Glutaminska kiselina je neurotransmiter. Neurotransmiteri i najvažniji načini liječenja mentalnih bolesti. Gamk: glavni inhibitorni neurotransmiter
· Prirodni sadržaj glutamata · Primjena · Napomene · Povezani članci · Zvanična stranica ·
Glutamat je najzastupljeniji ekscitatorni neurotransmiter u nervni sistem kralježnjaci. U hemijskim sinapsama, glutamat se pohranjuje u presinaptičkim vezikulama (vezikulama). Nervni impuls pokreće oslobađanje glutamata iz presinaptičkog neurona. Na postsinaptičkom neuronu, glutamat se vezuje za postsinaptičke receptore kao što su NMDA receptori i aktivira ih. Zbog uključenosti potonjeg u sinaptičkoj plastičnosti, glutamat je uključen u kognitivne funkcije kao što su učenje i pamćenje. Jedan oblik sinaptičke plastičnosti, nazvan dugotrajno potenciranje, javlja se u glutamatergijskim sinapsama u hipokampusu, neokorteksu i drugim dijelovima mozga. Glutamat je uključen ne samo u klasično provođenje nervnog impulsa od neurona do neurona, ali i kod masovne neurotransmisije, kada se signal prenosi na susjedne sinapse zbrajanjem glutamata koji se oslobađa u susjednim sinapsama (tzv. ekstrasinaptička ili bulk neurotransmisija))) Osim toga, glutamat igra odlučujuću ulogu u regulacija čunjeva rasta i sinaptogeneze tokom razvoja mozga, kako je opisao Mark Matson.
Glutamatni transporteri pronađeni su na neuronskim i neuroglijalnim membranama. Oni brzo uklanjaju glutamat iz ekstracelularnog prostora. Kod oštećenja ili bolesti mozga, oni mogu djelovati u suprotnom smjeru, pri čemu se glutamat može akumulirati na vanjskoj strani stanice. Ovaj proces dovodi do ulaska velike količine jona kalcijuma u ćeliju kroz kanale NMDA receptora, što zauzvrat uzrokuje oštećenje, pa čak i smrt ćelije – što se naziva ekscitotoksičnost. Mehanizmi ćelijske smrti takođe uključuju:
- oštećenje mitohondrija prekomjerno visokim intracelularnim kalcijem,
- Glu/Ca2±posredovana promocija transkripcionih faktora pro-apoptotičkih gena ili smanjena transkripcija anti-apoptotičkih gena.
Ekscitotoksičnost zbog povećanog oslobađanja glutamata ili njegovog smanjenog ponovnog preuzimanja javlja se u ishemijskoj kaskadi i povezana je sa moždanim udarom, a uočava se i kod bolesti kao što su amiotrofična lateralna skleroza, latirizam, autizam, neki oblici mentalne retardacije, Alchajmerova bolest. Nasuprot tome, kod klasične fenilketonurije uočeno je smanjenje oslobađanja glutamata, što dovodi do poremećene ekspresije glutamatnih receptora.Glutaminska kiselina je uključena u realizaciju epileptičkog napadaja. Mikroinjekcija glutaminske kiseline u neurone uzrokuje spontanu depolarizaciju i ovaj obrazac podsjeća na paroksizmalnu depolarizaciju tokom napadaja. Ove promjene u epileptičkom žarištu dovode do otvaranja voltanski zavisnih kalcijumskih kanala, što opet stimulira oslobađanje glutamata i daljnju depolarizaciju. Ulozi glutamatnog sistema danas se pridaje veliko mesto u patogenezi takvih mentalnih poremećaja kao što su šizofrenija i depresija. Jedna od najbrže proučavanih teorija o etiopatogenezi šizofrenije danas je hipoteza hipofunkcije NMDA receptora: kada se koriste antagonisti NMDA receptora, kao što je fenciklin, simptomi shizofrenije se pojavljuju kod zdravih dobrovoljaca u eksperimentu. S tim u vezi, pretpostavlja se da je hipofunkcija NMDA receptora jedan od uzroka poremećaja dopaminergičke transmisije kod pacijenata sa šizofrenijom. Takođe su dobijeni podaci da oštećenje NMDA receptora imuno-upalnim mehanizmom (“anti-NMDA receptor encefalitis”) ima kliničku sliku akutne šizofrenije. U etiopatogenezi endogene depresije, vjeruje se da prekomjerna glutamatergična neurotransmisija igra ulogu, o čemu svjedoči efikasnost disocijativnog anestetika ketamina s jednom upotrebom u depresiji otpornoj na liječenje u eksperimentu.
Glutamatni receptori
Postoje jonotropni i metabotropni (mGLuR 1-8) glutamatni receptori.
Jonotropni receptori su NMDA receptori, AMPA receptori i kainatni receptori.
Endogeni ligandi glutamatnog receptora su glutaminska kiselina i asparaginska kiselina. Glicin je takođe neophodan za aktivaciju NMDA receptora. Blokatori NMDA receptora su PCP, ketamin i drugi. AMPA receptore takođe blokiraju CNQX, NBQX. Kainska kiselina je aktivator kainatnih receptora.
"Cirkulacija" glutamata
U prisustvu glukoze u mitohondrijima nervnih završetaka dolazi do deaminacije glutamina u glutamat uz pomoć enzima glutaminaze. Takođe, tokom aerobne oksidacije glukoze, glutamat se reverzibilno sintetiše iz alfa-ketoglutarata (nastalog u Krebsovom ciklusu) pomoću aminotransferaze.
Glutamat koji sintetiše neuron se pumpa u vezikule. Ovaj proces je protonski spregnut transport. H+ joni se upumpavaju u vezikulu uz pomoć ATPaze zavisne od protona. Kada protoni izađu duž gradijenta, molekuli glutamata ulaze u vezikule pomoću vezikularnog glutamatnog transportera (VGLUT).
Glutamat se izlučuje u sinaptički rascjep, odakle ulazi u astrocite, gdje se transaminira u glutamin. Glutamin se oslobađa nazad u sinaptički rascjep i tek tada ga preuzima neuron. Prema nekim izvještajima, glutamat se ne vraća direktno ponovnim unosom.
Uloga glutamata u acidobaznoj ravnoteži
Deaminacija glutamina u glutamat enzimom glutaminazom dovodi do stvaranja amonijaka, koji se zauzvrat veže za slobodni proton i izlučuje se u lumen bubrežnog tubula, što dovodi do smanjenja acidoze. Konverzija glutamata u -ketoglutarat također se događa sa stvaranjem amonijaka. Nadalje, ketoglutarat se razlaže u vodu i ugljen-dioksid. Potonji se uz pomoć karboanhidraze preko ugljične kiseline pretvaraju u slobodni proton i hidrokarbonat. Proton se kotransportom s natrijevim jonom izlučuje u lumen bubrežnog tubula, a bikarbonat ulazi u plazmu.
Glutamatergijski sistem
U CNS-u postoji oko 106 glutamatergičnih neurona. Tijela neurona leže u moždanoj kori, olfaktornoj lukovici, hipokampusu, supstanciji nigra, malom mozgu. U kičmenoj moždini - u primarnim aferentima dorzalnih korijena.
U GABAergijskim neuronima, glutamat je prekursor inhibitornog neurotransmitera, gama-aminobuterne kiseline, koju proizvodi enzim glutamat dekarboksilaza.
U srcu mozga je interakcija nervnih ćelija, a one međusobno razgovaraju uz pomoć supstanci koje se nazivaju medijatori. Postoji dosta medijatora, na primjer, acetilkolin, norepinefrin. Jedan od najvažnijih medijatora, a možda i najvažniji, naziva se glutaminska kiselina ili glutamat. Ako pogledate strukturu našeg mozga i koje supstancije koriste različite nervne ćelije, onda glutamat luči oko 40% neurona, odnosno to je vrlo veliki udio nervnih ćelija. Oslobađanjem glutamata u našem mozgu, mozgu i leđnoj moždini prenose se glavni tokovi informacija: sve što je vezano za osjetilo (vid i sluh), pamćenje, kretanje, dok ne dođe do mišića – sve se to prenosi oslobađanjem glutaminske kiseline. kiselina. Stoga, naravno, ovaj posrednik zaslužuje posebnu pažnju i veoma se aktivno proučava.
