Unos gvožđa u organizam i sinteza hemoglobina. Anemija uzrokovana poremećenom sintezom hemoglobina i metabolizmom željeza Lipoliza i lipogeneza. Značenje. Ovisnost lipogeneze o ritmu ishrane i sastavu hrane. Regulacija lipolize i lipogeneze. Transport i upotreba
Sinteza pirolnog kompleksa u tijelu nastaje od prekursora niske molekularne težine de novo. Izvori gvožđa su hrana i gvožđe koje se oslobađa tokom razgradnje crvenih krvnih zrnaca.
Sinteza hema.
Ipozornici. Uključeni su glicin i sukcinil-CoA. 5-aminolevulinat sintaza- ključni, alosterični enzim za sintezu tetrapirola. Koenzim je piridoksal fosfat. Induciraju ga steroidi, a inhibira povratna vrsta krajnjeg proizvoda - hem. Formirano 5-aminolevulinska kiselina(-ALK).
IIpozornici. Obrazovanje porfobilinogen PBG. Enzim porfobilinogen sintaza inhibiraju krajnji proizvodi sinteze.
IIIpozornici. Višestepeni. Od 4 molekula porfobilinogena sintetizira se kompleks tetrapirola protoporfirinIX.
IVpozornici. Protoporfirin IX sa učešćem vezuje gvožđe ferokelataza (hemesintaza), i formira se dragulj. Izvor gvožđa je feritin. Vitamin B 12 i joni bakra su uključeni u sintezu hema.
Proteinski dio molekule hemoglobina se sintetiziraju na isti način kao i svi ostali proteini. Sinteza polipeptidnih lanaca hemoglobina odvija se samo u prisustvu hema.
2.7. Razmjena nukleoproteina
Kolaps NC. Pod uticajem želudačnih enzima, delimično hlorovodonične kiseline, nukleoproteini hrane se razlažu na polipeptide i NA. Do razgradnje NK dolazi u tankom crijevu hidrolitičkim djelovanjem pod djelovanjem nukleaze sok pankreasa. Spadaju u grupu fosfodiesteraza. Postoji endonukleaze i egzonukleaze, ribonukleaze i deoksiribonukleaza. Proizvodi hidrolize su mononukleotidi i oligonukleotidi. Nukleaze cijepaju i NA molekule u tkivima.
Razgradnja nukleozidnih fosfata. Prvi korak je cijepanje ostatka fosforne kiseline. Drugi korak je transfer karboznog ostatka sa nukleozida u fosfornu kiselinu. Ova reakcija je ubrzana riboziltransferaze.
F-U-A F + U-A; U-A + F UV+A
Razgradnja purinskih baza počinje deaminacijom onih koji imaju amino grupe. Uključene su specifične aminohidrolaze.
Adenin hipoksantin; gvanin ksantin
Hipoksantin i ksantin oksidira u mokraćnu kiselinu, enzim ksantin oksidaza.
Stvaranje mokraćne kiseline događa se uglavnom u jetri. To je glavni proizvod katabolizma purinskih nukleotida kod ljudi. U tijelu se dnevno formira 0,5-1 g, izlučuje se putem bubrega. Kronično povećanje koncentracije mokraćne kiseline ( hiperurikemija) često dovodi do razvoja giht. Kriza gihta povezana je sa taloženjem kristala natrijum urata u zglobu. Hiperurikemija je obično nasljedna.
Razgradnja pirimidina baze također počinje deaminacijom. Deaminirane pirimidinske baze se obnavljaju. Karbaminska kiselina i -alanin su krajnji proizvodi razgradnje U i C. Iz T, umjesto -alanina, nastaje -aminoizobuterna kiselina.
…
Sinteza pirimidinskih nukleotida y, c, t
Od SO 2 , gln, asp sintetizovano uridin monofosforna kiselina. Služi kao prekursor za citidil i timidil pirimidin nukleotide.
Prva reakcija - stvaranje karbamoil fosfata pod dejstvom karbamoil fosfat sintetaze II (zavisna od glutamata, sadržana u citosolu).
SO 2 + Glutamin + 2 ATP + H 2 O H 2 N SO ORO 3 H 2 + 2 ADP + H 3 RO 4 .
Karbamoil fosfat tada reaguje sa aspartatom. Kao rezultat niza reakcija nastaje uridilna kiselina.
Orotacidurija- Izlučivanje velikih količina orotne kiseline urinom. Poznata je nasljedna orotacidurija, u kojoj se dnevno oslobađa do 1,5 g orotne kiseline, 1000 puta više od normalnog. Bolest je povezana s nedostatkom enzima koji katalizuje reakcije stvaranja i dekarboksilacije orotidilne kiseline. Nasljedna orotacidurija dovodi do razvoja nepovratnog oštrog zaostajanja u mentalnom i fizičkom razvoju; obično pacijenti umiru u prvim godinama života. Orotna kiselina nije toksična; poremećaji u razvoju su rezultat "pirimidinske gladi". Stoga se uridin koristi za liječenje ove bolesti.
