმებს, არამედ ავსებს გენის რეგულირების "კლასიკურ" სქემას (ინდუქტორები, სუპრესორები, ქრომატინის დატკეპნა და სხვა). გარდა ამისა, თავად miRNA– ების სინთეზი რეგულირდება რთული გზით (miRNA– ს გარკვეული აუზი შეიძლება ჩართული იყოს ინტერფერონებით, ინტერლეიკინებით, სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი α (TNF-α) და მრავალი სხვა ციტოკინებით). შედეგად, ჩნდება ათასობით დონის გენის "ორკესტრის" დარეგულირების მრავალ დონის ქსელი, რომელიც გასაოცარია თავისი სირთულითა და მოქნილობით, მაგრამ ეს არც ამით მთავრდება.

microRNA უფრო "უნივერსალურია" ვიდრე siRNA: "პალატის" გენები არ უნდა იყოს 100% -ით შემავსებელი - რეგულირება ხორციელდება თუნდაც ნაწილობრივი ურთიერთქმედებით. დღეს მოლეკულური ბიოლოგიის ერთ – ერთი ყველაზე ცხელი თემაა მიკრორნმ – ების ძიება, რომლებიც მოქმედებენ როგორც ცნობილი ფიზიოლოგიური პროცესების ალტერნატიული მარეგულირებელი. მაგალითად, უკვე აღწერილია miRNA- ები, რომლებიც მონაწილეობენ უჯრედული ციკლის რეგულირებასა და მცენარეებში აპოპტოზში, დროზოფილასა და ნემატოდებში; ადამიანებში მიკრორნმ არეგულირებს იმუნურ სისტემას და ჰემატოპოეზის ღეროვანი უჯრედების განვითარებას. ბიოჩიპებზე დაფუძნებული ტექნოლოგიების გამოყენებამ (მიკრო მასივის სკრინინგი) აჩვენა, რომ უჯრედის სიცოცხლის სხვადასხვა ეტაპზე მცირე რნმ-ების მთელი აუზი ირთვება და ითიშება. ბიოლოგიური პროცესებისთვის, გამოვლენილია ათობით სპეციფიკური მიკრორნმ, რომელთა გამოხატვის დონე ათასჯერ იცვლება გარკვეულ პირობებში, რაც ხაზს უსვამს ამ პროცესების განსაკუთრებულ კონტროლს.

ბოლო დრომდე ითვლებოდა, რომ მიკრორნმ -ები მხოლოდ თრგუნავს - მთლიანად ან ნაწილობრივ - გენების მუშაობას. თუმცა, ცოტა ხნის წინ აღმოჩნდა, რომ მიკრორნმ -ების მოქმედება შეიძლება რადიკალურად განსხვავებული იყოს უჯრედის მდგომარეობიდან გამომდინარე! მიკრორნმ აქტიურად გამყოფი უჯრედში, რომელიც დაკავშირებულია mRNA– ს მე –3 უბანში დამატებით თანმიმდევრობასთან, აფერხებს ცილის სინთეზს (თარგმანი). თუმცა, დასვენების ან სტრესის მდგომარეობაში (მაგალითად, ღარიბ გარემოში ზრდისას), იგივე მოვლენა იწვევს ზუსტად საპირისპირო ეფექტს - სამიზნე ცილის სინთეზის გაზრდას!

მიკრორნმ -ის ევოლუცია

მიკრორნმ -ის ჯიშების რაოდენობა უფრო მაღალ ორგანიზმებში ჯერ კიდევ არ არის ბოლომდე დადგენილი - ზოგიერთი მონაცემის თანახმად, ის აღემატება ცილის კოდირების გენების 1% -ს (ადამიანებში, მაგალითად, ისინი საუბრობენ 700 მიკრორნმ -ზე და ეს რიცხვი მუდმივად იზრდება). მიკრორნმ -ები არეგულირებენ ყველა გენის დაახლოებით 30% -ის მოქმედებას (ბევრი მათგანის სამიზნე ჯერ არ არის ცნობილი) და არსებობს როგორც ყველგან, ისე ქსოვილზე სპეციფიკური მოლეკულები - მაგალითად, მიკრორნმ -ების ერთი ასეთი მნიშვნელოვანი ჯგუფი არეგულირებს სისხლის ღეროვანი უჯრედების მომწიფებას რა

სხვადასხვა ორგანიზმების სხვადასხვა ქსოვილებში ფართო გამოხატვის პროფილი და მიკრორნმ -ების ბიოლოგიური გავრცელება მიუთითებს ევოლუციურად უძველეს წარმოშობაზე. პირველად, miRNAs აღმოაჩინეს ნემატოდებში და დიდი ხნის შემდეგ ითვლებოდა, რომ ეს მოლეკულები მხოლოდ ღრუბლებში და კოელენტერატებში ჩნდება; თუმცა, ისინი მოგვიანებით აღმოაჩინეს ერთუჯრედიან წყალმცენარეებშიც. საინტერესოა, რომ ორგანიზმები უფრო რთულდება, ასევე იზრდება მიკრორნმ აუზის რაოდენობა და ჰეტეროგენულობა. ეს არაპირდაპირ მიუთითებს იმაზე, რომ ამ ორგანიზმების სირთულეს უზრუნველყოფს, კერძოდ, მიკრორნმ -ის ფუნქციონირება. მიკრორნმ -ების შესაძლო ევოლუცია ნაჩვენებია ნახ. 4 -ში.

ბრინჯი 4. მიკრორნმ -ების მრავალფეროვნება სხვადასხვა ორგანიზმში
რაც უფრო მაღალია ორგანიზმის ორგანიზებულობა, მით მეტი მიკრორნმ გვხვდება მასში (რიცხვი ფრჩხილებში). წითელი მიკრო რნმ -ის მქონე სახეობები მონიშნულია წითლად. Მიხედვით .

მკაფიო ევოლუციური ურთიერთობა შეიძლება ჩამოყალიბდეს siRNA- სა და მიკრორნმ -ს შორის, შემდეგი ფაქტების საფუძველზე:

ორივე ტიპის მოქმედება ცვალებადია და შუამავალია ჰომოლოგიური ცილებით;
ძუძუმწოვრების უჯრედებში შეტანილი siRNAs სპეციალურად "გამორთავს" სასურველ გენებს (ინტერფერონის დაცვის გარკვეული აქტივაციის მიუხედავად);
მიკრორნმ გვხვდება უფრო და უფრო ძველ ორგანიზმებში.

ეს და სხვა მონაცემები მიუთითებს ორივე სისტემის წარმოშობაზე საერთო "წინაპრიდან". ასევე საინტერესოა აღინიშნოს, რომ "რნმ" იმუნიტეტი, როგორც ცილის ანტისხეულების დამოუკიდებელი წინამორბედი, ადასტურებს პირველი სიცოცხლის ფორმების წარმოშობის თეორიას რნმ -ის საფუძველზე და არა ცილების (შეგახსენებთ, რომ ეს არის აკადემიკოსის საყვარელი თეორია სპირინი).

მოლეკულური ბიოლოგიის ასპარეზზე მხოლოდ ორი "მოთამაშე" იყო - siRNA და microRNA - რნმ ჩარევის მთავარი "მიზანი" სრულიად გასაგები ჩანდა. მართლაც: ჰომოლოგიური მოკლე რნმ -ებისა და ცილების ერთობლიობა სხვადასხვა ორგანიზმში ასრულებს მსგავს მოქმედებებს; როდესაც ორგანიზმები უფრო რთული ხდება, ფუნქციონირება უფრო რთული ხდება.

თუმცა, ევოლუციის პროცესში, ბუნებამ შექმნა სხვა, ევოლუციურად უახლესი და უაღრესად სპეციალიზებული სისტემა, რომელიც დაფუძნებულია რნმ -ის ჩარევის იმავე წარმატებულ პრინციპზე. ჩვენ ვსაუბრობთ piRNA– ზე (piRNA, Piwi– ურთიერთქმედების რნმ – დან).

რაც უფრო რთულია გენომის ორგანიზება, მით უფრო განვითარებული და ადაპტირებული ორგანიზმი (ან პირიქით? ;-). ამასთან, გენომის მზარდ სირთულეს ასევე აქვს უარყოფითი მხარე: რთული გენეტიკური სისტემა არასტაბილური ხდება. ეს იწვევს მექანიზმების საჭიროებას, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან გენომის მთლიანობის შენარჩუნებაზე - წინააღმდეგ შემთხვევაში დნმ -ის სპონტანური "შერევა" უბრალოდ გათიშავს მას. მობილური გენეტიკური ელემენტები (MGE) - გენომის არასტაბილურობის ერთ -ერთი მთავარი ფაქტორი - არის მოკლე არასტაბილური რეგიონები, რომელთა ავტონომიური ტრანსკრიფცია და მიგრაცია შესაძლებელია გენომში. ასეთი მობილური ელემენტების გააქტიურება იწვევს დნმ -ის მრავალჯერადი შესვენებას ქრომოსომებში, სავსე სასიკვდილო შედეგებით.

SHE– ების რიცხვი იზრდება არაწრფივად გენომის ზომასთან ერთად და მათი აქტივობა უნდა შეიცავდეს. ამისათვის ცხოველები, კოელენტერატებით დაწყებული, იყენებენ რნმ -ის ჩარევის ერთსა და იმავე ფენომენს. ამ ფუნქციას ასევე ასრულებენ მოკლე რნმ -ები, თუმცა არა ის, რაც ჩვენ უკვე განვიხილეთ, არამედ მათი მესამე ტიპი, პირნმ -ები.

PiRNA- ს "პორტრეტი"

piRNA არის მოკლე მოლეკულები 24-30 ნუკლეოტიდის სიგრძის, კოდირებული ქრომოსომის ცენტრომერულ და ტელომერულ რეგიონებში. ბევრი მათგანის თანმიმდევრობა ავსებს ცნობილ მობილურ გენეტიკურ ელემენტებს, მაგრამ არსებობს მრავალი სხვა piRNA, რომლებიც ემთხვევა მოქმედი გენების რეგიონებს ან გენომის ფრაგმენტებს, რომელთა ფუნქციები უცნობია.

piRNAs (ისევე როგორც მიკრორნმ) დაშიფრულია გენომური დნმ -ის ორივე ძაფში; ისინი ძალიან ცვალებადი და მრავალფეროვანია (ერთ ორგანიზმში 500 000 -მდე (!) სახეობა). განსხვავებით siRNA და microRNA, ისინი წარმოიქმნება ერთი ძაფისათვის დამახასიათებელი თვისებით-ურაცილი (U) 5'-ბოლოში და მეთილირებული 3'-ბოლო. არსებობს სხვა განსხვავებებიც:

განსხვავებით siRNA და microRNA, ისინი არ საჭიროებენ დიცერის დამუშავებას;
PiRNA გენები აქტიურია მხოლოდ ჩანასახის უჯრედებში (ემბრიოგენეზის დროს) და მიმდებარე ენდოთელურ უჯრედებში;
PiRNA სისტემის ცილოვანი შემადგენლობა განსხვავებულია - ეს არის პივის კლასის ენდონუკლეაზები (Piwi და Aub) და ცალკეული არგონავტის ჯიში, Ago3.