U smislu svoje hemijske strukture, glutamat je prilično jednostavan molekul. To je aminokiselina i aminokiselina hrane, odnosno slične molekule dobijamo jednostavno kao dio proteina koje jedemo. Ali moram reći da glutamat iz hrane (iz mlijeka, kruha ili mesa) praktički ne prolazi u mozak. Nervne ćelije sintetišu ovu supstancu tačno na završecima aksona, tačno u onim strukturama koje su deo sinapsi, "na mestu" i dalje izolovane kako bi prenele informacije.
Pravljenje glutamata je vrlo jednostavno. Početni materijal je α-ketoglutarna kiselina. Ovo je vrlo česta molekula, dobija se oksidacijom glukoze, u svim ćelijama, u svim mitohondrijama ima je dosta. I dalje od ove α-ketoglutarne kiseline, dovoljno je presaditi bilo koju amino grupu uzetu iz bilo koje amino kiseline i sada dobijamo glutamat, glutaminsku kiselinu. Glutaminska kiselina se također može sintetizirati iz glutamina. Ovo je također prehrambena aminokiselina, glutamat i glutamin se vrlo lako pretvaraju jedan u drugi. Na primjer, kada glutamat završi svoju funkciju u sinapsi i odašilje signal, dalje se uništava kako bi nastao glutamin.
Glutamat je ekscitatorni medijator, odnosno stalno se nalazi u našem nervnom sistemu, u sinapsama, izaziva nervnu ekscitaciju i dalji prenos signala. Po tome se glutamat razlikuje, na primjer, od acetilholina ili norepinefrina, jer acetilholin i norepinefrin mogu izazvati ekscitaciju u nekim sinapsama, inhibiciju u drugim, imaju složeniji algoritam rada. A glutamat je u tom smislu jednostavniji i razumljiviji, iako takvu jednostavnost nećete naći, jer postoji oko 10 vrsta receptora za glutamat, odnosno osjetljivih proteina na koje ovaj molekul djeluje, a različiti receptori provode na različitim brzinama i sa različitim parametrima glutamatnog signala.
Evolucija biljaka otkrila je niz toksina koji djeluju na glutamatne receptore. Što je to za biljke, općenito je sasvim jasno. Biljke su, po pravilu, protiv da ih životinje pojedu, pa evolucija dolazi do nekakvih zaštitnih toksičnih konstrukcija koje zaustavljaju biljojede. Najsnažniji biljni toksini povezani su s algama, a to su toksini algi koji mogu vrlo snažno utjecati na glutamatne receptore u mozgu i izazvati totalno uzbuđenje i konvulzije. Ispostavilo se da je superaktivacija glutamatnih sinapsi vrlo snažna ekscitacija mozga, konvulzivno stanje. Vjerojatno najpoznatiji molekul u ovoj seriji zove se domoična kiselina, sintetiziraju je jednoćelijske alge - postoje takve alge, žive u zapadnom dijelu pacifik, na obali, na primjer, Kanada, Kalifornija, Meksiko. Trovanje toksinima ovih algi je vrlo, vrlo opasno. I ovo trovanje se ponekad dešava, jer se zooplankton hrani jednoćelijskim algama, svim vrstama malih rakova ili, na primjer, školjkama, kada filtriraju vodu, uvuku te ćelije algi, a onda u nekoj dagnji ili kamenici postoji prevelika koncentracija domoične kiseline i može se ozbiljno otrovati.
Zabilježene su čak i ljudske smrti. Istina, samci su, ali to ipak govori o snazi ovog toksina. I vrlo karakteristično je trovanje domoinskom kiselinom kod ptica. Ako neke morske ptice, koje opet jedu sitne ribe koje se hrane zooplanktonom, dobiju previše domoične kiseline, tada nastaje karakteristična psihoza: neki galebovi ili pelikani prestaju da se boje velikih predmeta i, naprotiv, napadaju ih, odnosno postaju agresivan. Postojala je čitava epidemija takvih trovanja negdje početkom 1960-ih, a novinski izvještaji o ovoj epidemiji "psihoze ptica" inspirisali su Daphne Du Maurier da napiše roman Ptice, a zatim je Alfred Hitchcock režirao klasični triler Ptice, gdje vidite hiljade vrlo agresivnih galebova koji muče glavne likove filma. Naravno, u stvarnosti takvih globalnih trovanja nije bilo, ali ipak domoična kiselina izaziva vrlo karakteristične efekte, a ona i slični molekuli su, naravno, vrlo opasni za mozak.
Glutaminsku kiselinu i slične glutamate jedemo u velikim količinama jednostavno sa proteinima iz ishrane. Naši proteini, koji se nalaze u raznim namirnicama, sadrže 20 aminokiselina. Glutamat i glutaminska kiselina su dio ove dvadesetorice. Štaviše, one su najčešće aminokiseline, ako pogledate strukturu proteina u potpunosti. Kao rezultat toga, dnevno uz redovnu hranu, pojedemo od 5 do 10 grama glutamata i glutamina. Svojevremeno je bilo jako teško povjerovati da glutamat funkcionira kao posrednik u mozgu, jer se ispostavilo da supstanca koju doslovno konzumiramo u konjskim dozama obavlja tako suptilne funkcije u mozgu. Postojala je takva logička nedosljednost. Ali onda su shvatili da, zapravo, glutamat iz hrane praktički ne prolazi u mozak. Za to moramo zahvaliti strukturi koja se zove krvno-moždana barijera, odnosno posebne ćelije okružuju sve kapilare, sve male žile koje prodiru u mozak i prilično čvrsto kontroliraju kretanje. hemijske supstance od krvi do nervnog sistema. Da nije ovoga, onda bi neki pojedeni kotlet ili lepinja izazvali grčeve u nama, a ovo, naravno, nikome ne treba. Stoga glutamat iz hrane gotovo ne prolazi u mozak i zapravo se sintetizira kako bi obavljao posredničke funkcije izravno u sinapsama. Međutim, ako pojedete puno glutamata odjednom, onda mala količina i dalje prodire u mozak. Tada može doći do blagog uzbuđenja, čiji je učinak uporediv sa šoljicom jake kafe. Ovaj efekat visokih doza glutamata u ishrani je poznat i javlja se prilično često ako osoba koristi glutamat u velikim količinama kao dodatak prehrani.
Poenta je da naše sistem ukusa veoma osetljiva na glutamat. Opet, to je zbog činjenice da u proteinima ima puno glutamata. Ispada da je evolucija sistema ukusa, prilagođavajući se hemijskoj analizi hrane, izdvojila glutamat kao znak proteinske hrane, odnosno moramo jesti proteine, jer su proteini glavni građevinski materijal našeg tela. Slično, naš sistem okusa je naučio vrlo dobro detektirati glukozu, jer su glukoza i slični monosaharidi glavni izvor energije, a proteini glavni građevinski materijal. Zbog toga se sistem ukusa podesio da identifikuje glutamat kao signal proteinske hrane, a pored kiselog, slatkog, slanog, gorkog ukusa, imamo osetljive ćelije u jeziku koje reaguju specifično na glutamat. A glutamat je također dobro poznati takozvani aditiv za okus. Nazivati ga pojačivačem ukusa nije sasvim ispravno, jer glutamat ima svoj ukus, koji je po važnosti podjednako kao i gorko, kiselo, slatko i slano.