Oporavak - donor vodonika - protein tioredoksin koji sadrže SH-grupe;
Aminacija - izvor amino grupe je gln;
- izvor metilacije metilne grupe - metilen H 4 -folat.
U interakciji s ATP-om sintetiziraju se slobodni pirimidin nukleozid trifosfati.
Sinteza eritrocita- jedan od najsnažnijih procesa stvaranja ćelija u organizmu. Svake sekunde se normalno formira oko 2 miliona eritrocita, 173 milijarde dnevno i 63 triliona godišnje. Ako te vrijednosti prevedemo u masu, onda se dnevno formira oko 140 g eritrocita, svake godine - 51 kg, a masa eritrocita formiranih u tijelu preko 70 godina je oko 3,5 tone.
Kod odrasle osobe eritropoeza javlja se u koštanoj srži ravnih kostiju, dok se kod fetusa hematopoetski otoci nalaze u jetri i slezeni (ekstramedularna hematopoeza). U nekim patološkim stanjima (talasemija, leukemija itd.), žarišta ekstramedularne hematopoeze mogu se naći i kod odrasle osobe.
Jedan od bitnih elemenata ćelijska dioba je vitamin B₁₂ neophodan za sintezu DNK, koji je, u stvari, katalizator ove reakcije. U procesu sinteze DNK vitamin B₁₂ se ne troši, već ciklički ulazi u reakcije kao aktivna tvar; kao rezultat takvog ciklusa, timidin monofosfat nastaje iz uridin monofosfata. Sa smanjenjem nivoa vitamina B₁₂, uridin je slabo uključen u sastav molekule DNK, što dovodi do brojnih poremećaja, posebno do kršenja sazrijevanja krvnih stanica.
Drugi faktor koji utiče na ćelije koje se dele je folna kiselina. Ona je kao koenzim posebno uključena u sintezu purinskih i pirimidinskih nukleotida.
Opća shema postembrionalne hematopoeze
Hematopoeza(hematopoeza) je veoma dinamičan, dobro izbalansiran, kontinuirano ažuriran sistem. Jedini predak hematopoeze je matična ćelija. Prema modernim konceptima, ovo je čitava klasa ćelija koja je postavljena u ontogenezi, čije je glavno svojstvo sposobnost da daju sve klice hematopoeze - eritrocitne, megakariocitne, granulocitne (eozinofili, bazofili, neutrofili), monocitne- makrofag, T-limfocitni, B-limfocitni.
Kao rezultat nekoliko podjela, stanice gube svoju sposobnost da budu univerzalni progenitori i pretvaraju se u pluripotentne stanice. Takva je, na primjer, stanica prekursor mijelopoeze (eritrociti, megakariociti, granulociti). Nakon još nekoliko dioba, nakon univerzalnosti, nestaje i pluripotencija, stanice postaju unipotentne (ˮuniˮ – jedina), odnosno sposobne za diferencijaciju samo u jednom smjeru.
Ćelije koje se najviše dijele u koštanoj srži su prekursorske stanice mijelopoeze (vidi sliku ⭡), kako se diferencijacija smanjuje, broj preostalih dioba se smanjuje, a morfološki prepoznatljiva crvena krvna zrnca postepeno prestaju da se dijele.
Diferencijacija eritroidnih ćelija
Zapravo, eritroidna serija ćelija (eritron) počinje sa unipotentnim ćelijama koje formiraju prasak, koje su potomci ćelija prekursora mijelopoeze. Ćelije koje stvaraju prasak u kulturi tkiva rastu u malim kolonijama koje liče na eksploziju (rafal). Za njihovo sazrijevanje potreban je poseban posrednik - aktivnost promotora praska. Ovo je faktor uticaja mikrookruženja na sazrevanje ćelija, faktor međućelijske interakcije.
Razlikuju se dvije populacije ćelija koje stvaraju prasak: prva je regulirana isključivo aktivnošću promotora pucanja, druga postaje osjetljiva na efekte eritropoetina. U drugoj populaciji počinje sinteza hemoglobina, nastavljajući se u ćelijama osjetljivim na eritropoetin iu stanicama koje kasnije sazrijevaju.
U fazi pucanja ćelija dolazi do temeljne promjene stanične aktivnosti - od diobe do sinteze hemoglobina. U narednim stanicama dioba prestaje (posljednja ćelija u ovom redu sposobna za diobu je polihromatofilni eritroblast), jezgro se smanjuje u apsolutnoj veličini iu odnosu na volumen citoplazme, u kojoj se sintetiziraju tvari. U posljednjoj fazi, jezgro se uklanja iz ćelije, a zatim nestaju ostaci RNK; još uvijek se mogu otkriti posebnim bojenjem u mladim eritrocitima - retikulocitima, ali se ne mogu naći u zrelim eritrocitima.