PiRNA– ების დამუშავება და მოქმედება ჯერ კიდევ ცუდად არის გაგებული, მაგრამ უკვე ნათელია, რომ მოქმედების მექანიზმი სრულიად განსხვავდება სხვა მოკლე რნმ – ებისგან - დღეს შემოთავაზებულია მათი მუშაობის პინგ -პონგის მოდელი (სურ. 5 ა, ბ).

PiRNA ბიოგენეზის პინგ-პონგის მექანიზმი

ბრინჯი 5A: piRNA დამუშავების ციტოპლაზმური ნაწილი
PiRNA– ს ბიოგენეზს და აქტიურობას ახორციელებს ენდონუკლეაზების პივის ოჯახი (Ago3, Aub, Piwi). PiRNA– ს საქმიანობა უზრუნველყოფილია როგორც ერთჯაჭვიანი piRNA მოლეკულებით - გრძნობა და საწინააღმდეგო გრძნობა - რომელთაგან თითოეული ასოცირდება პივის სპეციფიკურ ენდონუკლეაზასთან. PiRNA ცნობს ტრანსპოსონის mRNA (ლურჯი ძაფის) დამატებით რეგიონს და წყვეტს მას. ეს არა მხოლოდ ინაქტივირებს ტრანსპოზონს, არამედ ქმნის ახალ piRNA- ს (უკავშირდება Ago3– ს მე –3 ბოლომდე მეთილიზაციით Hen1 მეთილაზასთან). ეს piRNA, თავის მხრივ, ცნობს mRNA– ს piRNA წინამორბედი კლასტერის ტრანსკრიპტებით (წითელი ჯაჭვი) - ამ გზით ციკლი იხურება და სასურველი piRNA ხელახლა იწარმოება.

ბრინჯი 5B: piRNA ბირთვში
ენდონუკლეაზ Aub– ის გარდა, Piwi– ს ენდონუკლეაზას ასევე შეუძლია დაუკავშიროს ანტისაზმური piRNA. შეკავშირების შემდეგ კომპლექსი მიგრირდება ბირთვში, სადაც იწვევს დამატებითი ტრანსკრიპტების დეგრადაციას და ქრომატინის გადალაგებას, რაც იწვევს ტრანსპოზონების აქტივობის ჩახშობას.

PiRNA ფუნქციები

PiRNA– ს მთავარი ფუნქციაა MGE– ის აქტივობის ჩახშობა ტრანსკრიფციისა და თარგმანის დონეზე. ითვლება, რომ piRNAs აქტიურია მხოლოდ ემბრიოგენეზის დროს, როდესაც გენომის არაპროგნოზირებადი შერევა განსაკუთრებით საშიშია და შეიძლება გამოიწვიოს ემბრიონის სიკვდილი. ეს ლოგიკურია - როდესაც იმუნურ სისტემას ჯერ არ დაუწყია მუშაობა, ემბრიონის უჯრედებს სჭირდებათ მარტივი, მაგრამ ეფექტური დაცვა. ემბრიონი საიმედოდ არის დაცული გარე პათოგენებისგან პლაცენტის (ან კვერცხის გარსის) მიერ. გარდა ამისა, დაცვა ასევე საჭიროა ენდოგენური (შინაგანი) ვირუსებისგან, პირველ რიგში MGE- სგან.

PiRNA– ს ეს როლი დადასტურებულია გამოცდილებით - „ნოკაუტი“ ან Ago3, Piwi ან Aub გენების მუტაციები იწვევს განვითარების სერიოზულ დარღვევებს (და ასეთი ორგანიზმის გენომში მუტაციების რაოდენობის მკვეთრ მატებას) და ასევე იწვევს უნაყოფობა ჩანასახოვანი უჯრედების განვითარების დარღვევის გამო.

PiRNA- ის განაწილება და ევოლუცია

პირველი piRNAs უკვე გვხვდება ანემონებსა და ღრუბლებში. მცენარეებმა, როგორც ჩანს, სხვა გზა აიღეს - პივის ცილები მათში არ იქნა ნაპოვნი, ხოლო ენდონუკლეაზა Ago4 და siRNA თამაშობენ ტრანპოზონებისთვის მჭიდის როლს.

მაღალ ცხოველებში, მათ შორის ადამიანებში, piRNA სისტემა ძალიან კარგად არის განვითარებული, მაგრამ მისი აღმოჩენა შესაძლებელია მხოლოდ ემბრიონის უჯრედებში და ამნისტიური ენდოთელიუმში. რატომ არის ასე შეზღუდული piRNA– ების განაწილება სხეულში, ეს ჯერჯერობით უცნობია. შეიძლება ვივარაუდოთ, რომ ნებისმიერი ძლიერი იარაღის მსგავსად, piRNA– ები სასარგებლოა მხოლოდ ძალიან სპეციფიკურ პირობებში (ნაყოფის განვითარების დროს) და ზრდასრულთა სხეულში მათი საქმიანობა უფრო მეტ ზიანს აყენებს, ვიდრე სარგებელს. მიუხედავად ამისა, piRNA– ების რიცხვი უფრო დიდია ვიდრე ცნობილი ცილების რაოდენობა და ძნელია წინასწარ განსაზღვრო piRNA– ს არასპეციფიკური ეფექტები მოწიფულ უჯრედებში.

შემაჯამებელი ცხრილი. სამივე კლასის მოკლე რნმ -ების თვისებები

	siRNA	მიკრორნმ	piRNA
გავრცელება	მცენარეები, დროზოფილა, C. elegans... არ გვხვდება ხერხემლიანებში	ევკარიოტები	ემბრიონის ცხოველთა უჯრედები (დაწყებული კოელენტერატებით). პროტოზოები და მცენარეები არ არის
სიგრძე	21-22 ნუკლეოტიდი	19-25 ნუკლეოტიდი	24-30 ნუკლეოტიდი
სტრუქტურა	ორჯაჭვიანი, 19 დამატებითი ნუკლეოტიდი და ორი დაუწყვილებელი ნუკლეოტიდი 3'-ბოლოში	ერთსართულიანი რთული სტრუქტურა	ერთსართულიანი რთული სტრუქტურა. U 5'-ბოლოს, 2'- ო-მეთილირებული 3'-ბოლო
დამუშავება	დიცერ-ნარკომანი	დიცერ-ნარკომანი	Dicer დამოუკიდებელი
ენდონუკლეაზა	Ago2	აგო 1, აგო 2	Ago3, Piwi, Aub
აქტიურობა	დამატებითი mRNA დეგრადაცია, გენომური დნმ -ის აცეტილაცია	სამიზნე mRNA- ის თარგმანის დეგრადაცია ან დათრგუნვა	MGE კოდირების mRNA დეგრადაცია, MGE ტრანსკრიფციის რეგულირება
ბიოლოგიური როლი	ანტივირუსული იმუნური დაცვა, საკუთარი გენების აქტივობის ჩახშობა	გენის აქტივობის რეგულირება	ემბრიოგენეზის დროს MGE აქტივობის ჩახშობა

დასკვნა

დასასრულს, მინდა მოვიყვანო ცხრილი, რომელიც ასახავს რნმ -ის ჩარევაში ჩართული ცილოვანი აპარატის ევოლუციას (სურ. 6). ჩანს, რომ პროტოზოებს აქვთ ყველაზე განვითარებული siRNA სისტემა (ცილოვანი ოჯახები Ago, Dicer) და როდესაც ორგანიზმები უფრო რთულდება, აქცენტი გადადის უფრო სპეციალიზებულ სისტემებზე - მიკრორნმ -ის (დროშა, ფაშა) და პირნმ -ის ცილის იზოფორმების რაოდენობა. (Piwi, Hen1) იზრდება. ამავდროულად, მცირდება siRNA– ს მოქმედების შუამავალი ფერმენტების მრავალფეროვნება.

ბრინჯი 6. ცილების მრავალფეროვნება ჩართული რნმ ჩარევაში და
რიცხვები მიუთითებს თითოეულ ჯგუფში ცილების რაოდენობას. SiRNA და microRNA– სთვის დამახასიათებელი ელემენტები მონიშნულია ლურჯ ფერში, ხოლო piRNA– სთან დაკავშირებული ცილები წითლად. Მიხედვით .

რნმ -ის ჩარევის ფენომენმა უკვე დაიწყო უმარტივესი ორგანიზმების გამოყენება. ამ მექანიზმის საფუძველზე, ბუნებამ შექმნა იმუნური სისტემის პროტოტიპი და როდესაც ორგანიზმები უფრო რთულდებიან, რნმ -ის ჩარევა ხდება გენომის აქტივობის შეუცვლელი მარეგულირებელი. ორი განსხვავებული მექანიზმი და სამი სახის მოკლე რნმ (იხ. შემაჯამებელი ცხრილი) - შედეგად, ჩვენ ვხედავთ ათასობით დახვეწილ რეგულატორს სხვადასხვა მეტაბოლური და გენეტიკური გზების. ეს გასაოცარი სურათი ასახავს მოლეკულური მრავალფუნქციურობას და ევოლუციურ ადაპტაციას ბიოლოგიური სისტემები... მოკლე რნმ -ები კვლავ ამტკიცებენ, რომ უჯრედის შიგნით არ არის "პატარა რამ" - არსებობს მხოლოდ მცირე მოლეკულები, რომელთა როლის სრული მნიშვნელობის გაგება ჩვენ მხოლოდ ვიწყებთ.

მართალია, ასეთი ფანტასტიკური სირთულე უფრო მეტს ლაპარაკობს იმაზე, რომ ევოლუცია "ბრმაა" და მოქმედებს წინასწარ დამტკიცებული "გენერალური გეგმის" გარეშე.