Moram reći da je postojanje okusa glutamata poznato više od stotinu godina. Japanski fiziolozi su otkrili ovaj efekat zbog činjenice da se glutamat (u obliku soja sosa ili sosa od morskih algi) već dugo koristi u japanskoj i kineskoj kuhinji. U skladu s tim, postavilo se pitanje: zašto su tako ukusni i zašto se ovaj okus toliko razlikuje od standardnih ukusa? Dalje, otkriveni su glutamatni receptori, a tada se glutamat već koristio gotovo u čistom obliku (E620, E621 - mononatrijum glutamat), kako bi se dodavao raznim namirnicama. Ponekad se desi da se za sve smrtne grijehe okrivi glutamat, oni to zovu “još jedna bijela smrt”: so, šećer i glutamat su bijela smrt. Ovo je, naravno, jako preuveličano, jer ponavljam još jednom: tokom dana uz običnu hranu pojedemo od 5 do 10 grama glutamata i glutaminske kiseline. Dakle, ako u hranu dodate malo glutamata kako biste istakli taj mesnati okus, u tome nema ništa loše, iako, naravno, višak nije zdrav.
Zaista, postoji mnogo receptora za glutamat (oko 10 vrsta receptora), koji provode glutamatne signale različitim brzinama. I ovi receptori se proučavaju prvenstveno sa stanovišta analize mehanizama pamćenja. Kada je u našem mozgu i korteksu hemisfere pamćenje nastaje, to zaista znači da sinapse počinju aktivnije raditi između nervnih ćelija koje prenose neku vrstu protoka informacija. Glavni mehanizam za aktiviranje rada sinapsi je povećanje efikasnosti glutamatnih receptora. Analizirajući različite glutamatne receptore, vidimo da različiti receptori mijenjaju svoju efikasnost na različite načine. Vjerovatno su najviše proučavani takozvani NMDA receptori. Ovo je skraćenica, znači N-metil-D-aspartat. Ovaj receptor reaguje na glutamat i NMDA. NMDA receptor karakteriše činjenica da ga može blokirati jon magnezijuma, a ako je ion magnezijuma vezan za receptor, onda ovaj receptor ne funkcioniše. Odnosno, dobijate sinapsu u kojoj postoje receptori, ali su ti receptori isključeni. Ako je neki jak, značajan signal prošao kroz neuronsku mrežu, tada se joni magnezija (oni se još nazivaju i magnezijumski čepovi) odvajaju od NMDA receptora i sinapsa bukvalno momentalno počinje raditi višestruko efikasnije. Na nivou prijenosa informacija, to samo znači snimanje određenog traga memorije. U našem mozgu postoji struktura koja se zove hipokampus, samo je mnogo takvih sinapsi sa NMDA receptorima, a hipokampus je možda najproučavanija struktura u smislu mehanizama pamćenja.
Ali NMDA receptori, pojava i odlazak magnezijumskog čepa je mehanizam kratkoročnog pamćenja, jer čep može otići i onda se vratiti - onda ćemo nešto zaboraviti. Ako se formira dugotrajno pamćenje, tu je sve mnogo složenije i tu rade druge vrste glutamatnih receptora, koji su sposobni prenijeti signal sa membrane nervnih ćelija direktno u nuklearnu DNK. I nakon što primi ovaj signal, nuklearna DNK pokreće sintezu dodatnih receptora u glutaminskoj kiselini, i ti receptori se ugrađuju u sinaptičke membrane i sinapsa počinje djelotvornije raditi. Ali to se ne događa odmah, kao u slučaju izbijanja magnezijskog čepa, već traje nekoliko sati, potrebno je ponavljanje. Ali ako se to dogodilo, onda ozbiljno i dugo, a to je osnova našeg dugoročnog pamćenja.
Naravno, farmakolozi koriste glutamatne receptore da utiču na različite funkcije mozga, uglavnom da smanje ekscitaciju nervnog sistema. Veoma poznata droga se zove ketamin. Djeluje kao anestetik. Ketamin je, osim toga, poznat i kao molekul sa narkotičkim dejstvom, jer se halucinacije često javljaju kada izađete iz anestezije, pa se ketamin naziva i halucinogenom, psihodeličnom drogom, vrlo je teško izaći na kraj s njim. Ali u farmakologiji se to često događa: supstanca koja je najpotrebnija lijek, ima neke nuspojave, koje u konačnici dovode do toga da se distribucija i upotreba ove tvari moraju vrlo strogo kontrolirati.
Još jedan molekul koji je vrlo dobro poznat u vezi s glutamatom je memantin, supstanca koja može prilično nježno blokirati NMDA receptore i kao rezultat toga smanjiti aktivnost moždane kore u različitim područjima. Memantin se koristi u prilično širokom rasponu situacija. Njegov ljekarnički naziv je Akatinol. Koristi se za snižavanje ukupnog nivoa uzbuđenja kako bi se smanjila vjerovatnoća epileptičkih napadaja, a možda je najaktivnija upotreba memantina u situacijama neurodegeneracije i Alchajmerove bolesti.
Istorijski gledano, prvi otvoreni medijatori bili su acetilholin i monoamini. To je zbog njihove široke distribucije u perifernom nervnom sistemu (barem u slučaju acetilholina i norepinefrina). Međutim, oni su daleko od toga da budu najčešći CNS medijatori. Više od 80% nervnih ćelija mozga i kičmene moždine koristi aminokiselinske supstance kao posrednike, koje prenose najveći deo senzornih, motoričkih i drugih signala kroz neuronske mreže (ekscitatorne aminokiseline), a takođe i kontrolišu takav prenos (inhibitorne aminokiseline ). Može se reći da aminokiseline ostvaruju brzi prijenos informacija, a monoamini i acetilholin stvaraju opću motivacijsku i emocionalnu pozadinu i „paze“ nivo budnosti. Postoje čak i "sporiji" nivoi regulacije moždane aktivnosti - to su sistemi neuropeptida i hormonski efekti na centralni nervni sistem.
U poređenju sa stvaranjem monoamina, sinteza medijatora aminokiselina je jednostavniji proces za ćeliju, a svi su jednostavni po hemijskom sastavu. Medijatori ove grupe se odlikuju većom specifičnošću sinaptičkih efekata - ili određeno jedinjenje ima ekscitaciona svojstva (glutaminska i asparaginska kiselina) ili inhibitorna svojstva (glicin i gama-aminobutirna kiselina - GABA). Agonisti i antagonisti aminokiselina uzrokuju predvidljivije efekte na CNS od agonista i antagonista acetilkolina i monoamina. S druge strane, uticaj na glutamatne ili GABAergične sisteme često dovodi do previše „širokih“ promena u celom CNS-u, što stvara sopstvene poteškoće.
Glavni ekscitatorni neurotransmiter CNS-a je glutaminska kiselina. U nervnom tkivu međusobne transformacije glutaminske kiseline i njenog prekursora glutamina su sljedeće:
Kao neesencijalna aminokiselina u ishrani, široko je raspoređena u širokom spektru proteina, a njen dnevni unos iznosi najmanje 5-10 g. Međutim, glutaminska kiselina dobijena iz hrane normalno vrlo slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru, što štiti nas od ozbiljnih poremećaja u moždanoj aktivnosti. Gotovo sav glutamat koji je potreban centralnom nervnom sistemu sintetizira se direktno u nervnom tkivu, ali situacija je komplicirana činjenicom da je ova supstanca i međufaza u procesima unutarćelijskog metabolizma aminokiselina. Stoga nervne stanice sadrže mnogo glutaminske kiseline, od kojih samo mali dio obavlja posredničke funkcije. Sinteza takvog glutamata se dešava u presinaptičkim završecima; glavni izvor prekursora je aminokiselina glutamin.
Otpuštajući se u sinaptičku pukotinu, neurotransmiter djeluje na odgovarajuće receptore. Raznolikost receptora za glutaminsku kiselinu je izuzetno velika. Trenutno postoje tri tipa jonotropnih i do osam tipova metabotropnih receptora. Potonji su manje uobičajeni i manje proučavani. Njihovi efekti se mogu ostvariti kako supresijom aktivnosti acetilat ciklaze tako i povećanjem stvaranja diacilglicerola i inozitol trifosfata.