Shema glavnih faza diferencijacije eritroidnih stanica je sljedeća:
pluripotentna matična ćelija ⭢ jedinica za formiranje eritroidnog pucanja (BFU-E) ⭢ jedinica za formiranje eritroidne kolonije (CFU-E) ⭢ eritroblast ⭢ pronormocit ⭢ bazofilni normocit ⭢ polihromatski normocit ⭢ polihromatski normocit ⭢tetrofični normocit ⭢tetrofični normocit ⭢.
Regulacija eritropoeze
Procesi regulacije hematopoeze su još uvijek nedovoljno proučeni. Potreba za kontinuiranim održavanjem hematopoeze, adekvatnim zadovoljavanjem potreba organizma u različitim specijalizovanim ćelijama, osiguravanjem postojanosti i ravnoteže unutrašnjeg okruženja (homeostaza) - sve to ukazuje na postojanje složenih regulatornih mehanizama koji rade na principu povratne sprege.
Najpoznatiji humoralni faktor u regulaciji eritropoeze je hormon eritropoetin. To je faktor stresa koji se sintetizira u različitim stanicama i raznim organima. Velika količina formira se u bubrezima, ali čak iu njihovom odsustvu, eritropoetin proizvodi vaskularni endotel, jetra. Nivo eritropoetina je stabilan i mijenja se naviše sa oštrim i obilnim gubitkom krvi, akutnom hemolizom, pri penjanju na planine, sa akutnom bubrežnom ishemijom. Paradoksalno, nivoi eritropoetina su obično normalni kod hroničnih anemija, sa izuzetkom aplastične anemije, gde su nivoi konstantno izuzetno visoki.
Uz eritropoetin, u krvi su prisutni i inhibitori eritropoeze. Riječ je o velikom broju različitih tvari, od kojih se neke mogu pripisati srednjemolekularnim toksinima koji se akumuliraju kao rezultat patoloških procesa povezanih s njihovim povećanim stvaranjem ili poremećenim izlučivanjem.
U ranim fazama diferencijacije regulacija u eritronu se odvija uglavnom zahvaljujući faktorima ćelijskog mikrookruženja, a kasnije, ravnotežom aktivnosti eritropoetina i inhibitora eritropoeze. U akutnim situacijama, kada je potrebno brzo stvoriti veliki broj novih eritrocita, aktivira se stresni mehanizam eritropoetina - oštra prevlast aktivnosti eritropoetina nad aktivnošću inhibitora eritropoeze. U patološkim situacijama, naprotiv, inhibitorna aktivnost može prevladati nad eritropoetinom, što dovodi do inhibicije eritropoeze.
Sinteza hemoglobina
Hemoglobin sadrži gvožđe. Nedovoljna količina ovog elementa u organizmu može dovesti do razvoja anemije (vidi Anemija zbog nedostatka gvožđa). Postoji veza između sposobnosti sinteze određene količine hemoglobina (zbog zaliha željeza) i eritropoeze – po svoj prilici postoji granična vrijednost koncentracije hemoglobina, bez koje eritropoeza prestaje.
Sinteza hemoglobina počinje u prekursorima eritroida u fazi formiranja ćelije osjetljive na eritropoetin. U fetusu, a zatim u ranom postporođajnom periodu, dijete formira hemoglobin F, a potom, uglavnom, hemoglobin A. Sa stresom eritropoeze (hemoliza, krvarenje) određena količina hemoglobina F može se pojaviti u krvi djeteta. odrasla osoba.
Hemoglobin se sastoji od dvije varijante globinskih lanaca a i p, koji okružuju hem koji sadrži željezo. U zavisnosti od promene sekvenci aminokiselinskih ostataka u globinskim lancima menjaju se hemijska i fizička svojstva hemoglobina, pod određenim uslovima može da kristalizuje, postane nerastvorljiv (na primer, hemoglobin S kod anemije srpastih ćelija).
svojstva eritrocita
RBC imaju nekoliko svojstava. Najpoznatiji je transport kisika (O₂) i ugljičnog dioksida (CO₂). Obavlja ga hemoglobin koji se naizmjenično veže za jedan i drugi plin, ovisno o naponu odgovarajućeg plina u okruženje: u plućima - kiseonik, u tkivima - ugljen dioksid. Hemija reakcije sastoji se u istiskivanju i zamjeni jednog plina drugim iz veze s hemoglobinom. Osim toga, eritrociti su nosioci dušikovog oksida (NO), koji je odgovoran za vaskularni tonus, a također je uključen u ćelijsku signalizaciju i mnoge druge fiziološke procese.
Eritrociti imaju sposobnost da mijenjaju svoj oblik, prolazeći kroz kapilare malog promjera. Ćelije se izravnavaju, uvijaju u spiralu. Plastičnost eritrocita zavisi od različitih faktora, uključujući strukturu membrane eritrocita, vrstu hemoglobina koji se u njoj nalazi i citoskelet. Osim toga, membrana eritrocita je okružena svojevrsnim "oblakom" različitih proteina koji mogu promijeniti deformabilnost. To uključuje imunološke komplekse, fibrinogen. Ove tvari mijenjaju naboj membrane eritrocita, vezuju se za receptore, ubrzavaju sedimentaciju eritrocita u staklenoj kapilari.