ლიტერატურა

Gurdon J.B., Lane C.D., Woodland H.R., Marbaix G. (1971). ბაყაყის კვერცხებისა და ოოციტების გამოყენება მესენჯერი რნმ -ის შესასწავლად და მისი ცოცხალი უჯრედებში თარგმნისათვის. ბუნება 233,177-182;
სპირინი ა.ს. (2001). ცილის ბიოსინთეზი, რნმ -ის სამყარო და სიცოცხლის წარმოშობა. RAN ბიულეტენი 71, 320-328;
ელემენტები: "გადაშენებული ცხოველების სრული მიტოქონდრიული გენომი შეიძლება ამოღებულ იქნეს თმიდან";
ცეცხლი A., Xu S., Montgomery M.K., Kostas S.A., Driver S.E., Mello C.C. (1998). ძლიერი და სპეციფიკური გენეტიკური ჩარევა ორჯაჭვიანი რნმ-ით Caenorhabditis elegans... ბუნება 391, 806-311;
ბიომოლეკულა: "მიკრორნმ -ები პირველად აღმოაჩინეს ერთუჯრედიან ორგანიზმში";
Covey S., Al-Kaff N., Lángara A., Turner D. (1997). მცენარეები ებრძვიან ინფექციას გენის დუმილით. ბუნება 385, 781-782;
ბიომოლეკულა: "მოლეკულური ორმაგი ურთიერთქმედება: ადამიანის გენი მუშაობს გრიპის ვირუსზე";
რენ ბ. (2010). ტრანსკრიფცია: გამაძლიერებლები ქმნიან არაკოდირებულ რნმ-ს. ბუნება 465,173-174;
ტაგანოვი K.D., Boldin M.P., Chang K.J., Baltimore D. (2006). მიკრორნმ miR-146– ის NF-κB– ზე დამოკიდებული ინდუქცია, ინჰიბიტორი, რომელიც მიზნად ისახავს თანდაყოლილი იმუნური პასუხების ცილების სიგნალიზაციას. პროკ. ნათლ. აკად. მეცნიერება ᲐᲨᲨ. 103,12481-12486;
O'Connell R. M., Rao D. S., Chaudhuri A. A., Boldin M. P., Taganov K.D., Nicoll J., Paquette R. L., Baltimore D. (2008). მიკრორნმ -155-ის მდგრადი გამოხატულება ჰემატოპოეზის ღეროვან უჯრედებში იწვევს მიელოპროლიფერაციულ აშლილობას. ჯ Exp. მედიცინის 205, 585-594;
ბიომოლეკულა: "მიკრორნმ - რაც უფრო შორს არის ტყეში, მით მეტი შეშაა";
ელემენტები: "ორგანიზმის გართულება ძველ ცხოველებში ასოცირდებოდა ახალი მარეგულირებელი მოლეკულების გაჩენასთან";
გრიმსონ ა., სრივასტავა მ., ფეჰი ბ., ვუდკროფ ბ.ჯ., ჩიანგ ჰ.რ., მეფე ნ., დეგნან ბ.მ., როხსარ დ.ს., ბარტელ დ.პ. (2008). მიკრორნმ-ების და პივის ურთიერთქმედების რნმ-ების ადრეული წარმოშობა და ევოლუცია ცხოველებში. ბუნება 455, 1193-1197 წწ.
Aravin A., Hannon G, Brennecke J. (2007). Piwi-piRNA Pathway უზრუნველყოფს ადაპტირებულ თავდაცვას ტრანსპოზონური იარაღის რბოლაში. მეცნიერება 318,761-764;
ბიომოლეკულა: "

მეცნიერები თვლიან, რომ მცირე ზომის რნმ -ების არასწორი გამოხატვა არის რიგი დაავადებების ერთ -ერთი მიზეზი, რომელიც ძალიან სერიოზულად აისახება მსოფლიოს მრავალი ადამიანის ჯანმრთელობაზე. ასეთ დაავადებებს შორისაა გულსისხლძარღვთა 23 და კიბო 24. რაც შეეხება ამ უკანასკნელს, ეს გასაკვირი არ არის: კიბო მოწმობს უჯრედების განვითარების და მათი ბედის დარღვევების შესახებ, ხოლო მცირე ზომის რნმ -ები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ შესაბამის პროცესებში. აქ არის ერთ -ერთი ყველაზე თვალსაჩინო მაგალითი იმისა, თუ რა უზარმაზარი გავლენა აქვს მცირე რნმ -ებს სხეულზე კიბოს დროს. ჩვენ ვსაუბრობთ ავთვისებიან სიმსივნეზე, რომელიც ხასიათდება იმ გენების არასწორი გამოხატულებით, რომლებიც მოქმედებს ორგანიზმის საწყისი განვითარების დროს და არა მშობიარობის შემდგომ პერიოდში. ეს არის ტვინის სიმსივნის ბავშვობის ტიპი, რომელიც ჩვეულებრივ ჩნდება ორი წლის ასაკამდე. სამწუხაროდ, ეს კიბოს ძალიან აგრესიული ფორმაა და პროგნოზი ინტენსიური მკურნალობის შემთხვევაშიც კი ცუდია. ონკოლოგიური პროცესი ვითარდება ტვინის უჯრედებში გენეტიკური მასალის არასათანადო გადანაწილების შედეგად. პრომოუტერი, რომელიც ჩვეულებრივ იწვევს ცილების კოდირების ერთ -ერთი გენის ძლიერ გამოხატვას, გადის რეკომბინაციას მცირე რნმ -ების სპეციფიკურ კლასტერთან. შემდეგ მთელი ეს გადაკეთებული რეგიონი გაძლიერდება: სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, მისი მრავალი ასლი გენომშია შექმნილი. შესაბამისად, მცირე რნმ -ები, რომლებიც განლაგებულია "ქვემო დინებაში", ვიდრე გადაადგილებული პრომოუტერი გამოხატულია ბევრად უფრო ძლიერად ვიდრე უნდა. აქტიური მცირე რნმ-ის შემცველობის დონე დაახლოებით 150-1000-ჯერ აღემატება ნორმას.

ბრინჯი 18.3.მცირე ზომის რნმ -ები, რომლებიც გააქტიურებულია ალკოჰოლით, შეიძლება დაუკავშირდეს მაცნე რნმ -ებს, რომლებიც გავლენას არ ახდენენ სხეულის წინააღმდეგობას ალკოჰოლის მიმართ. მაგრამ ეს მცირე რნმ -ები არ არის მიბმული მაცნე რნმ -ის მოლეკულებთან, რომლებიც ხელს უწყობენ ამ წინააღმდეგობას. ეს იწვევს ფარდობით უპირატესობას მაცნე რნმ -ის მოლეკულების პროპორციით, რომლებიც აკოდირებენ ცილის ვარიაციებს, რომლებიც დაკავშირებულია ალკოჰოლისადმი წინააღმდეგობასთან.

ეს მტევანი აკოდირებს 40 – ზე მეტ სხვადასხვა მცირე რნმ – ს. სინამდვილეში, ეს არის ზოგადად ყველაზე დიდი ასეთი მტევანი პრიმატებში. ის ჩვეულებრივ გამოიხატება მხოლოდ განვითარების ადრეულ სტადიაზე, ემბრიონის სიცოცხლის პირველ 8 კვირაში. ჩვილის ტვინში მისი ძლიერი გააქტიურება იწვევს კატასტროფულ ეფექტს გენეტიკურ გამოხატულებაზე. ერთ -ერთი შედეგია ეპიგენეტიკური ცილის გამოხატვა, რომელიც მოდიფიკაციებს მატებს დნმ -ს. ეს იწვევს ფართომასშტაბიან ცვლილებებს დნმ-ის მეთილირების მთელ ნიმუშში და, შესაბამისად, ყველა სახის გენის არანორმალურ გამოხატულებას, რომელთაგან ბევრი გამოხატული უნდა იყოს მხოლოდ მაშინ, როდესაც ტვინის უმწიფარი უჯრედები იყოფა სხეულის განვითარების ადრეულ სტადიაზე. ასე იწყება კიბოს პროგრამა 25 ბავშვის უჯრედებში.

მცირე RNA– ებსა და უჯრედის ეპიგენეტურ აპარატს შორის ასეთი კომუნიკაცია შეიძლება მნიშვნელოვანი გავლენა იქონიოს სხვა სიტუაციებზე, როდესაც უჯრედებში ვითარდება კიბოსადმი მიდრეკილება. ეს მექანიზმი ალბათ მიგვიყვანს იმ ფაქტზე, რომ მცირე რნმ -ების გამოხატული ეფექტის გაძლიერება ხდება ეპიგენეტიკური მოდიფიკაციების შეცვლით, რომლებიც გადაეცემა დედის ქალიშვილ უჯრედებს. ასე შეიძლება ჩამოყალიბდეს გენის გამოხატვის ხასიათში პოტენციურად საშიში ცვლილებების სქემა.

ჯერჯერობით, მეცნიერებს არ აქვთ გააზრებული მცირე რნმ -ების ურთიერთქმედების ყველა ეტაპი ეპიგენეტიკურ პროცესებთან, მაგრამ მაინც ახერხებენ გარკვეული მინიშნებების მიღებას იმისა, რაც ხდება. მაგალითად, აღმოჩნდა, რომ მცირე ზომის მცირე ზომის რნმ -ები, რომლებიც ზრდის ძუძუს კიბოს აგრესიულობას, მიზნად ისახავს მაცნე რნმ -ის გარკვეულ ფერმენტებს, რომლებიც აშორებენ ძირითად ეპიგენეტიკურ მოდიფიკაციებს. ეს ცვლის კიბოს უჯრედის ეპიგენეტიკური მოდიფიკაციის ნიმუშს და კიდევ უფრო არღვევს გენეტიკურ გამოხატვას 26.