Receptori jonotropne glutaminske kiseline su nazvani po specifičnim agonistima: NMDA receptori (N-metil-D-aspartat agonist), AMPA receptori (agonist alfa-aminokiseline) i kainatni receptori (agonist kainske kiseline). Danas se najviše pažnje posvećuje prvom od njih. NMDA receptori su široko rasprostranjeni u CNS-u od kičmene moždine do cerebralnog korteksa, većina njih u hipokampusu. Receptor (slika 3.36) se sastoji od četiri podjedinice proteina sa dva aktivna centra za vezivanje glutaminske kiseline 1 i dva aktivna mjesta za vezivanje glicina 2. Ovi proteini se formiraju jonski kanal, koji može biti blokiran jonom magnezijuma 3 i blokatori kanala 4.
Izreka je primenljiva na sudbinu posrednika koji je ispunio svoju ulogu u prenošenju signala: Mavar je uradio svoj posao - Mavar mora otići. Ako neurotransmiter ostane na postsinaptičkoj membrani, ometat će prijenos novih signala. Postoji nekoliko mehanizama za uklanjanje korištenih molekula medijatora: difuzija, enzimsko cijepanje i ponovna upotreba.
Difuzijom neki dio molekula medijatora uvijek napusti sinaptički rascjep, au nekim sinapsama ovaj mehanizam je glavni. Enzimsko cijepanje je glavni način uklanjanja acetilholina na neuromuskularnom spoju: to se radi pomoću holinesteraze pričvršćene na rubovima nabora završne ploče. Nastali acetat i holin se vraćaju u presinaptički završetak posebnim mehanizmom za hvatanje.
Poznata su dva enzima koji cijepaju biogene amine: monoamin oksidaza (MAO) i katehol-o-metiltransferaza (COMT). Pod djelovanjem ekstracelularnih peptidaza može doći do cijepanja neurotransmitera proteinske prirode, iako takvi medijatori obično nestaju iz sinapse sporije od onih male molekularne težine, a često napuštaju sinapsu difuzijom.
Ponovna upotreba medijatora zasniva se na mehanizmima preuzimanja njihovih molekula od strane samih neurona i glijalnih ćelija, koje su specifične za različite neurotransmitere, u ovaj proces su uključeni posebni transportni molekuli. Poznati su specifični mehanizmi ponovne upotrebe za noradrenalin, dopamin, serotonin, glutamat, GABA, glicin i holin (ali ne i acetilholin). Neke psihofarmakološke supstance blokiraju ponovnu upotrebu medijatora (na primjer, biogeni amini ili GABA) i time produžavaju njihovo djelovanje.
Odvojeni sistemi medijatora
Hemijska struktura najvažnijih neurotransmitera prikazana je na slici 6.1.
Acetilholin
Nastaje pomoću enzima acetiltransferaze iz acetilkoenzima A i holina, koje neuroni ne sintetiziraju, već se hvataju iz sinaptičkog pukotina ili iz krvi. Jedini je posrednik svih motornih neurona kičmene moždine i autonomnih ganglija; u ovim sinapsama njegovo djelovanje je posredovano H-holinergičkim receptorima, a kontrola kanala je direktna, jonotropna. Acetilholin oslobađaju i postganglijski završeci parasimpatičkog odjela autonomnog nervnog sistema: ovdje se vezuje za M-holinergičke receptore, tj. deluje metabotropno. U mozgu ga kao neurotransmiter koriste brojne piramidalne kortikalne ćelije koje djeluju na bazalne ganglije, na primjer, otprilike 40% ukupne količine acetilholina formiranog u mozgu oslobađa se u kaudatnom jezgru. Uz pomoć acetilholina, krajnici mozga pobuđuju ćelije kore velikog mozga.
M-holinergički receptori se nalaze u svim dijelovima mozga (korteks, strukture limbičkog sistema, talamus, trup), posebno su brojni u retikularnoj formaciji. Uz pomoć kolinergičkih vlakana, srednji mozak je povezan sa ostalim neuronima gornjeg moždanog debla, optičkim tuberkulima i korteksom. Možda je za prijelaz iz sna u budnost potrebna aktivacija ovih puteva, u svakom slučaju, karakteristične promjene na elektroencefalogramu nakon uzimanja inhibitora kolinesteraze potvrđuju ovu verziju.
U progresivnoj demenciji, poznatoj kao Alchajmerova bolest, smanjenje aktivnosti acetiltransferaze pronađeno je u neuronima Meinertovih jezgara smještenih u bazalnom prednjem mozgu, direktno ispod striatuma. S tim u vezi dolazi do poremećaja holinergičke transmisije, koja se smatra važnom karikom u razvoju bolesti.
Antagonisti acetilkolina, kao što je pokazano u eksperimentima na životinjama, ometaju stvaranje uslovnih refleksa i smanjuju efikasnost mentalne aktivnosti. Inhibitori holinesteraze dovode do akumulacije acetilholina, što je praćeno poboljšanjem kratkoročnog pamćenja, ubrzanim stvaranjem uslovnih refleksa i boljim zadržavanjem memorijskih tragova.
Prilično je popularna ideja da su kolinergički sistemi mozga izuzetno neophodni za realizaciju njegove intelektualne aktivnosti i za obezbeđivanje informativne komponente emocija.
Biogeni amini
Kao što je već spomenuto, biogeni amini se sintetiziraju iz tirozina, a svaki stupanj sinteze kontrolira poseban enzim. Ako ćelija ima kompletan set takvih enzima, tada će lučiti adrenalin i, u manjoj količini, njegove prekursore - norepinefrin i dopamin. Na primjer, tzv. hromafinske ćelije medule nadbubrežne žlezde luče adrenalin (80% lučenja), norepinefrin (18%) i dopamin (2%). Ako nema enzima za stvaranje adrenalina, tada ćelija može oslobađati samo norepinefrin i dopamin, a ako nema enzima potrebnog za sintezu norepinefrina, tada će dopamin biti jedini oslobođeni medijator, čiji je prekursor L- DOPA, ne koristi se kao posrednik.
Dopamin, norepinefrin i epinefrin se često nazivaju kateholaminima. Oni kontroliraju metabotropne adrenoreceptore, koji su prisutni ne samo u nervnom, već iu drugim tkivima tijela. Adrenoreceptori se dijele na alfa-1 i alfa-2, beta-1 i beta-2: fiziološki efekti uzrokovani vezanjem kateholamina za različite receptore značajno se razlikuju. Odnos različitih receptora nije isti u različitim efektorskim ćelijama. Uz adrenoreceptore zajedničke za sve kateholamine, postoje specifični receptori za dopamin koji se nalaze u centralnom nervnom sistemu i drugim tkivima, na primer, u glatkim mišićima krvnih sudova i u srčanom mišiću.
Adrenalin je glavni hormon medule nadbubrežne žlijezde, beta receptori su posebno osjetljivi na njega. Postoje informacije o korištenju adrenalina od strane nekih moždanih stanica kao posrednika. Norepinefrin luče postganglijski neuroni simpatičkog odjela autonomnog nervnog sistema, au centralnom nervnom sistemu pojedinačni neuroni kičmene moždine, malog mozga i kore velikog mozga. Najveća akumulacija noradrenergičkih neurona su plave mrlje - jezgra moždanog stabla.
Vjeruje se da je početak REM sna povezan s aktivnošću ovih noradrenergičkih neurona, ali njihova funkcija nije ograničena samo na to. Rostralno prema plavim mrljama nalaze se i noradrenergički neuroni, čija prekomjerna aktivnost igra vodeću ulogu u razvoju tzv. panični sindrom, praćen osjećajem nepremostivog užasa.