U slučaju tromboze, eritrociti su centri za formiranje fibrinskih niti, to ne samo da može promijeniti deformabilnost, uzrokovati njihovu agregaciju, sljepljivanje u novčiće, već i rastrgati eritrocite u fragmente, otkinuti komadiće membrane od njih.
Reakcija sedimentacije eritrocita (RSE) odražava prisustvo naboja na njihovoj površini koji odbija eritrocite jedan od drugog. Pojava tokom upalnih reakcija, aktivacije koagulacije itd. oko eritrocita dielektričnog oblaka dovodi do smanjenja odbojnih sila, usled čega eritrociti počinju brže da se talože u vertikalno postavljenoj kapilari. Ako je kapilara nagnuta za 45°, tada sile odbijanja djeluju samo dok eritrociti prolaze kroz promjer lumena kapilara. Kada ćelije stignu do zida, one se kotrljaju niz njega bez da nailaze na otpor. Kao rezultat toga, u nagnutoj kapilari, brzina sedimentacije eritrocita se povećava deset puta.
Izvori:
1. Anemični sindrom u kliničkoj praksi / P.A. Vorobjov, - M., 2001;
2. Hematologija: Najnoviji priručnik / Ed. K.M. Abdulkadyrov. - M., 2004.
1. Funkcije krvnih zrnaca. Funkcije eritrocita. svojstva eritrocita. Embden-Meyerhof ciklus. Struktura eritrocita.
2. Hemoglobin. Vrste (vrste) hemoglobina. Sinteza hemoglobina. funkcija hemoglobina. Struktura hemoglobina.
3. Starenje eritrocita. Uništavanje eritrocita. Životni vijek eritrocita. Ehinocit. Ehinociti.
4. Gvožđe. Gvožđe je normalno. Uloga iona željeza u eritropoezi. Transferin. Potreba organizma za gvožđem. nedostatak gvožđa. OZHSS.
5. Eritropoeza. eritroblastična otočića. Anemija. Eritrocitoza.
6. Regulacija eritropoeze. Eritropoetin. Spolni hormoni i eritropoeza.
7. Leukociti. Leukocitoza. Leukopenija. Granulociti. Leukocitna formula.
8. Funkcije neutrofilnih granulocita (leukocita). Defensins. Cathelicidins. Proteini akutne faze. hemotaktički faktori.
9. Baktericidno dejstvo neutrofila. Granulopoeza. Neutrofilna granulopoeza. Granulocitoza. Neutropenija.
10. Funkcije bazofila. Funkcije bazofilnih granulocita. Normalna količina. Histamin. Heparin.
Hemoglobin. Vrste (vrste) hemoglobina. Sinteza hemoglobina. funkcija hemoglobina. Struktura hemoglobina.
Hemoglobin je hemoprotein molekularna težina oko 60 hiljada, bojenje eritrocita u crveno nakon vezivanja molekula O2 za jon gvožđa (Fe ++). At muškarci 1 litar krvi sadrži 157 (140-175) g hemoglobin, y zene- 138 (123-153) molekula hemoglobina sastoji se od četiri heme podjedinice povezane s proteinskim dijelom molekule - globin formirani od polipeptidnih lanaca.
Sinteza hema odvija se u mitohondrijima eritroblasta. Sinteza globinskih lanaca izvedeno na poliribosomima i kontrolirano genima 11. i 16. hromozoma. Šema sinteze hemoglobina kod ljudi prikazano je na sl. 7.2.
Hemoglobin, koji sadrži dva a- i dva B-lanca, naziva se A-tip (od adult - adult). 1 g hemoglobina tipa A veže 1,34 ml O2. U prva tri mjeseca života ljudskog fetusa krv sadrži embrionalne hemoglobine tipa Gower I (4 epsilon lanca) i Gower II (2a i 25 lanaca). Zatim formiran hemoglobin F(od fetus - plod). Njegov globin je predstavljen sa dva lanca a i dva B. Hemoglobin F ima 20-30% veći afinitet za O2 od hemoglobin A, što doprinosi boljoj opskrbi ploda kisikom. Prilikom rođenja djeteta u njemu se nalazi do 50-80% hemoglobina hemoglobin F i 15-40% - tip A, a za 3 godine nivo hemoglobin F pada na 2%.
Jedinjenje hemoglobina sa 02 molekulom naziva se oksihemoglobin. Hemoglobin afinitet na kisik i disocijacija oksihemoglobina (odvajanje molekula kisika od oksihemoglobina) zavise od napetosti kisika (P02), ugljičnog dioksida (PC02) u krvi, pH krvi, njene temperature i koncentracije 2,3-DPG u eritrocitima . Dakle, afinitet se povećava povećanjem P02 ili smanjenjem PC02 u krvi, kršenjem stvaranja 2,3-DPG u eritrocitima. Naprotiv, povećanje koncentracije 2,3-DPG, smanjenje P02 u krvi, pomak pH na kiselu stranu, povećanje PCO2 i temperature krvi - smanjuju afinitet hemoglobina za kisik, čime se olakšava njegov vratiti u tkiva. 2,3-DFG se vezuje za p-lance hemoglobin, olakšavajući odvajanje 02 od molekula hemoglobina.