კიბოს მრავალი ფორმა ძნელია თვალყური ადევნოს პაციენტს. ონკოლოგიური პროცესები შეიძლება მოხდეს ძნელად მისაწვდომ ადგილებში, რაც ართულებს შერჩევის პროცედურას. ასეთ შემთხვევებში ექიმს უჭირს კიბოს პროცესის განვითარებასა და მკურნალობაზე რეაგირების მონიტორინგი. ხშირად, ექიმები იძულებულნი არიან დაეყრდნონ არაპირდაპირ გაზომვებს - ვთქვათ, სიმსივნის ტომოგრაფიულ სკანირებას. ზოგიერთი მკვლევარი თვლის, რომ რნმ -ის მცირე მოლეკულებს შეუძლიათ შექმნან სიმსივნის განვითარების მონიტორინგის ახალი მეთოდი, რაც ასევე იძლევა მისი წარმოშობის შესწავლის საშუალებას. როდესაც კიბოს უჯრედები იღუპებიან, მცირე რნმ -ები ტოვებენ უჯრედებს რღვევისას. ეს მცირე უსარგებლო მოლეკულები ხშირად ქმნიან კომპლექსებს ფიჭური ცილებიან ფრაგმენტებში გახვეული უჯრედის გარსები... ეს მათ ძალიან სტაბილურს ხდის თხევადი მედიაორგანიზმი, რაც იმას ნიშნავს, რომ ასეთი რნმ -ის იზოლირება და ანალიზი შესაძლებელია. ვინაიდან მათი რიცხვი მცირეა, მკვლევარებს მოუწევთ გამოიყენონ უაღრესად მგრძნობიარე ანალიტიკური მეთოდები. თუმცა, აქ არაფერია შეუძლებელი: თანმიმდევრობის მგრძნობელობა ნუკლეინის მჟავამუდმივად იზრდება 27. გამოქვეყნებულია მონაცემები, რომლებიც ადასტურებენ ამ მიდგომის დაპირებას ძუძუს კიბოს 28, საკვერცხის კიბოს 29 და სხვა უამრავ კიბოსთან მიმართებაში. ფილტვის კიბოს პაციენტებში მცირე მოცირკულირე რნმ -ების ანალიზმა აჩვენა, რომ ეს რნმ -ები ხელს უწყობს ფილტვის ერთი კვანძით დაავადებულ პაციენტებს (არ საჭიროებს თერაპიას) და პაციენტებს, რომლებსაც განუვითარდებათ ავთვისებიანი სიმსივნური კვანძები (საჭიროებს მკურნალობას) 30.

ᲕᲐᲠ. დეიჰმანი, ს.ვ. ზინოვიევი, ა.ი.უ.ბარიშნიკოვი

გენური გამოხატულება და მცირე რნმ ონკოლოგიაში

GU აკონტროლებს მათ. N.N.Blokhina, რუსეთის სამედიცინო მეცნიერებათა აკადემია, მოსკოვი

ᲨᲔᲛᲐᲯᲐᲛᲔᲑᲔᲚᲘ

სტატიაში წარმოდგენილია მცირე რნმ -ების როლი, რომლებიც აკონტროლებენ უჯრედისა და სხეულის სასიცოცხლო ფუნქციების უმეტესობას და მათ შესაძლო ურთიერთობას, კერძოდ, ონკოგენეზთან და გენომური გამოხატვის სხვა (მათ შორის ჰიპოთეტურ) უჯრედულ მექანიზმებთან.

საკვანძო სიტყვები: მცირე რნმ, რნმ ჩარევა (რნმ), ორჯაჭვი რნმ (lncRNA), რნმ რედაქტირება, ონკოგენეზი.

ᲕᲐᲠ. დეიხმანი, ს. ვ. ზინოვიევი, ა. იუ. ბარიშნიკოვი.

გენური გამოხატულება და მცირე რნომები ონკოლოგიაში

ნ.ნ. ბლოხინის რუსული კიბოს კვლევითი ცენტრი RAMS, მოსკოვიოუ

ᲐᲑᲡᲢᲠᲐᲥᲢᲣᲚᲘ

მცირე ზომის რნმ -ების ქაღალდის როლში, რომელიც ზედამხედველობს უჯრედისა და ორგანიზმის უმნიშვნელოვანეს სასიცოცხლო ფუნქციებს და მათ შესაძლო კავშირს, კერძოდ, ონკოგენეზთან და გენომის გამოხატვის სხვა უჯრედულ მექანიზმებთან (მათ შორის ჰიპოთეტურ).

საკვანძო სიტყვები: მცირე ზომის რნმ, ჩარევის რნმ (რნმ), ორჯაჭვი რნმ (დსრნ რ), რნმ რედაქტირება, სიმსივნე.

შესავალი

ევკარიოტების ცალკეული გენებისა და გენომების გამოხატვა, მათ შორის დამუშავება, სხვადასხვა სახის ტრანსკრიფცია, შეხამება, გადალაგება, რნმ -ის რედაქტირება, რეკომბინაციები, თარგმანი, რნმ ჩარევა, რეგულირდება ზოგიერთი ცილის მიერ (მარეგულირებელი, სტრუქტურული, ჰომეოტიკური გენების პროდუქტები, ტრანსკრიფციის ფაქტორები) ), მობილური ელემენტები, რნმ და დაბალი მოლეკულური წონის ეფექტორები. დამუშავების რნმ -ები მოიცავს rRNA, tRNA, mRNA, ზოგიერთი სახის მარეგულირებელი რნმ და მცირე რნმ -ებს.

დღეისათვის ცნობილია, რომ მცირე ზომის რნმ -ები არ აკოდირებენ ცილებს; ისინი ხშირად ასობით რიცხვია გენომში და მონაწილეობენ სხვადასხვა ევკარიოტული გენის (სომატური, იმუნური, ჩანასახები უჯრედები, ღეროვანი უჯრედები) გამოხატვის რეგულირებაში. დიფერენციაციის პროცესები კონტროლდება (ჰემატოპოეზი, ანგიოგენეზი, ადიპოგენეზი, მიოგენეზი, ნეიროგენეზი), მორფოგენეზი (მათ შორის ემბრიონის სტადია, განვითარება / ზრდა, ფიზიოლოგიური რეგულირება), პროლიფერაცია, აპოპტოზი, კანცეროგენეზი, მუტაგენეზი, იმუნოგენეზი, დაბერება (სიცოცხლის გახანგრძლივება), ეპიგენეტიკური ; იყო მეტაბოლური რეგულირების შემთხვევები (მაგალითად, გლიკოფოსინგოლიპიდები). 20-300 / 500 ნუკლეოტიდების არაკოდური რნმ-ების უფრო ფართო კლასი და მათი RNP იქნა ნაპოვნი არა მხოლოდ ბირთვში / ბირთვში / ციტოპლაზმაში, არამედ დნმ-ის შემცველ უჯრედულ ორგანულებშიც (ცხოველთა მიტოქონდრიები; მცენარეებში, მიკრორნმ-ებში და თანხმობა ქლოროპლასტზე) მცირე რნმ -ის თანმიმდევრობა).

V.N.- ის მართვისა და რეგულირებისათვის პროცესებით მნიშვნელოვანია: 1. რომ მცირე ზომის ბუნებრივი / ხელოვნური რნმ (მცირე რნმ, tRNA და სხვ.) და მათი კომპლექსები ცილებთან (რნპ) შეუძლიათ უჯრედული და მიტოქონდრიული ტრანსმემბრანული ტრანსპორტირება; 2. რომ მიტოქონდრიის დაშლის შემდეგ მათი შინაარსის ნაწილი, რნმ და რნპ, შეიძლება დასრულდეს ციტოპლაზმაში და ბირთვში. მცირე RNA– ების (RNP) ჩამოთვლილი თვისებები, რომელთა ფუნქციურად მნიშვნელოვანი როლი სწავლის პროცესში მხოლოდ იზრდება, აშკარად აქვს კავშირი სიფხიზლის ფაქტორთან კიბოსთან და სხვა გენეტიკურ დაავადებებთან მიმართებაში. ამავდროულად, აშკარა გახდა ეპიგენომური ქრომატინის მოდიფიკაციების დიდი მნიშვნელობა სიმსივნეების წარმოქმნისას. ჩვენ განვიხილავთ შემთხვევების მხოლოდ ძალიან შეზღუდულ რაოდენობას მრავალი მსგავსიდან.

მცირე რნმ -ები

მცირე რნმ -ების მოქმედების მექანიზმი იმაში მდგომარეობს იმაში, რომ თითქმის შეავსონ mRNA სამიზნეების 3 "უთარგმნელი რეგიონი (3" UTR) (რომლებიც ზოგჯერ შეიცავს დნმ / რნმ -ს MIR / LINE 2 ელემენტებს, ასევე კონსერვატიულ ალუს გამეორებებს) და გამოიწვიოს რნმ ჩარევა (რნმ = რნმ; კერძოდ, ანტივირუსულ რეაქციაში). სირთულე ის არის, რომ ფიჭური გარდა, არსებობს ასევე ვირუსით კოდირებული მცირე ზომის რნმ (ჰერპესი, SV40, სხვა; EBV, მაგალითად, შეიცავს 23 და KSHV - 12 miRNA), რომლებიც ურთიერთქმედებენ ორივე ვირუსის ტრანსკრიპტებთან. და მასპინძელი. მხოლოდ 5000 -ზე მეტი ფიჭური / ვირუსული miRNAs ცნობილია 58 სახეობაში. RNAi იწყებს ან დეგრადაციას (RISC კომპლექსის მონაწილეობით, რნმ-ით გამოწვეული დადუმების კომპლექსი) უწყვეტი lncRNA ძაფების ფრაგმენტების გასწვრივ ნუკლეაზების მიმართ (ორჯაჭვიანი რნმ mRNA და სხვა), ან ნაწილობრივ შექცევადი დათრგუნვა წყვეტილად მოხვეული lncRNA– ს თარგმნის დროს mRNA სამიზნეები. მცირე ზომის რნმ-ები (~ 15-28 ნუკლეოტიდები) წარმოიქმნება ციტოპლაზმაში ბირთვში დამუშავების სხვადასხვა სიგრძის (ათობით და ასობით ნუკლეოტიდის) წინამორბედებისგან. გარდა ამისა, მცირე რნმ მონაწილეობს ქრომატინის დამამშვიდებელი სტრუქტურის ფორმირებაში, ინდივიდუალური გენების ტრანსკრიფციის რეგულირებაში, ტრანსპოზონების გამოხატვის ჩახშობაში და ჰეტეროქრომატინის გაფართოებული რეგიონების ფუნქციური სტრუქტურის შენარჩუნებაში.