Dopamin sintetiziraju neuroni u srednjem mozgu i diencefaličkoj regiji, koji formiraju tri dopaminergička sistema mozga. Ovo je, prvo, nigrostriatalni sistem: predstavljen je neuronima u supstanciji nigra srednjeg mozga, čiji aksoni završavaju kaudatnim jezgrima i putamenom. Drugo, ovo je mezolimbički sistem, formiran od neurona ventralnog tegmentuma ponsa, njihovi aksoni inerviraju septum, krajnike, dio frontalnog korteksa, tj. strukture limbičkog sistema mozga. I, treće, mezokortikalni sistem: njegovi neuroni su u srednjem mozgu, a njihovi aksoni završavaju u prednjem cingularnom girusu, dubokim slojevima frontalnog korteksa, entorhinalnom i piriformnom (kruškolikom) korteksu. Najveća koncentracija dopamina nalazi se u frontalnom korteksu.
Dopaminergičke strukture imaju istaknutu ulogu u formiranju motivacije i emocija, u mehanizmima zadržavanja pažnje i selekciji najznačajnijih signala koji ulaze u centralni nervni sistem sa periferije. Degeneracija neurona supstancije nigra dovodi do niza poremećaja kretanja poznatih kao Parkinsonova bolest. Za liječenje ove bolesti koristi se prekursor dopamina, L-DOPA, koji, za razliku od samog dopamina, može prevladati krvno-moždanu barijeru. U nekim slučajevima, pokušavaju se liječiti Parkinsonova bolest ubrizgavanjem tkiva fetalne nadbubrežne moždine u moždanu komoru. Ubrizgane ćelije mogu trajati do godinu dana i dalje proizvoditi značajne količine dopamina.
Kod šizofrenije se uočava povećana aktivnost mezolimbičkog i mezokortikalnog sistema, što mnogi smatraju jednim od glavnih mehanizama oštećenja mozga. Nasuprot tome, kod tzv. teška depresija mora koristiti lijekove koji povećavaju koncentraciju kateholamina u sinapsama centralnog nervnog sistema. Antidepresivi pomažu mnogim pacijentima, ali, nažalost, nisu u stanju da usrećuju zdrave ljude, već samo proživljavaju nesrećno vrijeme u životu.
Serotonin
Ovaj neurotransmiter niske molekularne težine nastaje od aminokiseline triptofana uz pomoć dva enzima uključena u sintezu. Značajne akumulacije serotonergičkih neurona nalaze se u jezgrima raphe, tanke trake duž srednje linije kaudalne retikularne formacije. Funkcija ovih neurona povezana je sa regulacijom nivoa pažnje i regulacijom ciklusa spavanje-budnost. Serotonergički neuroni stupaju u interakciju s holinergičkim strukturama tegmentum ponsa i noradrenergičkim neuronima u locus coeruleusu. Jedan od blokatora serotonergičkih receptora je LSD, posledica uzimanja ove psihotropne supstance je nesmetan prelazak u svest takvih senzornih signala koji inače kasne.
Histamin
Ova tvar iz grupe biogenih amina sintetizira se iz aminokiseline histidina i nalazi se u najvećim količinama u mastocitima i bazofilnim granulocitima krvi: tamo histamin sudjeluje u regulaciji različitih procesa, uključujući formiranje neposrednih alergijskih reakcija. reakcije. Kod beskičmenjaka je prilično čest posrednik, a kod ljudi se koristi kao neurotransmiter u hipotalamusu, gdje je uključen u regulaciju endokrinih funkcija.
Glutamat
Najčešći ekscitatorni neurotransmiter u mozgu. Izlučuju ga aksoni većine senzornih neurona, piramidalne ćelije vidnog korteksa, neuroni asocijativnog korteksa, koji formiraju projekcije na striatum.
Receptori za ovaj medijator dijele se na jonotropne i metabotropne. Jonotropni glutamatni receptori se dijele na dva tipa, ovisno o njihovim agonistima i antagonistima: NMDA (N-metil-D-aspartat) i ne-NMDA. NMDA receptori su povezani sa katjonskim kanalima kroz koje je moguć protok jona natrijuma, kalija i kalcijuma, a kanali ne-NMDA receptora ne dozvoljavaju prolaz jonima kalcijuma. Kalcijum koji ulazi kroz kanale NMDA receptora aktivira kaskadu reakcija sekundarnih glasnika zavisnih od kalcijuma. Vjeruje se da ovaj mehanizam igra vrlo važnu ulogu u formiranju tragova pamćenja. Kanali povezani sa NMDA receptorima otvaraju se polako i samo u prisustvu glicina: blokirani su jonima magnezijuma i narkotičkim halucinogenom fenciklidinom (koji se u engleskoj literaturi naziva "anđelska prašina").
Aktivacija NMDA receptora u hipokampusu povezana je sa pojavom vrlo interesantnog fenomena - dugotrajne potenciranosti, posebnog oblika neuronske aktivnosti neophodne za formiranje dugotrajnog pamćenja (vidi Poglavlje 17). Zanimljiva je i činjenica da je previsoka koncentracija glutamata toksična za neurone – tu okolnost treba uzeti u obzir kod određenih moždanih lezija (hemoragije, epileptički napadi, degenerativne bolesti, na primjer, Huntingtonova koreja).
GABA i glicin
Dva neurotransmitera aminokiselina su najvažniji inhibitorni neurotransmiteri. Glicin inhibira aktivnost interneurona i motornih neurona kičmene moždine. Visoka koncentracija GABA nađena je u sivoj tvari korteksa velikog mozga, posebno u frontalnim režnjevima, u subkortikalnim jezgrama (kaudatno jezgro i globus pallidus), u talamusu, hipokampusu, hipotalamusu i retikularnoj formaciji. Neki neuroni kičmene moždine, olfaktornog trakta, retine i malog mozga koriste se kao inhibitorni medijator GABA.
Brojna jedinjenja dobijena od GABA (piracetam, aminolon, natrijum oksibutirat ili GHB - gama-hidroksimaslačna kiselina) stimulišu sazrijevanje moždanih struktura i stvaranje stabilnih veza između neuronskih populacija. To doprinosi formiranju pamćenja, što je bio razlog za korištenje ovih spojeva u kliničkoj praksi za ubrzanje procesa oporavka nakon različitih moždanih lezija.
Pretpostavlja se da je psihotropna aktivnost GABA određena njenim selektivnim djelovanjem na integrativne funkcije mozga, što se sastoji u optimizaciji ravnoteže aktivnosti interakcijskih moždanih struktura. Tako, na primjer, u stanjima straha, fobija, pacijentima pomažu posebni lijekovi protiv osiguranja - benzodiazepini, čiji je učinak povećanje osjetljivosti GABAergičnih receptora.
Neuropeptidi
Trenutno se oko 50 peptida smatra mogućim neurotransmiterima, neki od njih su ranije bili poznati kao neurohormoni koje oslobađaju neuroni, ali djeluju izvan mozga: vazopresin, oksitocin. Drugi neuropeptidi su prvi put proučavani kao lokalni hormoni probavnog trakta, na primjer, gastrin, holecistokinin itd., kao i hormoni koji se proizvode u drugim tkivima: angiotenzin, bradikinin itd.
Njihovo postojanje u prijašnjem svojstvu još uvijek nije upitno, ali kada je moguće utvrditi da određeni peptid luči nervni završetak i djeluje na susjedni neuron, s pravom se naziva neurotransmiterom. U mozgu se značajan broj neuropeptida koristi u hipotalamo-hipofiznom sistemu, iako nije ništa manje poznata funkcija peptida u prenošenju osjetljivosti na bol u dorzalnim rogovima kičmene moždine, npr.
Svi peptidi potječu od velikih molekula prekursora koji se sintetiziraju u tijelu ćelije, modificiraju u citoplazmatskom retikulumu, pretvaraju se u Golgijevom aparatu i dostavljaju do nervnih završetaka brzim aksonskim transportom u sekretornim vezikulama. Neuropeptidi mogu djelovati i kao ekscitatorni i kao inhibitorni medijatori. Često se ponašaju kao neuromodulatori, tj. sami ne prenose signal, već, ovisno o potrebi, povećavaju ili smanjuju osjetljivost pojedinih neurona ili njihovih populacija na djelovanje ekscitatornih ili inhibitornih neurotransmitera.