Uočeno je povećanje koncentracije 2,3-DPG kod ljudi osposobljenih za dugotrajan fizički rad, prilagođenih dugom boravku u planinama. Oksihemoglobin koji je odustao od kiseonika naziva se redukovano, ili deoksihemoglobin. U stanju fiziološkog mirovanja kod ljudi, hemoglobin u arterijskoj krvi je 97% zasićen kiseonikom, u venskoj krvi - 70%. Što je potrošnja kiseonika u tkivima izraženija, to je niža zasićenost venske krvi kiseonikom. Na primjer, tokom intenzivnog fizičkog rada, potrošnja kisika u mišićnom tkivu se povećava nekoliko desetina puta, a zasićenost kisikom venske krvi koja teče iz mišića smanjuje se na 15%. Sadržaj hemoglobina u jednom eritrocitu iznosi 27,5-33,2 pikograma. Smanjenje ove vrijednosti ukazuje hipohromna(tj. smanjeno), povećanje - oko hiperhromna(tj. povišeno) sadržaj hemoglobina u eritrocitima. Ovaj indikator ima dijagnostičku vrijednost. Na primjer, hiperhromija eritrocita karakteristika B | 2-deficitarne anemije, hipohromija- za anemiju zbog nedostatka gvožđa.
Porfirije - heterogena grupa bolesti uzrokovanih poremećenom sintezom hema zbog nedostatka jednog ili više enzima.
Klasifikacije porfirije
Ne postoji jedinstvena klasifikacija porfirija. Porfirije se iz razloga dijele na:
nasledna. Javljaju se kada postoji defekt u genu enzima uključenog u sintezu hema;
Stečeno. Javljaju se sa inhibitornim dejstvom toksičnih jedinjenja (heksohlorobenzen, soli teških metala - olovo) na enzime sinteze hema.
Ovisno o pretežnoj lokalizaciji nedostatka enzima (u jetri ili eritrocitima), porfirin se dijeli na:
hepatične- najčešći tip porfirina je akutna intermitentna porfirija (AKI), tardivna kožna porfirija, nasledna koproporfirija, mozaična porfirija;
eritropoetski- kongenitalna eritropoetska porfirija (Gunterova bolest), eritropoetska protoporfirija.
Ovisno o kliničkoj slici, porfirije se dijele na:
hronično.
Negativne posljedice porfirije povezane su s nedostatkom hema i nakupljanjem u tkivima i krvi intermedijarnih produkata sinteze hema - porfirinogena i njihovih oksidacijskih produkata. Kod eritropoetskih porfirija porfirini se akumuliraju u normoblastima i eritrocitima; kod jetrenih porfirija u hepatocitima.
Za svaku vrstu porfirije postoji određeni nivo enzimskog defekta, kao rezultat toga, proizvodi sintetizirani iznad ovog nivoa se akumuliraju. Ovi proizvodi su glavni dijagnostički markeri bolesti.
Porfirinogeni su otrovni, kod teških oblika porfirija izazivaju neuropsihijatrijske poremećaje, disfunkciju RES-a i oštećenja kože.
Neuropsihijatrijski poremećaji kod porfirije povezani su sa činjenicom da su aminolevulinat i porfirinogeni neurotoksini.
U koži na suncu, porfirinogeni se lako pretvaraju u porfirine. Kiseonik, u interakciji sa porfirinima, prelazi u singletno stanje. Singletni kiseonik stimuliše lipidnu peroksidaciju staničnih membrana i destrukciju ćelija, pa su porfirije često praćene fotosenzitivnošću i ulceracijom izložene kože.
Porfirinogeni nisu obojeni i ne fluoresciraju, dok porfirini pokazuju intenzivnu crvenu fluorescenciju pod ultraljubičastim svjetlom. Višak porfirina, koji se izlučuje urinom, daje mu tamnu boju („porfirin“ na grčkom znači ljubičasta).
Ponekad, kod blagih oblika nasljedne porfirije, bolest može biti asimptomatska, ali uzimanje lijekova koji su induktori sinteze aminolevulinat sintaze može uzrokovati pogoršanje bolesti. U nekim slučajevima simptomi bolesti se ne javljaju do puberteta, kada povećanje stvaranja β-steroida uzrokuje indukciju sinteze aminolevulinat sintaze. Porfirija se uočava i u slučaju trovanja solima olova, jer olovo inhibira aminolevulinat dehidratazu i ferokelatazu. Neki herbicidi i insekticidi koji sadrže halogene su induktori sinteze aminolevulinat sintaze, pa je njihovo gutanje praćeno simptomima porfirije.