მცირე რნმ -ების რამდენიმე ძირითადი ტიპი არსებობს. საუკეთესოდ არის შესწავლილი მიკრო რნმ (miRNA) და მცირე ჩარევის რნმ (siRNA). გარდა ამისა, მცირე რნმ -ებს შორის, შესწავლილია: სასქესო უჯრედებში აქტიური პირნმ -ები; მცირე ჩარევის რნმ, რომლებიც დაკავშირებულია ენდოგენურ რეტროტრანსპოზონებთან და განმეორებით ელემენტებთან (ლოკალური / გლობალური ჰეტეროქრომატიზაციით - ემბრიოგენეზის ადრეული სტადიებიდან დაწყებული; ტელომერების დონის შენარჩუნება), Drosophia rasiRNAs; ხშირად დაშიფრულია ცილის გენების ინტრონებით და ფუნქციურად მნიშვნელოვანია თარგმნის, ტრანსკრიფციის, შეჯვარების (დე- / მეთილირების, ნუკლეინის მჟავების ფსევდურიდილირების) მცირე ბირთვული (snRNA) და ბირთვული (snoRNA) რნმ; მცირე მოდულაციური რნმ-ები, სმრნმ-ები, ნაკლებად ცნობილი ფუნქციებით, რომლებიც ავსებენ დნმ-სთან დაკავშირებულ NRSE (ნეირონის შემზღუდველი მდუმარე ელემენტის) მოტივებს; მცირე ზომის ჩარევის მცენარეების რნმ -ების, ტასირნმ -ების ტრანსაქტივაცია; მოკლე თმის სამაგრის რნმ, shRNA, რომელიც უზრუნველყოფს გრძელვადიანი რნმ (სტაბილური გენის დუმილს) გრძელი lncRNA სტრუქტურებს ცხოველებში ანტივირუსული პასუხის დროს.

მცირე რნმ-ები (miRNAs, siRNAs და სხვ.) ურთიერთქმედებენ ახლად სინთეზირებულ ბირთვულ / ციტოპლაზმურ ჩანაწერებთან (მარეგულირებელი შერწყმა, mRNA- ის თარგმანი; მეთილაცია / ფსევდურიდილაცია rRNA და სხვა) და ქრომატინი (დროებით-ადგილობრივი და ეპიგენეტურად მემკვიდრეობით მიღებული ჰეტეროქრომატული უჯრედებით). ჰეტეროქრომატინიზაციას, კერძოდ, თან ახლავს დნმ-ის დემეტილაცია, ასევე მეთილაცია, აცეტილაცია, ფოსფორილირება და ჰისტონების უბიქვიტინაცია ("ჰისტონის კოდის მოდიფიკაცია").

მცირე რნმ -ებს შორის პირველი აღმოჩენილი და შესწავლილი იქნა ნემატოდების Caenorhabditis elegans (lin -4) miRNA, მათი თვისებები და გენები და გარკვეულწილად მოგვიანებით - არაბიდოფსის თალიანას მცენარის miRNA. ამჟამად, ისინი ასოცირდება მრავალუჯრედულ ორგანიზმებთან, თუმცა ნაჩვენებია ერთუჯრედიან წყალმცენარეებში Chlamydomonas reinhardtii და რნმ-ის მსგავსი გზები დუმილისთვის, ანტივირუსულ / მსგავს დაცვასთან დაკავშირებით ე.წ. psiRNA– ები განიხილება პროკარიოტებისთვის. მრავალი ევკარიოტის (მათ შორის დროზოფილა, ადამიანები) გენომები შეიცავს რამდენიმე ასეულ გენს miRNA– ებისთვის. ეს სტადიის / ქსოვილის სპეციფიკური გენი (ისევე როგორც mRNA სამიზნეების შესაბამისი რეგიონები) ხშირად ძალიან ჰომოლოგიურია ფილოგენეტიკურად შორეულ სახეობებში, მაგრამ ზოგიერთი მათგანი წარმოშობის სპეციფიკურია. miRNA– ები შეიცავს ეგზონებს (ცილების კოდირება, რნმ გენები), ინტრონებს (ყველაზე ხშირად წინასწარ mRNA), ინტერგენურ გამყოფებს (გამეორებების ჩათვლით), სიგრძეში 70-120 ნუკლეოტიდს (და მეტს) და ქმნიან მარყუჟის სამაგრის სტრუქტურებს. / ღეროვანი ტიპი. მათი გენების დასადგენად გამოიყენება არა მხოლოდ ბიოქიმიური და გენეტიკური, არამედ კომპიუტერული მიდგომები.

მომწიფებული miRNA- ების "სამუშაო რეგიონის" ყველაზე დამახასიათებელი სიგრძეა 21-22 ნუკლეოტიდი. ეს არის ალბათ ყველაზე უხვი გენი არა ცილოვანი კოდირების გენებს შორის. ისინი შეიძლება განთავსდეს ცალკეული ასლების სახით (უფრო ხშირად) ან მტევანი, რომელიც შეიცავს ბევრ მსგავს ან განსხვავებულ miRNA გენებს, რომლებიც გადაწერილია (არცთუ იშვიათად ავტონომიური პრომოუტერებიდან), როგორც უფრო გრძელი წინამორბედი, რომელიც დამუშავებულია რამდენიმე საფეხურზე ცალკეულ miRNA– ზე. ვარაუდობენ, რომ არსებობს miRNA მარეგულირებელი ქსელი, რომელიც აკონტროლებს ბევრ ფუნდამენტურ ბიოლოგიურ პროცესს (სიმსივნური წარმოშობის / მეტასტაზირების ჩათვლით); ალბათ ადამიანის გამოხატული გენების მინიმუმ 30% რეგულირდება miRNA– ებით.

ეს პროცესი მოიცავს lncRNA– ს სპეციფიკურ RNase – III– ის მსგავს ფერმენტებს Drosha (ბირთვული რიბონუკლეზა; იწყებს ინტრონული წინასწარი miRNA– ების დამუშავებას ძირითადი ტრანსკრიპტის შეჯვარების შემდეგ) და Dicer, რომელიც ფუნქციონირებს ციტოპლაზმში და იჭრება / იშლება, შესაბამისად, თმის სამაგრის წინ miRNAs (მომწიფებული miRNAs) და მოგვიანებით ჩამოყალიბებული ჰიბრიდული miRNAs / mRNA სტრუქტურები. მცირე რნმ-ები, რამდენიმე პროტეინთან ერთად (მათ შორის vn. RNases, AGO- ოჯახის ცილები, ტრანსმილაზა / აცეტილაზა და სხვა) და მონაწილეობით ე.წ. RISC- ისა და RITS- ის მსგავსი კომპლექსები (მეორე იწვევს ტრანსკრიპციულ სიჩუმეს), შესაბამისად, შეუძლია გამოიწვიოს RNAi / დეგრადაცია და შემდგომ გენის დუმილი რნმ-ში (თარგმანის წინ / დროს) და დნმ (ჰეტეროქრომატინის ტრანსკრიფციის დროს) დონეზე.

თითოეული miRNA პოტენციურად წყვილდება მრავალრიცხოვან სამიზნეებთან და თითოეული სამიზნე კონტროლდება რიგი miRNA– ებით (რაც წააგავს gRNA– ების შუამავლობით წინასწარ mRNA რედაქტირებას ტრიპანოსომურ კინეტოპლასტებში). ინ ვიტრო ანალიზმა აჩვენა, რომ miRNA– ების რეგულირება (ისევე როგორც რნმ – ის რედაქტირება) არის გენის გამოხატვის ძირითადი პოსტ-ტრანსკრიპციული მოდულატორი. მსგავსი მირნმ-ები, რომლებიც კონკურენციას უწევენ ერთ სამიზნეზე, არიან რნმ-რნმ და რნმ-ცილის ურთიერთქმედების პოტენციური ტრანსრეგულატორები.

ცხოველებში, miRNAs საუკეთესოდ არის შესწავლილი ნემატოდებისათვის Caenorhabditis Elegans; აღწერილია 112 -ზე მეტი გენი. ათასობით ენდოგენური siRNA ასევე იქნა ნაპოვნი აქ (გენი არ არის; დაკავშირებულია, კერძოდ, სპერმატოგენეზის შუამავლობით ტრანსკრიპტებთან და ტრანსპოზონებთან). მრავალუჯრედული ორგანიზმების ორივე მცირე რნმ შეიძლება წარმოიქმნას რნმ პოლიმერაზებით, რომლებიც აჩვენებენ RdRP-II აქტივობას (არა ჰომოლოგიას) (როგორც სხვა რნმ-ების უმეტესობას) და RdRP-III ტიპებს. მომწიფებული მცირე რნმ-ები მსგავსია შემადგენლობით (ტერმინალის ჩათვლით 5 "-ფოსფატები და 3" -OH), სიგრძით (ჩვეულებრივ 21-22 ნუკლეოტიდებით) და ფუნქციებით და შეუძლიათ კონკურენცია გაუწიონ ერთ მიზანს. თუმცა, რნმ -ის დეგრადაცია და სრული სამიზნე კომპლემენტარობა უფრო ხშირად ასოცირდება siRNA– ებთან; მთარგმნელობითი რეპრესია, ნაწილობრივი, ჩვეულებრივ 5-6 ნუკლეოტიდებით, მირნმ-ებთან შეავსებლობა; და წინამორბედები, შესაბამისად, ეგზო / ენდოგენურია (ასობით / ათასი ნუკლეოტიდი) siRNA– ებისთვის და ჩვეულებრივ ენდოგენურია (ათობით / ასობით ნუკლეოტიდი) miRNA– ებისთვის და მათი ბიოგენეზი განსხვავებულია; თუმცა, ზოგიერთ სისტემაში ეს განსხვავებები შექცევადია.

RNAi, შუამავალი siRNAs და miRNAs, აქვს სხვადასხვა ბუნებრივი როლი: გენის გამოხატვის და ჰეტეროქრომატინის მარეგულირებელიდან გენომის დაცვა ტრანსპოზონებისა და ვირუსებისგან; მაგრამ siRNA და ზოგიერთი miRNA არ არის დაცული სახეობებს შორის. მცენარეებში (Arabidopsis thaliana) აღმოაჩინეს შემდეგი: siRNA, რომელიც შეესაბამება როგორც გენს, ასევე ინტერგენურ (მათ შორის გამყოფებს, გამეორებებს) რეგიონებს; დიდი რაოდენობით პოტენციური გენომის ადგილები სხვადასხვა ტიპის მცირე რნმ -ებისთვის. ნემატოდებში, ე.წ. ცვლადი ავტონომიურად გამოხატული 21Y-RNAs (dasRNAs); მათ აქვთ 5 "-Y მონოფოსფატი, ქმნიან 21 ნუკლეოტიდს (20 მათგანი ცვალებადია) და განლაგებულია ცილის კოდირების გენების ინტრონებს შორის ან შიგნით, 5700-ზე მეტ ადგილას IV ქრომოსომის ორ რეგიონში.