Po identičnim dijelovima lanca aminokiselina mogu se otkriti sličnosti između pojedinačnih neuropeptida. Na primjer, svi endogeni opijatni peptidi na jednom kraju lanca imaju istu sekvencu aminokiselina: tirozin-glicin-glicin-fenilalanin. To je mjesto koje je aktivni centar molekule peptida. Često otkriće takve sličnosti između pojedinačnih peptida ukazuje na njihov genetski odnos. U skladu sa ovim odnosom, identifikovano je nekoliko glavnih porodica neuroaktivnih peptida:
1.Opijatni peptidi: leucin-enkefalin, metionin-enkefalin, alfa-endorfin, gama-endorfin, beta-endorfin, dinorfin, alfa-neoendorfin.
2. Peptidi neurohipofize: vazopresin, oksitocin, neurofizin.
3. Tahikinini: supstanca P, bombezin, fizalemin, kasinin, uperolein, eledoizin, supstanca K.
4. Sekretini: sekretin, glukagon, VIP (vazoaktivni intestinalni peptid), somatotropin oslobađajući faktor.
5. Inzulini: insulin, insulinu slični faktori rasta I i II.
6. Somatostatini: somatostatin, polipeptid pankreasa.
7. Gastrini: gastrin, holecistokinin.
Neki neuroni mogu istovremeno oslobađati medijatore peptida i malih molekula, kao što su acetilholin i VIP, pri čemu oba djeluju na istu metu kao sinergisti. Ali može biti drugačije, kao, na primjer, u hipotalamusu, gdje glutamat i dinorfin koje luči jedan neuron djeluju na istu postsinaptičku metu, ali glutamat pobuđuje, a opioidni peptid inhibira. Najvjerovatnije, peptidi u takvim slučajevima djeluju kao neuromodulatori. Ponekad se uz neurotransmiter oslobađa i ATP, koji se u nekim sinapsama smatra i posrednikom, osim ako je, naravno, moguće dokazati prisustvo receptora za njega na postsinaptičkoj membrani.
Opijatni peptidi
Porodica opijatnih peptida uključuje preko desetak supstanci, čiji molekuli uključuju od 5 do 31 aminokiseline. Ove supstance imaju zajedničke biohemijske karakteristike, iako se načini njihove sinteze mogu razlikovati. Na primjer, sinteza beta-endorfina je povezana sa stvaranjem adrenokortikotropnog hormona (ACTH) iz zajedničkog velikog prekursorskog proteinskog molekula, proopiomelanokortina, dok se enkefalini formiraju iz drugog prekursora, a dinorfin iz trećeg.
Potraga za opijatnim peptidima počela je nakon otkrića u mozgu opijatnih receptora koji vezuju opijumske alkaloide (morfij, heroin itd.). Budući da je teško zamisliti pojavu takvih receptora za vezivanje samo stranih tvari, počeli su gledati unutar tijela. Godine 1975. Nature je izvijestila o otkriću dva mala peptida koji su se sastojali od pet aminokiselina, vezanih za opijatske receptore, i koji su bili jači od morfija. Autori ovog izvještaja (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. et al.) su otkrivene supstance nazvali enkefalinima (tj. u glavi). Nakon kratkog vremena iz ekstrakta hipotalamus-hipofize su izdvojena još tri peptida, koji su nazvani endorfini, tj. endogenih morfina, zatim je otkriven dinorfin itd.
Svi opijatni peptidi se ponekad nazivaju endorfini. Vežu se za opijatske receptore bolje od morfijuma i 20 do 700 puta su jači od morfijuma. Opisano je pet funkcionalnih tipova opijatnih receptora koji zajedno sa samim peptidima čine veoma složen sistem. Vezanje peptida za receptor dovodi do stvaranja sekundarnih glasnika povezanih sa cAMP sistemom.
Najveći sadržaj opioidnih peptida nalazi se u hipofizi, ali se sintetiziraju uglavnom u hipotalamusu. Značajna količina beta-endorfina nalazi se u limbičkom sistemu mozga, a nalazi se iu krvi. Koncentracija enkefalina posebno je visoka u zadnjim rogovima kičmene moždine, gdje se prenose signali sa bolnih završetaka: tamo enkefalini smanjuju oslobađanje supstance P, posrednika za prijenos informacija o boli.
Anestezija se može izazvati kod eksperimentalnih životinja mikroinjektiranjem beta-endorfina u moždanu komoru. Druga metoda ublažavanja boli je električna stimulacija neurona koji se nalaze oko ventrikula: to povećava koncentraciju endorfina i enkefalina u cerebrospinalnoj tekućini. Do istog rezultata, tj. anesteziji je dovelo i uvođenje b-endorfina i stimulacija periventrikularne (periventrikularne) regije kod pacijenata sa karcinomom. Zanimljivo je da se nivo opijatnih peptida u likvoru povećava kako tokom anestezije uz pomoć akupunkture tako i tokom placebo efekta (kada pacijent uzima lek, ne znajući da ne sadrži aktivni sastojak).
Pored analgetika, tj. analgetski efekat, opioidni peptidi utiču na formiranje dugotrajnog pamćenja, proces učenja, regulišu apetit, seksualne funkcije i seksualno ponašanje, važna su karika u odgovoru na stres i procesu adaptacije, obezbeđuju vezu između nervnog, endokrinog i imunološki sistem (opijatni receptori se nalaze u limfocitima i krvnim monocitima).
Sažetak
U centralnom nervnom sistemu, za prenos informacija između ćelija koriste se i neurotransmiteri niske molekularne težine i peptidni neurotransmiteri. Različite populacije neurona koriste različite medijatore, ovaj izbor je genetski određen i opskrbljen određenim skupom enzima neophodnih za sintezu. Za isti medijator, različite ćelije imaju različite tipove postsinaptičkih receptora, sa jonotropnom ili metabotropnom kontrolom. Metabotropna kontrola se provodi uz učešće transformirajućih proteina i razni sistemi sekundarni posrednici. Neki neuroni istovremeno oslobađaju peptidni medijator zajedno s posrednikom male molekularne težine. Neuroni koji se razlikuju po izlučenom medijatoru koncentrirani su određenim redoslijedom u različitim strukturama mozga.
Pitanja za samokontrolu
81. Šta od sljedećeg nije kriterij za klasifikaciju supstance kao neurotransmitera?
A. Sintetizirano u neuronu; B. Akumulira se u presinaptičkom završetku; B. Ima specifičan efekat na efektor; G. Oslobađa se u krv; D. Kod veštačke primene primećuje se efekat sličan onome što se dešava sa prirodnim oslobađanjem.
A. Sprečava oslobađanje posrednika od presinaptičkog završetka; B. Ponaša se kao posrednik; B. Djeluje drugačije od posrednika; G. Blokira postsinaptičke receptore; D. Ne vezuje se za postsinaptičke receptore.
83. Šta je od navedenog tipično za peptidne neurotransmitere?
A. Nastaju tokom enzimske oksidacije aminokiselina; B. Nastaje kao rezultat dekarboksilacije aminokiselina; B. Može se sintetizirati u presinaptičkom završetku; D. Dostavljeno do presinaptičkog završetka sporim aksoplazmatskim transportom; D. Nastaje u ćelijskom tijelu neurona.
84. Šta uzrokuje struju jona kalcijuma do presinaptičkog završetka tokom prenosa informacija kroz sinapsu?
A. Akcioni potencijal; B. Potencijal mirovanja; B. Egzocitoza; D. Veza sinaptičkih vezikula sa citoskeletom; D. Pojava postsinaptičkog potencijala.
85. Šta pretvara ekscitaciju presinaptičkog završetka u neelektričnu aktivnost (oslobađanje neurotransmitera)?
A. Egzocitoza; B. Dolazna struja jona kalcijuma; B. Ulazak jona natrijuma nakon ekscitacije završetka; D. Izlazak jona kalijuma tokom repolarizacije; E. Povećanje aktivnosti enzima neophodnih za sintezu medijatora.