Vrste porfirije
Akutna intermitentna porfirija (OPP) - uzrok je defekt u genu koji kodira PBG - deaminazu. Nasljeđuje se autosomno dominantno. Dolazi do akumulacije ranih prekursora sinteze hema: 5-ALA (5-ALA) i porfobilinogena (PBG).
Bezbojni PBG se na svjetlu pretvara u porfibilin i porfirin, daju urinu tamnu boju. ALA ima neurotoksični učinak, što dovodi do mlohave paralize ekstremiteta i pareze respiratornih mišića. Ovo posljednje uzrokuje akutnu respiratornu insuficijenciju. Bolest se manifestira u srednjoj životnoj dobi, izazvana upotrebom analgetika, sulfanilamidnih lijekova, jer povećavaju sintezu ALA - sintaze.
Klinički simptomi su akutni abdominalni bol, povraćanje, zatvor, kardiovaskularni poremećaji, neuropsihijatrijski poremećaji. Ne postoji povećana osjetljivost na svjetlost, jer se metabolički poremećaj odvija u fazi koja prethodi stvaranju uroporfirinogena.
Za liječenje se koristi lijek normosang - hem arginat. Djelovanje se zasniva na činjenici da hem mehanizmom negativne povratne sprege blokira translaciju ALA-sintaze, te se, posljedično, smanjuje sinteza ALA i PBG, što rezultira ublažavanjem simptoma.
Kongenitalna eritropoetika porfirija je još rjeđa kongenitalna bolest koja se nasljeđuje autosomno recesivno. Molekularna priroda ove bolesti nije tačno poznata; ustanovljeno je, međutim, da ga karakteriše određena neravnoteža u relativnim aktivnostima uroporfirinogen-III-kosintaze i uroporfirinogen-1-sintaze. Formiranje uroporfirinogena I u kvantitativnom smislu značajno premašuje sintezu uroporfirinogena III-normalnog izomera u putu sinteze hema. Iako se genetski poremećaj proteže na sve ćelije, manifestuje se, iz nepoznatog razloga, uglavnom u eritropoetskom tkivu. Bolesnici s kongenitalnom eritropoetskom porfirijom izlučuju velike količine tip izomeraI uroporfirinogen i koproporfirinogen; u urinu se oba ova spoja spontano oksidiraju u uroporfirin I i koproporfirin I, crvene fluorescentne pigmente. Prijavljen je slučaj u kojem je došlo do blagog povećanja koncentracije uroporfirina III, ali je odnos izomera tipa I i III bio približno 100:1. Cirkulirajući eritrociti sadrže veliku količinu uroporfirina 1, međutim, najveća koncentracija ovaj porfirin se nalazi u ćelijama koštane srži (ali ne i u hepatocitima).
primetio fotosenzitivnost kože zbog prirode apsorpcionog spektra jedinjenja porfirina, koja se formiraju u velikim količinama. Pacijenti imaju pukotine na koži, a često se uočavaju i hemolitičke pojave.
nasledna koproporfirija autosomno dominantni poremećaj uzrokovan nedostatkom koproporfirinogen oksidaza-mitohondrijalni enzim odgovoran za pretvaranje koproporfirinogena III u protoporfirinogen IX Koproporfirinogen III se u velikim količinama izlučuje iz organizma fecesom, a takođe se, zbog svoje rastvorljivosti u vodi, u velikim količinama izlučuje urinom. Kao i uroporfirinogen, koproporfirinogen brzo oksidira na svjetlosti i zraku, pretvarajući se u crveni pigment koproporfirin.
Ograničena sposobnost sinteze hema kod ove bolesti (posebno pod stresnim uslovima) dovodi do derepresije ALA-siitaze. Kao rezultat, dolazi do prekomjernog stvaranja ALA i porfobilinogena, kao i drugih intermedijara na putu sinteze teme, koji se formiraju u fazama koje prethode nasljedno blokiranom stadijumu. Shodno tome, pacijenti sa naslednom koproporfirijom pokazuju sve znakove i simptome povezane sa viškom ALA i porfobilinogena koji su karakteristični za intermitentnu akutnu porfiriju, ali uz to imaju i povećanu fotosenzitivnost zbog prisustva prevelikih količina koproporfirinogena i uroporfirinogena. Kod ove bolesti, primjena hematina također može izazvati barem djelomičnu represiju ALA sintaze i ublažiti simptome povezane s prekomjernom proizvodnjom biosintetskih intermedijera hema.