MiRNA– ები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ გენის გამოხატვაში ჯანმრთელობასა და დაავადებებში; ადამიანებში - ამ გენიდან სულ მცირე 450-500. ჩვეულებრივ აკავშირებს mRNA– ს 3 ”–უტო – რეგიონს (სხვა სამიზნეებს), მათ შეუძლიათ შერჩევითად და რაოდენობრივად (კერძოდ, დაბალგამოხატული გენების პროდუქტების მიმოქცევიდან ამოღებისას), დაბლოკოს ზოგიერთი გენის მუშაობა და სხვა გენების აქტივობა. რნმ -ები (და მათი სამიზნეები) დინამიურად იცვლება ონტოგენეზის, უჯრედების და ქსოვილების დიფერენციაციის დროს. ეს ცვლილებები სპეციფიკურია, კერძოდ, კარდიოგენეზის დროს, დენდრიტის სიგრძის ზომის და ნერვული უჯრედების სინაფსების რაოდენობის ოპტიმიზაციის პროცესში (მონაწილეობით miRNA-134, სხვა მცირე რნმ). მრავალი პათოლოგიის განვითარება (ონკოგენეზი, იმუნოდეფიციტი, გენეტიკური დაავადებები, პარკინსონიზმი, ალცჰეიმერის დაავადება, ოფთალმოლოგიური დარღვევები (რეტინობლასტომა და სხვა), რომლებიც დაკავშირებულია სხვადასხვა სახის ინფექციებთან) გამოვლენილი miRNA– ების საერთო რაოდენობა იზრდება ბევრად უფრო სწრაფად, ვიდრე მათი მარეგულირებელი როლის აღწერა და კავშირი კონკრეტულ მიზნებთან ...

კომპიუტერული ანალიზი წინასწარმეტყველებს ასობით mRNA სამიზნეს ინდივიდუალური miRNA– ებისთვის და ინდივიდუალური mRNA– ების რეგულირებას მრავალი miRNA– ით. ამრიგად, miRNA– ები შეიძლება მიზნად ისახავდეს სამიზნე გენების ტრანსკრიპტების აღმოფხვრას, ან მათი გამოხატვის დახვეწას ტრანსკრიპციულ / მთარგმნელობით დონეზე. თეორიული მოსაზრებები და ექსპერიმენტული შედეგები მხარს უჭერს miRNA– ს მრავალფეროვანი როლების არსებობას.

ევკარიოტებში მცირე რნმ -ების ფუნდამენტურ როლთან დაკავშირებული ასპექტების უფრო სრულყოფილი ჩამონათვალი ზრდის / განვითარების პროცესებში და ზოგიერთ პათოლოგიაში (კიბოს ეპიგენომიკის ჩათვლით) ასახულია მიმოხილვაში.

მცირე რნმ -ები ონკოლოგიაში

სიმსივნეების ზრდის, განვითარების, პროგრესირების და მეტასტაზირების პროცესებს თან ახლავს მრავალი ეპიგენეტიკური ცვლილებებივითარდება უფრო იშვიათი დაჟინებით მემკვიდრეობითი ცვლილებები. იშვიათი მუტაციები, თუმცა, შეიძლება იყოს დიდი წონა (კონკრეტული ინდივიდისთვის, ნოზოლოგიისთვის), რადგან ცალკეულ გენებთან მიმართებაში (მაგალითად, APC, K-ras, p53), ე.წ. "ძაბვის" ეფექტი, რომელიც დაკავშირებულია კიბოს თითქმის შეუქცევად განვითარებასთან / შედეგებთან. სიმსივნის სპეციფიკური თვალსაზრისით, სხვადასხვა გენების (ცილები, რნმ, მცირე რნმ) გამოხატვის პროფილი, წინამორბედი უჯრედების ჰეტეროგენურობა განპირობებულია გადაწყობილი ეპიგენომური სტრუქტურების კონიუგირებული ვარიაციებით. ეპიგენომი მოდულირდება მეთილირებით, პოსტ-თარგმანის მოდიფიკაციებით / ჰისტონების შემცვლელებით (არაკანონიკურით), გენების / ქრომატინის ნუკლეოსომური სტრუქტურის რემოდელირებით (გენომური აღბეჭდვის ჩათვლით, ანუ მშობელთა გენებისა და X ქრომოსომების ალელების გამოხატვის დისფუნქციით) ). ყოველივე ეს და მცირე რნმ -ით რეგულირებული რნმ – ის მონაწილეობით იწვევს დეფექტური ჰეტეროქრომატინის (მათ შორის ჰიპომეტილირებული ცენტრომერული) სტრუქტურების წარმოქმნას.

გენების სპეციფიკური მუტაციების წარმოქმნას შეიძლება წინ უძღოდეს ასობით ათასი სომატური კლონური მუტაციის ცნობილი დაგროვება არაკოდირების (იშვიათად კოდირების) რეგიონის მარტივ გამეორებებში ან მიკროსასელიტებში, ყოველ შემთხვევაში, სიმსივნეებში მიკროსათელიტური მუტაციური ფენოტიპის (MMP) ; ისინი ქმნიან მსხვილ ნაწლავის, აგრეთვე ფილტვების, კუჭის, ენდომეტრიუმის კიბოს მნიშვნელოვან ნაწილს და სხვა. არასტაბილური მონო- / ჰეტერონუკლეოტიდური მიკროსატელიტური განმეორება (პოლი-A6-10, მსგავსი.) ვიდრე კოდირების (ეგზონური) რეგიონებში მიკროსატელიტის არასტაბილური გენომი, MSI +, სიმსივნეები. მიუხედავად იმისა, რომ MS– ის სტაბილური / არასტაბილური რეგიონების გარეგნობის ხასიათი და მექანიზმები ბოლომდე არ არის გასაგები, MS– ის არასტაბილურობის ფორმირება დაკავშირებულია მრავალი გენების მუტაციების სიხშირესთან, რომლებიც ადრე არ იყო მუტირებული MSI + სიმსივნეებში და, ალბათ , მათი პროგრესირების გზების არხზე გადასვლა; ამ სიმსივნეებში MSI განმეორებითი მუტაციების სიხშირე გაიზარდა ორზე მეტ სიდიდეზე. ყველა გენი არ არის გაანალიზებული გამეორებების არსებობისთვის, მაგრამ მათი ცვალებადობის ხარისხი კოდირების / არა კოდირების რეგიონებში განსხვავებულია და მუტაციების სიხშირის განსაზღვრის მეთოდების სიზუსტე შედარებითია. მნიშვნელოვანია, რომ MSI ცვალებადი გამეორებების არაკოდირებული რეგიონები ხშირად იყოს ბიალელური, ხოლო კოდირების რეგიონები მონოალელური.

სიმსივნეებში მეთილირების გლობალური შემცირება დამახასიათებელია განმეორებითი, მობილური ელემენტებისათვის (ME; მათი ტრანსკრიფცია იზრდება), პრომოტორებისათვის, სიმსივნის ჩამხშობი miRNA გენების CpG ადგილებისთვის და კორელაციაშია პროგრესულ კიბოს უჯრედებში რეტროტრანსპოზონების ჰიპერტრანსკრიპციასთან. ჩვეულებრივ, მეთილომის ვიბრაცია დაკავშირებულია მშობლის / სტადიის / ქსოვილის სპეციფიკური მეთილირების ტალღებთან და ჰეტეროქრომატინის ცენტრომერული თანამგზავრული რეგიონების ძლიერ მეთილიზაციასთან, რეგულირდება მცირე რნმ -ებით. როდესაც თანამგზავრები ქვემეთეთილდება, ქრომოსომის არასტაბილურობას თან ახლავს რეკომბინაციის მომატება და ME მეთილირების დარღვევამ შეიძლება გამოიწვიოს მათი გამოხატვა. ეს ფაქტორები ხელს უწყობს სიმსივნური ფენოტიპის განვითარებას. მცირე რნმ თერაპია შეიძლება იყოს ძალიან სპეციფიკური, მაგრამ უნდა იყოს კონტროლირებადი სამიზნეები შეიძლება იყოს არა მხოლოდ ინდივიდუალური, არამედ მრავალი mRNA / RNA მოლეკულა და ქრომოსომების სხვადასხვა (მათ შორის არაკოდირებადი ინტერგენური გამეორებების ჩათვლით) ახლად სინთეზირებული რნმ -ები.

ადამიანის გენომის უმეტესობა შედგება გამეორებებისა და მე. Retrotransposon L1 (LINE ელემენტი) შეიცავს ენდოგენური რეტროვირუსების მსგავსად, რევერტაზას (RTase), ენდონუკლეაზას და პოტენციურად შეუძლია გადასცეს არა-ავტონომიური (ალუ, SVA და სხვა) რეტროელემენტები; L1 / მსგავსი ელემენტების დადუმება ხდება CpG საიტებზე მეთილირების შედეგად. გაითვალისწინეთ, რომ გენომის CpG ადგილებს შორის, გენის პრომოტორების CpG კუნძულები სუსტად არის მეთილირებული, ხოლო 5-მეთილციტოზინი თავისთავად არის პოტენციურად მუტაგენური ბაზა თემინში (ქიმიურად, ან რნმ / (დნმ) რედაქტირების მონაწილეობით, დნმ-ის შეკეთება) ; თუმცა, ზოგიერთი CpG კუნძული მგრძნობიარეა გადაჭარბებული მცდარი მეთილირების მიმართ, რასაც თან ახლავს ჩამხშობი გენების რეპრესია და კიბოს განვითარება. გარდა ამისა: L1- ით კოდირებული რნმ-ის შემცველი ცილა, რომელიც ურთიერთქმედებს ცილებთან AGO2 (არგო-ნაუტე ოჯახის) და FMRP (მყიფე გონებრივი ჩამორჩენა, ეფექტურ RISC კომპლექსის ცილა), ხელს უწყობს L1- ელემენტის მოძრაობას, რომელიც მიუთითებს RNAi სისტემების შესაძლო ურთიერთარეგულირებაზე და ადამიანის LINE ელემენტების რეტროპოზიციაზე. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია, რომ ალუს გამეორებებმა შეძლონ გადავიდნენ გენების ინტრონ / ეგზონ სივრცეში.