86. Šta uzrokuje post-tetaničnu potenciranje?
A. Zbir kvanta medijatora; B. Povećanje brzine difuzije medijatora; B. Povećanje koncentracije kalcijevih jona u presinaptičkom završetku; D. Povećana aktivnost enzima za sintezu medijatora; D. Kanali velike gustine za kalcijum u području aktivnih zona.
87. Koji od sljedećih događaja dovodi do aktivacije G-proteina?
A. Pretvaranje BDP-a u GTP; B. Konverzija ATP-a u cAMP; B. Aktivacija adenilat ciklaze; D. Aktivacija protein kinaze; D. Formiranje postsinaptičkog potencijala.
88. Koji od navedenih događaja treba da se dogodi ranije od drugih tokom metabotropne kontrole?
A. Formiranje cAMP; B. Aktivacija protein kinaze; B. Aktivacija adenilat ciklaze; D. Aktivacija G-proteina; D. Otvaranje jonskog kanala.
89. Koja je funkcija autoreceptora presinaptičke membrane?
A. Implementacija reverznog transporta neurotransmitera; B. Regulacija količine medijatora u sinaptičkom pukotinu; B. Uključivanje mehanizama podjele medijatora; D. Jonotropna kontrola presinaptičkih membranskih kanala; E. Vezivanje medijatora oslobođenog iz postsinaptičkog neurona.
90. Koji od sljedećih mehanizama se ne koristi za uklanjanje neurotransmitera iz sinaptičkog pukotina?
A. Enzimsko cepanje; B. Hvatanje molekula medijatora od strane glijalnih ćelija; C. Hvatanje molekula medijatora od strane postsinaptičkog neurona; D. Transport molekula medijatora do kraja presinaptičkog neurona; D. difuzija.
91. Kod progresivne demencije (Alchajmerova bolest), sinteza jednog od neurotransmitera je poremećena. Ovo:
A. Acetilholin; B. Glutamat; B. Dopamin; G. Norepinefrine; D. GABA.
92. Koji neurotransmiter luče neuroni plave mrlje?
A. Dopamin; B. Glicin; B. Glutamat; G. Norepinefrine; D. Adrenalin.
93. Koji medijator se sintetiše u neuronima crne supstance srednjeg mozga?
A. Dopamin; B. Norepinefrin; B. Acetilholin; G. b-endorfin; D. Glutamat.
94. U kojoj se od sljedećih moždanih struktura nalazi najveća koncentracija dopamina?
A. Retikularna formacija; B. Okcipitalni korteks; B. Frontalni korteks; G. Cerebellum; D. Thalamus.
95. Koji neurotransmiter luče neuroni raphe jezgara?
A. Dopamin; B. Norepinefrin; B. Serotonin; G. Histamin; D. Glycine.
96. Koji medijator djeluje na NMDA receptore?
A. Acetilholin; B. Glutamat; B. Glicin; G. Enkefalin; D. Adrenalin.
97. Derivati jednog od neurotransmitera koriste se za ubrzavanje procesa oporavka i poboljšanje pamćenja nakon oštećenja mozga. Navedite ga.
A. GABA; B. Glicin; B. Acetilholin; G. Glutamat; D. Dopamin.
98. Koja od navedenih supstanci nije peptidni neurotransmiter?
A. Endorfin; B. Glicin; B. Supstanca P; G. Somatostatin; D. Enkephalin.
99. Koji medijator sintetiziraju neki neuroni mozga i utječe na prijenos informacija o bolnim podražajima u kičmenoj moždini?
A. Endorfin; B. Enkefalin; C. Supstanca R. G. Oksitocin; D. Vasopressin.
100. U kom delu mozga se peptidni neurotransmiteri najčešće koriste kao posrednici?
A. Cerebellum; B. Retikularna formacija; B. Hipotalamus i hipofiza; G. Frontalni korteks; D. Subkortikalna jezgra.
Biće posvećen šesti (i poslednji) članak u nizu o neurotransmiterima glutamat. Ova supstanca nam je poznatija kao pojačivač ukusa u hrani, ali igra važnu ulogu u našem nervnom sistemu. Glutamat je najzastupljeniji ekscitatorni neurotransmiter u nervnom sistemu sisara uopšte i ljudi posebno.
Molekuli i veze
Glutamat (glutaminska kiselina) jedna je od 20 esencijalnih aminokiselina. Osim što učestvuje u sintezi proteina, može djelovati i kao neurotransmiter - supstanca koja prenosi signal od jedne nervne ćelije do druge u sinaptičkom pukotinu. Treba imati na umu da glutamat, koji se nalazi u hrani, ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru, odnosno nema direktan uticaj na mozak. Glutamat se formira u ćelijama našeg tela iz α-ketoglutarata transaminacijom. Amino grupa se prenosi iz alanina ili aspartata, zamjenjujući ketonski radikal α-ketoglutarata (slika 1). Kao rezultat, dobijamo glutamat i piruvat ili oksalo-octenu kiselinu (ovisno o donoru amino grupe). Posljednje dvije supstance uključene su u mnoge važne procese: oksalooctena kiselina, na primjer, jedan je od metabolita u velikom i strašnom Krebsovom ciklusu. Do razaranja glutamata dolazi uz pomoć enzima glutamat dehidrogenaze, a tokom reakcije nastaju već poznati α-ketoglutarat i amonijak.
Slika 1. Sinteza glutamata. Glutamat se formira od α-ketoglutarata zamjenom keto grupe amino grupom. Prilikom izvođenja reakcije u ćelijama troši se nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADP, NADP). Slika iz lecturer.ukdw.ac.id.
Glutamat, kao i većina drugih medijatora, ima dvije vrste receptora - jonotropna(koji otvaraju pore membrane jonima kao odgovor na vezivanje liganda) i metabotropno(koji, kada su vezani za ligand, uzrokuju metaboličke preustroje u ćeliji). Grupa jonotropnih receptora podijeljena je u tri porodice: NMDA receptori, AMPA receptori i receptori kainske kiseline. NMDA receptori tako nazvani jer je njihov selektivni agonist, supstanca koja selektivno stimuliše ove receptore, N-metil-D-aspartat (NMDA). Kada AMPA receptori takav agonist bi bila α-aminometilizoksazolpropionska kiselina, i kainatne receptore selektivno stimuliran kainskom kiselinom. Ova supstanca se nalazi u crvenim algama i koristi se u neuronaučnim istraživanjima za modeliranje epilepsije i Alchajmerove bolesti. Nedavno su jonotropni receptori takođe dopunjeni sa δ-receptori: Nalaze se na Purkinje ćelijama u malom mozgu sisara. Stimulacija "klasičnih" - NMDA-, AMPA- i kainatnih - receptora dovodi do toga da kalijum počinje da napušta ćeliju, a kalcijum i natrijum ulaze u ćeliju. Tokom ovih procesa dolazi do ekscitacije u neuronu i aktivira se akcioni potencijal. Metabotropno isti receptori su povezani sa G-proteinskim sistemom i uključeni su u procese neuroplastičnosti. Neuroplastičnost se odnosi na sposobnost nervnih ćelija da formiraju nove veze jedna s drugom ili da ih unište. Koncept neuroplastičnosti također uključuje sposobnost sinapsi da mijenjaju količinu oslobođenog neurotransmitera, ovisno o tome koji se radnji ponašanja i misaoni procesi odvijaju u ovom trenutku i kojom frekvencijom.