Mozaička porfirija , ili nasljedna fotoporfirija, je autosomno dominantni poremećaj kod kojeg postoji djelomično blokiranje enzimske konverzije protoporfirinogena u hem. Normalno, ovu transformaciju provode dva enzima, protoporfirinogen oksidaza i ferokelataza, lokalizirana u mitohondrijama. Sudeći prema dobijenim podacima o kulturi fibroblasta kože, kod pacijenata sa mozaičnom porfirijom, sadržaj protoporfirinogen oksidaze je samo polovina normalne količine. Kod pacijenata sa mozaičnom porfirijom postoji relativan nedostatak sadržaja hema u stresnim uslovima, kao i depresirano stanje jetrene ALA sintaze. Kao što je gore navedeno, povećana aktivnost ALA sintaze dovodi do prekomjerne proizvodnje svih intermedijara sinteze hema u regijama prije blokirane faze. Tako pacijenti sa mozaičnom porfirijom izlučuju višak ALA, porfobilinogena, uroporfirina i koproporfirina u urinu, a izlučuju uroporfirin, koproporfirin i protoporfirin fecesom. Urin pacijenata je pigmentiran i fluorescira, a koža je osjetljiva na svjetlost na isti način kao i kod pacijenata sa tardivnom kožnom porfirijom (vidi dolje).
tardivna kožna porfirija , je vjerovatno najčešći oblik porfirije. Obično je povezan sa nekom vrstom oštećenja jetre, posebno sa prekomernom konzumacijom alkohola ili preopterećenjem jonima gvožđa. Priroda metaboličkog poremećaja nije precizno utvrđena, ali je vjerojatan uzrok djelomični nedostatak uroporfirinogen dekarboksilaze. Čini se da se poremećaj prenosi kao autosomno dominantna osobina, ali genetska penetracija varira i u većini slučajeva ovisi o prisutnosti disfunkcije jetre. Kao što je predviđeno, urin sadrži povišene količine uroporfirina tipa I i III, dok je izlučivanje ALA i porfobilinogena u urinu relativno rijetko. Ponekad urin sadrži vrlo značajnu količinu porfirina, dajući joj ružičastu nijansu; kada se zakiseli, najčešće daje ružičastu fluorescenciju u ultraljubičastom području.
Jetra sadrži velike količine porfirina i stoga snažno fluorescira, dok eritrociti i ćelije koštane srži ne. Glavna klinička manifestacija tardivne kožne porfirije je pojačana fotosenzitivnost kože. Kod pacijenata nije uočena ni povećana aktivnost ALA sintaze, niti, respektivno, višak sadržaja porfobilinogena i ALA u urinu; ovo je u korelaciji sa odsustvom akutnih napada karakterističnih za intermitentnu akutnu porfiriju.
Protoporfirija , ili se čini da je eritropoetska protoporfirija posljedica dominantno naslijeđene neaktivnosti ferokelataza u mitohondrijama svih tkiva; klinički se ova bolest manifestira kao akutna urtikarija uzrokovana izlaganjem sunčevoj svjetlosti. Crvena krvna zrnca, plazma i feces sadrže povišene količine protoporfirina IX, a retikulociti (nezrela crvena krvna zrnca) i koža (kada se pregledaju biopsijom) često fluoresciraju crvenim svjetlom. Jetra vjerovatno također doprinosi povećanju proizvodnje protoporfirina IX, ali se izlučivanje porfirina i njihovih prekursora urinom ne opaža.
Sinteza hemoglobina
Hem sintetiziran u mitohondrijima inducira sintezu globinskih lanaca na poliribosomima. Geni globinskog lanca nalaze se na hromozomima 11 i 16.
Globinski lanci formiraju globule i vezuju se za hem. 4 globule se nekovalentno spajaju i formiraju hemoglobin.
Hemoglobin se počinje sintetizirati u fazi bazofilnog eritroblasta, a završava u retikulocitima. Retikulociti također sintetiziraju purine, pirimidine, fosfatide i lipide. Osetljivi biohemijski indikator za razlikovanje retikulocita od zrelih ćelija je gubitak glutaminaze od strane potonjih. Glutamin u retikulocitima je izvor ugljika za sintezu porfirina i dušika za sintezu purina.
Struktura hemoglobina
Hemoglobin - tetramerni hromoprotein, ima masu od 64500 Da, sastoji se od 4 hema i 4 globina. Globini su predstavljeni polipeptidnim lancima različitih tipova , , , , itd. -lanac sadrži 141 AA, a α-lanac sadrži 146 AA. Odvojeni dijelovi polipeptidnih lanaca formiraju desne -helike, čiji poseban raspored u prostoru formira globule. Globule -podjedinice sadrže 8-heliksa, α-podjedinice -7. Hem se nalazi u prazninama između E i F spirala globina, a vezan je preko histidina F 8 za heliks F uz pomoć koordinacione veze 5 gvožđa. Hidrofobni aminokiselinski ostaci koji okružuju hem sprečavaju oksidaciju gvožđa vodom. 4 globule uz sudjelovanje hidrofobnih, ionskih i vodikovih veza formiraju sferni tetramer hemoglobina. Najjače veze, uglavnom zbog hidrofobnih veza, nastaju između - i -globula. Kao rezultat, formiraju se 2 dimera 1 1 i 2 2. Dimeri su međusobno povezani uglavnom polarnim (jonskim i vodikovim) vezama, stoga interakcija dimera ovisi o pH. Dimeri se lako pomiču jedan u odnosu na drugi. U središtu tetramera, globule se labavo spajaju jedna s drugom, formirajući šupljinu.