ამ და მსგავს მექანიზმებს შეუძლიათ გაზარდონ სიმსივნური უჯრედის გენომის პათოლოგიური პლასტიურობა. RTase– ის ჩახშობა (დაშიფრული, ენდონუკლეაზის მსგავსად, L1 ელემენტებით; RTase ასევე დაშიფრულია ენდოგენური რეტროვირუსებით) RNAi მექანიზმით თან ახლდა პროლიფერაციის შემცირება და დიფერენციაციის გაზრდა კიბოს უჯრედების რიგ რიგებში. როდესაც L1 ელემენტი შევიდა პროტოონკოგენში ან ჩახშობის გენში, დაფიქსირდა დნმ-ის ორჯაჭვიანი შესვენება. ემბრიონის ტრაქტის ქსოვილებში (თაგვები / ადამიანები) იზრდება L1 გამოხატვის დონე და მისი მეთილირება დამოკიდებული იყო piRNA- ზე (26-30-bp)- მასთან დაკავშირებული დამამშვიდებელი სისტემა, სადაც PIWI ცილები დიდი ოჯახის ვარიანტებია. ცილები Argo-naute, მუტაციები, რომლებშიც იწვევს L1 მსგავსი ელემენტების დემეტილაციას / დეპრესიას / ხანგრძლივი ტერმინალური გამეორებით. RasiRNA დადუმების გზები უფრო მეტად ასოცირდება PIWI ცილებთან, ვიდრე Dicer-1/2 და Ago ცილებთან. PiRNAs / siRNAs შუამავლობით დადუმების გზები რეალიზდება ინტრანუკლეარული ორგანოების მეშვეობით, რომლებიც შეიცავს დიდი ევოლუციურად დაცულ მრავალპროტეინულ PcG კომპლექსებს, რომელთა ფუნქციები ხშირად ირღვევა სიმსივნურ უჯრედებში. ეს კომპლექსები პასუხისმგებელნი არიან მოქმედების ხანგრძლივობაზე (10 kbp– ზე მეტის შემდეგ, ქრომოსომებს შორის) და არეგულირებენ HOX გენების კლასტერს, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან სხეულის სტრუქტურის გეგმაზე.

ანტისაზმური თერაპიის ახალი პრინციპები შეიძლება შემუშავდეს ცოდნის გათვალისწინებით უფრო სპეციფიკური (ვიდრე დნმ / ცილის მეთილირების ჰისტონის შემამცირებელი ინჰიბიტორები) სიმსივნის საწინააღმდეგო ეპიგენომური აგენტები, ეპიგენომური რნმ დუმილის ფუნდამენტური საფუძვლები და მცირე რნმ-ების როლი კარცინოგენეზში.

მიკრო რნმ ონკოლოგიაში

ცნობილია, რომ სიმსივნის ზრდისა და მეტასტაზების ზრდას შეიძლება თან ახლდეს ზოგიერთის ზრდა და miRNA- ების სხვა ინდივიდუალური / ნაკრების გამოხატვის დაქვეითება (ცხრილი 1). ზოგიერთ მათგანს შეიძლება ჰქონდეს გამომწვევი როლი ონკოგენეზში; და ერთსა და იმავე miRNA- ებს (როგორიცაა miR -21 / -24) სხვადასხვა სიმსივნურ უჯრედებში შეუძლიათ გამოავლინონ როგორც ონკოგენური, ასევე სუპრესიული თვისებები. თითოეული სახის ადამიანის ავთვისებიანი სიმსივნე კარგად გამოირჩევა თავისი "miRNA- ანაბეჭდით" და ზოგიერთი miRNA შეიძლება ფუნქციონირებდეს როგორც ონკოგენები, სიმსივნის ჩახშობა, უჯრედების მიგრაციის, ინვაზიისა და მეტასტაზების ინიციატორები. დაავადებულ ქსოვილებში ხშირად გვხვდება საკვანძო miRNA– ების შემცირებული რაოდენობა, რომლებიც სავარაუდოდ ჩართულია კიბოს საწინააღმდეგო თავდაცვის სისტემებში. ონკოგენეზში მონაწილე MiRNA- ებმა (miRs) ჩამოაყალიბეს კონცეფცია ე.წ. ონკომირი: ლიმფომის 1000 -ზე მეტი ნიმუშის 200 -ზე მეტი miRNA– ს გამოხატვის ანალიზმა და მყარმა კიბოებმა შესაძლებელი გახადა სიმსივნეების წარმატებით კლასიფიკაცია ქვეტიპებად მათი წარმოშობისა და დიფერენციაციის სტადიის მიხედვით. MiRNA– ს ფუნქციები და როლი წარმატებით არის შესწავლილი: ანტი miR- ოლიგონუკლეოტიდები შეცვლილი (სიცოცხლის ხანგრძლივობის გაზრდის მიზნით) 2 "-O-მეთილ და 2" -O-methoxyethyl ჯგუფებში; ასევე LNA ოლიგონუკლეოტიდები, რომლებშიც რიბოზის ჟანგბადის ატომები 2 "და 4" პოზიციებში დაკავშირებულია მეთილენის ხიდით.

(ჩანართი 1) ……………….

სიმსივნე	miRNAs
ფილტვის კიბო	17-92 , let-7 , 124 ა , 126 ↓ , 143 ↓ , 145 ↓ , 155 , 191 , 205 , 210
სარძევე ჯირკვლის კიბო	21 , 125 ბ , 145 ↓ , 155
Პროსტატის სიმსივნე	15 ა ↓ , 16-1 ↓ , 21 , 143 ↓ ,145 ↓
ნაწლავის კიბო	19 ა , 21 , 143 ↓ , 145 ↓
პანკრეასის კიბო	21 , 103 , 107 , 155 v
Საკვერცხის კიბოს	210
ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია	15 ა ↓ , 16-1 ↓ , 16-2 , 23 ბ , 24-1 , 29 ↓ , 146 , 155 , 195 , 221 , 223 ↓

ცხრილი 1 .

miRNAs, რომელთა გამოხატულება იზრდება () ან მცირდება ( ↓ ნორმალურ ქსოვილებთან შედარებით ზოგიერთ უფრო გავრცელებულ სიმსივნეში (იხ. ასევე).

ითვლება, რომ miRNA გენების გამოხატვის, გაუჩინარების და გაძლიერების მარეგულირებელი როლი სიმსივნეების უმეტესობის დაწყების, ზრდისა და პროგრესირებისათვის მნიშვნელოვანია და მუტაციები miRNA / mRNA სამიზნე წყვილებში სინქრონიზებულია. MiRNA– ს გამოხატვის პროფილი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ონკოლოგიაში კლასიფიკაციის, დიაგნოზისა და კლინიკური პროგნოზისათვის. MiRNA– ს გამოხატვის ცვლილებამ შეიძლება გავლენა მოახდინოს უჯრედის ციკლზე, უჯრედის გადარჩენის პროგრამაზე. MiRNA– ს მუტაციას ღეროვან და სომატურ უჯრედებში (ისევე როგორც mRNA სამიზნეების პოლიმორფული ვარიანტების შერჩევა) შეუძლია წვლილი შეიტანოს ან თუნდაც გადამწყვეტი როლი შეასრულოს მრავალი (თუ არა ყველა) ავთვისებიანი ნეოპლაზმის ზრდაში, პროგრესირებაში და პათოფიზიოლოგიაში. აპოპტოზის კორექცია შესაძლებელია miRNA– ებით.

ინდივიდუალური მირნმ -ების გარდა, აღმოჩნდა მათი მტევანი, რომლებიც მოქმედებენ როგორც ონკოგენი, რომელიც იწვევს ექსპერიმენტულ თაგვებში, კერძოდ, ჰემატოპოეზის ქსოვილის კიბოს განვითარებას; ონკოგენური და სუპრესიული თვისებების მქონე miRNA– ს გენები შეიძლება განთავსდეს ერთ კლასტერში. სიმსივნეებში miRNAs გამოხატვის პროფილების კლასტერული ანალიზი შესაძლებელს ხდის მისი წარმოშობის დადგენას (ეპითელიუმი, ჰემატოპოეტიკური ქსოვილი და სხვა) და ერთი და იმავე ქსოვილის სხვადასხვა სიმსივნის კლასიფიცირება არაიდენტიფიცირებული ტრანსფორმაციის მექანიზმებით. MiRNA– ს გამოხატვის პროფილი შეიძლება შეფასდეს ნანო / მიკრო მასივების გამოყენებით; ასეთი კლასიფიკაციის სიზუსტე, ტექნოლოგიის შემუშავებისას (რაც ადვილი არ არის), აღმოჩნდება უფრო მაღალი ვიდრე mRNA პროფილების გამოყენებისას. ზოგიერთი miRNA მონაწილეობს ჰემატოპოეზის უჯრედების (თაგვის, ადამიანის) დიფერენცირებაში, იწყებს კიბოს უჯრედების პროგრესირებას. ადამიანის miRNA გენები ხშირად განლაგებულია ე.წ. "მყიფე" ადგილები, ადგილები, სადაც ჭარბობს წაშლა / ჩასმა, წერტილოვანი შესვენება, გადაადგილება, ტრანსპოზიცია, მინიმალური წაშლილი და გაძლიერებული ჰეტეროქრომატინის რეგიონები, რომლებიც ჩართულია ონკოგენეზში.

ანგიოგენეზი ... MiRNA– ების როლი ანგიოგენეზში, სავარაუდოდ, მნიშვნელოვანი იქნება. ზოგიერთი Myc გააქტიურებული ადამიანის ადენოკარცინომაში ანგიოგენეზის ზრდას თან ახლდა ზოგიერთი miRNA– ს გამოხატვის ნიმუშის ცვლილება, ხოლო სხვა miRNA– ს გენების დაცემამ გამოიწვია სიმსივნის ზრდის შესუსტება და ჩახშობა. სიმსივნის ზრდას თან ახლდა K-ras, Myc და TP53 გენების მუტაციები, გაიზარდა ანგიოგენური VEGF ფაქტორის წარმოება და Myc– თან დაკავშირებული ვასკულარიზაციის ხარისხი; ანტიანგიოგენური ფაქტორები Tsp1 და CTGF იყო დათრგუნული miR-17-92 და კასეტური ასოცირებული miRNA– ებით. სიმსივნის ანგიოგენეზი და ვასკულარიზაცია გაძლიერდა (კერძოდ, კოლონიციტებში) ორი ონკოგენის ერთზე მეტ თანაარსებობაზე.