Glutamatni sistem je nespecifičan: gotovo cijeli mozak "radi" na glutaminskoj kiselini. Ostali neurotransmiterski sistemi opisani u prethodnim člancima imali su manje-više uske specifičnosti - na primjer, dopamin je utjecao na naše pokrete i motivaciju. U slučaju glutamata to se ne dešava - njegov uticaj na procese u mozgu je preširok i neselektivni. Teško je izdvojiti neku konkretnu funkciju, osim uzbudljivo. Iz tog razloga se o glutamatnom sistemu mora govoriti kao o kombinaciji velikog broja veza u mozgu. Takva zbirka se zove connectome. Ljudski mozak sadrži velika količina neurona koji se formiraju jedni s drugima velika količina veze. Sastavljanje ljudskog konektoma je zadatak koji nauka danas ne može učiniti. Međutim, to je već opisano vezom crva Caenorhabditis elegans(Sl. 2). Obožavatelji ideje konektoma tvrde da je naš identitet zabilježen u ljudskim konektomima: našoj ličnosti i pamćenju. Po njihovom mišljenju, naše "ja" je skriveno u ukupnosti svih veza. Također, "komunikatori" smatraju da ćemo nakon opisa svih neuronskih veza moći razumjeti uzrok mnogih mentalnih i neuroloških poremećaja, te ćemo ih stoga uspješno liječiti.
Slika 2. Konektom nematode Caenorhabditis elegans Svaki neuron crva ima svoje ime, a sve veze između neurona se uzimaju u obzir i ucrtavaju na dijagram. Kao rezultat toga, shema je zbunjujuća od mape tokijskog metroa. Crtanje sa connectomethebook.com.
Čini mi se da je ova ideja obećavajuća. U pojednostavljenom obliku, veze između neurona mogu se predstaviti kao žice, složeni kablovi koji povezuju jedan neuron s drugim. Ako su te veze oštećene - signal je izobličen, žice su prekinute - može doći do kršenja koordiniranog rada mozga. Takve bolesti koje se javljaju kada dođe do kvara u neuronskim komunikacijskim kanalima nazivaju se konektopatije. Termin je nov, ali iza njega se kriju patološki procesi koji su već poznati naučnicima. Ako želite saznati više o konektomima, preporučujem da pročitate knjigu Sebastiana Seunga " Connectome. Kako nas mozak čini onim što jesmo» .
Zagušenje mreže
Slika 3. Struktura memantina. Memantin je derivat ugljikovodika adamantana (ne treba ga brkati sa adamantom). Crtež sa Wikipedije.
U mozgu koji normalno funkcionira, signali neurona su ravnomjerno raspoređeni na sve ostale stanice. Neurotransmiteri se oslobađaju u potrebnoj količini i nema oštećenih ćelija. Međutim, nakon moždanog udara (akutna lezija) ili tokom demencije (dugotrajan proces), glutamat počinje da se oslobađa iz neurona u okolni prostor. Stimuliše NMDA receptore drugih neurona, a kalcijum ulazi u te neurone. Priliv kalcija pokreće brojne patološke mehanizme, što u konačnici dovodi do smrti neurona. Proces oštećenja stanica uslijed oslobađanja velike količine endogenog toksina (u ovom slučaju glutamata) naziva se ekscitotoksičnost.
Slika 4. Djelovanje memantina kod Alchajmerove demencije. Memantin smanjuje intenzitet ekscitatornih signala koji dolaze iz kortikalnih neurona u Meinertovo jezgro. Acetilkolinski neuroni koji čine ovu strukturu reguliraju pažnju i niz drugih kognitivnih funkcija. Smanjenje prekomjerne aktivacije Meinertovog nukleusa dovodi do smanjenja simptoma demencije. Crtanje iz .
Kako biste spriječili razvoj ekscitotoksičnosti ili smanjili njezin učinak na tok bolesti, možete propisati lijek memantin. Memantin je veoma lep molekul antagonista NMDA receptora (slika 3). Lijek se najčešće propisuje za vaskularnu demenciju i demenciju kod Alchajmerove bolesti. Normalno, NMDA receptori su blokirani jonima magnezijuma, ali kada se stimulišu glutamatom, ti joni se oslobađaju iz receptora i kalcijum počinje da ulazi u ćeliju. Memantin blokira receptor i sprečava prolazak jona kalcijuma u neuron - lek ispoljava svoj neuroprotektivni efekat tako što smanjuje ukupni električni "šum" u ćelijskim signalima. Kod Alchajmerove demencije, pored problema posredovanih glutamatom, smanjen je i nivo acetilholina, neurotransmitera uključenog u procese kao što su pamćenje, učenje i pažnja. U vezi sa ovom karakteristikom Alchajmerove bolesti, psihijatri i neurolozi koriste za lečenje inhibitori acetilholinesteraze, enzim koji razgrađuje acetilholin u sinaptičkom pukotinu. Upotreba ove grupe lijekova povećava sadržaj acetilholina u mozgu i normalizira stanje pacijenta. Stručnjaci preporučuju istovremenu primjenu inhibitora memantina i acetilholinesteraze za efikasniju borbu protiv demencije kod Alchajmerove bolesti. Kombiniranom primjenom ovih lijekova dolazi do efekta na dva mehanizma razvoja bolesti odjednom (slika 4).
Demencija je dugotrajna lezija mozga u kojoj se smrt neurona odvija sporo. A postoje i bolesti koje dovode do brzog i velikog oštećenja nervnog tkiva. Ekscitotoksičnost je važna komponenta oštećenja nervnih ćelija u moždanom udaru. Iz tog razloga, primjena memantina kod cerebrovaskularnih poremećaja može biti opravdana, ali istraživanja na ovu temu tek počinju. Trenutno se radi na miševima, koji pokazuje da primjena memantina u dozi od 0,2 mg/kg dnevno smanjuje volumen oštećenja mozga i poboljšava prognozu moždanog udara. Možda će dalji rad na ovoj temi poboljšati liječenje moždanog udara kod ljudi.
Glasovi u mojoj glavi
Najčešće halucinacije kod pacijenata sa šizofrenijom su slušne: pacijent čuje "glasove" u svojoj glavi. Glas može grditi, komentirati ono što se događa okolo, uključujući postupke pacijenta. Jedna od mojih pacijentica je imala "glasove" koji su čitali natpise na radnjama na ulici kojom je hodala; drugi je čuo glas kako kaže: "Uzmi penziju i idemo u kafić." Trenutno postoji teorija koja objašnjava pojavu takvih glasova. Zamislite da pacijent hoda ulicom. On vidi znak, a mozak ga automatski "čita". Uz povećanu aktivnost u temporalnom režnju, koji je odgovoran za slušnu percepciju, pacijent ima slušne senzacije. Oni bi mogli biti potisnuti zbog normalnog funkcionisanja područja frontalnog korteksa, ali to se ne dešava zbog smanjenja njihove aktivnosti (slika 5). Prekomjerna aktivnost slušnog korteksa može biti uzrokovana hiperfunkcijom glutamatnog (ekscitatornog) sistema ili defektom GABAergičnih struktura odgovornih za normalnu inhibiciju u ljudskom mozgu. Najvjerovatnije je nedovoljna aktivnost frontalnog režnja u slučaju šizofrenije također povezana s narušavanjem ravnoteže neurotransmitera. Neusklađenost radnji dovodi do činjenice da osoba počinje čuti "glasove" koji su jasno povezani s okolinom ili prenose njegove misli. Vrlo često svoje misli „izgovaramo“ u glavi, što može biti i izvor „glasova“ u mozgu osobe sa šizofrenijom.
Slika 5. Pojava slušnih halucinacija u mozgu bolesnika sa šizofrenijom. Primarni osjećaj od automatskog "čitanja" znakova ili kada se pojave misli, lokaliziran u temporalnom korteksu (1), ne potiskuje frontalni korteks (2). Parietalni korteks (3) hvata novi obrazac aktivnosti u mozgu i prebacuje fokus aktivnosti na njega. Kao rezultat toga, osoba počinje čuti "glas". Crtanje iz .
Ovim završavamo naše putovanje u svijet neurotransmitera. Upoznali smo motivirajući dopamin, smirujuću γ-aminobutirnu kiselinu i četiri druga heroja našeg mozga. Zainteresujte se za svoj mozak - jer, kako kaže naslov knjige Dika Svaba, . Neurotoks. Res. 24 , 358–369;