ანტიანგიოგენური ფაქტორის ნეიტრალიზება LATS2, ცხოველის ციკლინზე დამოკიდებული კინაზას ინჰიბიტორი (CDK2; ადამიანი / თაგვი), miRNAs-372 /373 ("პოტენციური ონკოგენები") ასტიმულირებდა სათესლე ჯირკვლების ზრდას p53 გენის დაზიანების გარეშე.

ანგიოგენური თვისებების პოტენციური მოდულატორები (in-vitro / in-vivo) არის miR-221 /222, რომლის სამიზნეები, c-Kit რეცეპტორები (სხვა), არის ჭიპის ტვინის ენდოთელური ვენური HUVEC უჯრედების ანგიოგენეზის ფაქტორები და სხვა. ეს miRNAs და c-Kit ურთიერთქმედებენ რთულ ციკლში, რომელიც აკონტროლებს ენდოთელური უჯრედების უნარს შექმნან ახალი კაპილარები.

ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია (CL). B- უჯრედების ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის (CLL) დროს miR-15a / miR-16-1 (და სხვა) გენების გამოხატვის დაქვეითება აღინიშნება ადამიანის ქრომოსომის 13q14 რეგიონში-ყველაზე გავრცელებული სტრუქტურული ადგილის ადგილას. დარღვევები (მათ შორის 30 კბ რეგიონის წაშლა), თუმცა გენომმა გამოხატა ასობით მოწიფული და ადამიანის წინასწარი miRNA. ორივე miRNA, პოტენციურად ეფექტური სიმსივნის თერაპიაში, შეიცავდა ანტი-აპოპტოზური ცილის Bcl2 ანტისაზმური რეგიონებს, თრგუნავდა მის ზედმეტ გამოხატულებას / გამოხატვას და ასტიმულირებდა აპოპტოზს, მაგრამ თითქმის / სრულად არ არსებობდა CLL უჯრედების ორ მესამედში, რომლებიც "წონასწორობაში იყო". რა ღეროვან / სომატურ უჯრედებში თანმიმდევრული miRNA– ების ხშირი მუტაციები გამოვლინდა 75 პაციენტიდან 11 – ში (14.7%) ოჯახური მიდრეკილებით CLL– ზე (მემკვიდრეობის რეჟიმი უცნობია), მაგრამ არა 160 ჯანმრთელ პაციენტში. ეს დაკვირვებები ვარაუდობენ miRNA– ების უშუალო ფუნქციას ლეიკომოგენეზში. ამჟამად, ყველაფერი არ არის ცნობილი miRNA– ს გენების (და მათი ფუნქციების) გამოხატვის დონესა და ნორმალურ / სიმსივნურ უჯრედებში სხვა გენებს შორის ურთიერთობის შესახებ.

დოკუმენტი

შესაბამისობა. სახის ნერვის დისფუნქცია პაროტიდურ სანერწყვე ჯირკვალზე ერთ -ერთი გადაუდებელი პრობლემაა და განისაზღვრება როგორც დაავადების გავრცელებით, ასევე მნიშვნელოვანი სიხშირით

დოუსონის ეკლესია - გენიოსი თქვენს გენებში ეპიგენეტიკური მედიცინა და განზრახვის ახალი ბიოლოგიის წიგნი ბიბლიოთეკიდან www e - puzzle ru წიგნი ბიბლიოთეკიდან www e - puzzle ru სარჩევი

Წიგნი

ეთიკა სულიერება ონკოლოგია hiv p garyaev * a enfi რეზიუმე

დოკუმენტი

ეს სტატია ასახავს ონკოლოგიისა და აივ ინფექციის პრობლემის ახალ შეხედულებას ენობრივი ტალღის გენეტიკის (LWG) და ძირითადი კოდირების თეორიის (ISC) საფუძველზე რუსულ და სხვა სოციალურ-კულტურულ რეალობებზე დაყრდნობით.

კიბოს კვლევის ცენტრი და ბლოხინ ოდინცოვა ანასტასია სერგეევნა ქიმიოთერაპიის ახალი რეჟიმები მოწინავე და მორეციდივე საშვილოსნოს ყელის კიბოსთვის 14 01 12 - ონკოლოგია

ნაშრომი

4.4. საშვილოსნოს ყელის კიბოს მქონე პაციენტების სისხლის შრატში იზოენზიმის ურიდინ გლუკორონილ ტრანსფერაზას (UGT1A1) გენის განსაზღვრა, რომლებმაც მიიღეს ქიმიოთერაპია პირველი რინოტექანის ქიმიოთერაპია პლატინის წარმოებულებით 105

მცირე ზომის რნმ -ები, რომლებიც ქმნიან სამაგრებს, ან მოკლე რნმ -ები, რომლებიც ქმნიან თმის სამაგრებს (shRNA მოკლე თმის სამაგრის რნმ, პატარა სამაგრის რნმ) არის მოკლე რნმ -ის მოლეკულები, რომლებიც ქმნიან მკვრივ სამაგრებს მეორად სტრუქტურაში. ShRNA შეიძლება გამოყენებულ იქნას გამოხატვის გამორთვის ... ... ვიკიპედია

რნმ პოლიმერაზა- T. aquaticus უჯრედიდან რეპლიკაციის დროს. ფერმენტის ზოგიერთი ელემენტი გამჭვირვალეა, ხოლო რნმ და დნმ -ის ძაფები უფრო ნათლად ჩანს. მაგნიუმის იონი (ყვითელი) მდებარეობს ფერმენტის აქტიურ ადგილას. რნმ პოლიმერაზა არის ფერმენტი, რომელიც ახორციელებს ... ... ვიკიპედიას

რნმ ჩარევა- წვრილი რნმ -ების შემცველი თმის სამაგრები ლენტივირუსზე დაფუძნებული ვექტორის გამოყენებით და ძუძუმწოვრების უჯრედებში რნმ ჩარევის მექანიზმი რნმ ჩარევა (ა ... ვიკიპედია

რნმ გენი- არა კოდირებული რნმ (ncRNA) არის რნმ მოლეკულები, რომლებიც არ არის თარგმნილი ცილებად. ადრე გამოყენებული სინონიმი, მცირე რნმ (smRNA, მცირე რნმ), ამჟამად არ გამოიყენება, რადგან ზოგიერთი არაკოდირებული რნმ შეიძლება იყოს ძალიან ... ... ვიკიპედია

მცირე ბირთვული რნმ- (snRNA, snRNA) რნმ -ის კლასი, რომელიც გვხვდება ევკარიოტული უჯრედების ბირთვში. ისინი გადაწერილია რნმ პოლიმერაზას II ან რნმ პოლიმერაზა III– ით და მონაწილეობენ მნიშვნელოვან პროცესებში, როგორიცაა შეჯვარება (უმწიფარი mRNA– დან ინტრონების მოცილება), რეგულირება ... ვიკიპედია

მცირე ბირთვული რნმ- (snoRNA, ინგლისური snoRNA) კლასი მცირე რნმ -ებისა, რომლებიც მონაწილეობენ რიბოსომული რნმ -ების ქიმიურ მოდიფიკაციაში (მეთილირება და ფსევდურიდილაცია), ასევე tRNA და მცირე ბირთვული რნმ -ები. MeSH კლასიფიკაციის მიხედვით, მცირე ბირთვული რნმ -ები განიხილება ქვეჯგუფად ... ... ვიკიპედია

მცირე ბირთვული (დაბალი მოლეკულური წონის ბირთვული) რნმ- მცირე ბირთვული რნმ -ების (100 300 ნუკლეოტიდი) ფართო ჯგუფი (100 300 ნუკლეოტიდი), რომლებიც დაკავშირებულია ჰეტეროგენულ ბირთვულ რნმ -თან, ბირთვის მცირე რიბონუკლეოპროტეინული გრანულების ნაწილია; M.Ya.RNA არის შემაერთებელი სისტემის აუცილებელი კომპონენტი ... ...

მცირე ციტოპლაზმური რნმ- მცირე (100-300 ნუკლეოტიდი) რნმ-ის მოლეკულები, რომლებიც ლოკალიზებულია ციტოპლაზმაში, მსგავსია მცირე ბირთვული რნმ-ის. [არეფიევი V.A., Lisovenko L.A. ინგლისური რუსული განმარტებითი ლექსიკონიგენეტიკური ტერმინები 1995 407 წ.] გენეტიკის თემები EN scyrp მცირე ციტოპლაზმური ... ... ტექნიკური თარჯიმნის სახელმძღვანელო

მცირე ბირთვული რნმ კლასი U- ცილებთან ასოცირებული მცირე (60-დან 400-მდე ნუკლეოტიდის) რნმ-ის მოლეკულების ჯგუფი, რომლებიც შერეული შინაარსის მნიშვნელოვან ნაწილს ქმნიან და მონაწილეობენ ინტრონის ამოკვეთის პროცესში; 4 კარგად შესწავლილი ტიპიდან Usn RNA U1, U2, U4 და U5 აქვს 5 ... ... ტექნიკური თარჯიმნის სახელმძღვანელო

რნმ ბიომარკერები- * რნმ ბიომარკერები * რნმ ბიომარკერები დიდი თანხაადამიანის ტრანსკრიპტები, რომლებიც არ ასახავენ ცილის სინთეზს (nsbRNA ან npcRNA). უმეტეს შემთხვევაში, მცირე (miRNA, snoRNA) და გრძელი (antisense RNA, dsRNA და სხვა სახის) რნმ მოლეკულები არის ... ... გენეტიკა. ენციკლოპედიური ლექსიკონი

წიგნები

იყიდეთ 1877 UAH (მხოლოდ უკრაინა)
კლინიკური გენეტიკა. სახელმძღვანელო (+ CD), ბოჩკოვი ნიკოლაი პავლოვიჩი, პუზირევი ვალერი პავლოვიჩი, სმირნიხინა სვეტლანა ანატოლიევნა. ყველა თავი გადასინჯულია და დამატებულია სამედიცინო მეცნიერებისა და პრაქტიკის განვითარებასთან დაკავშირებით. თავები მრავალფუნქციური დაავადებების შესახებ, მემკვიდრეობითი დაავადებების პროფილაქტიკა, მკურნალობა, ...