Funkcije hemoglobina
Oni obezbjeđuju prijenos kisika iz pluća u tkiva. Oko 600 litara dnevno;
Sudjeluje u prijenosu ugljičnog dioksida i protona iz tkiva u pluća;
Reguliše KOS krv.
Svaka patologija u metabolizmu željeza je praćena razvojem anemija – bolesno stanje koje karakterizira ili smanjenje broja crvenih krvnih stanica ili smanjenje doprinosa hemoglobina. Ovo je jedna od najčešćih tegoba. Javlja se kao rezultat raznih razloga:
a) zbog nedostatka gvožđa u ishrani (kod vegetarijanaca, tokom gladovanja, pri upotrebi različitih dijeta za mršavljenje, kod trudnica, tokom dojenja, kod brzorastućih adolescenata);
b) zbog malapsorpcije u gastrointestinalnom traktu (sa hiposekrecijom hlorovodonične kiseline, proteaza, nakon subtotalne gastrektomije, sa pomacima u ravnoteži nutrijenata - nedostatak askorbata, sukcinata, višak fitinske kiseline, vlakana, sa oštećenjem crevne sluznice sa peptičkim čir, dijafragmalna hernija, ulcerozni kolitis, nakon tretmana salicilatima, steroidima, kod helmintioza, posebno kod bičeve, ankilostoze);
c) zbog nedovoljnih rezervi gvožđa;
d) zbog promjene pojedinih karika metabolizma ovog prelaznog metala (uz inhibiciju aktivnosti enzima sinteze hema);
e) nakon pojačanog oslobađanja jona ovog metala iz organizma (kod akutnog i kroničnog gubitka krvi, nakon obilnih menstruacija - polimenoreje, kod hemoroida, raznih čireva na želucu, crijevima, nakon ponovljenih epizoda hemoptize).
Glavni klinički znaci anemije: slabost, lupanje srca, umor, rasejanost, bljedilo, otežano disanje.
U zavisnosti od stepena očuvanosti količine gvožđa u organizmu, razlikuju se Fe-deficitarne, Fe-dovoljne, Fe-ekscesne anemije. Oko 98 - 99% svih slučajeva ovakvih bolesti javlja se u prvoj varijanti. Drugi se zasnivaju na kršenju upotrebe željeza u sintezi hema. Joni prelaznih metala koji nisu uključeni u ovo jedinjenje počinju da se talože u obliku hemosiderin (nasljedno i stečeno hemohromatoza ) u organima i tkivima (jetra, gušterača, miokard, zglobovi, koža) uz naknadnu inhibiciju njihovih funkcija. Može se pratiti sljedeća trijada znakova: ciroza jetre, dijabetes melitus, bronzana obojenost kože (brončani dijabetes). A budući da se simptomi anemije razvijaju paralelno (zbog nedostatka hem hemoglobina u eritrocitima), posebno je opasno koristiti preparate željeza kao terapijske lijekove.
Primjer takve anemije je metilmalonska acidurija , koji se zasniva na genetskom oštećenju rada enzima koji sadrži B12 - metilmalonil-CoA mutaze , odgovoran za izomerizaciju metilmalonil-Co A u sukcinil-CoA, jedan je od supstrata u genezi hema.
Patogeneza Heilmeyerova bolest svodi se na to da je funkcija gena odgovornog za sintezu transferina blokirana. U njegovom nedostatku, sistem oslobađanja željeza u koštanoj srži ne funkcionira, u vezi s tim, potiskuje se stvaranje hema i razvija se anemija. Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno.
Bolesti koje se zasnivaju na oštećenju u sintezi hema nazivaju se porfirija . U zavisnosti od lokalizacije poremećaja, razlikuju se eritropoetski (oštećenja metabolizma porfirina u koštanoj srži) i hepatični (slični pomaci u hepatocitima). Najčešće je to zbog genetike, rjeđe je stečeno. Trenutno su registrovani blokovi svih enzima uključenih u sintezu hema.
Porfiriju (tačnije, njen nasledni eritropoetski oblik) prvi su opisali Schultz (1874) i Gunther (1911). Međutim, u istorijskim hronikama srednjeg veka sačuvani su opisi porodica čiji su članovi imali osobine karakteristične za teške oblike ove patnje, manifestovane kožnim, neurološkim i abdominalnim simptomima (akutna trbušna klinika, epileptički napadi, polineuritis, halucinacije, slepilo), kao i kao nenormalno visoko oslobađanje porfirina sa urinom ili izmetom. Neki znakovi bolesti su crvena nijansa zuba i kostiju, neobična boja kože, promijenjena mjehurićima, čirevima i ožiljcima; noćni način života zbog fotodermatitisa, spontanog sjaja pojedinih tkiva i izlučevina bolesnika, hirovi ukusa povezani s anemijom toliko su svijetli i neobični da dočaravaju opise izgleda i ponašanja mitskih duhova ili vampira.
Ređe se susreću stečene porfirije, čiji su uzroci trovanja solima teških metala, koje u interakciji sa sulfhidrilnim grupama aminolevulinat sintaze ili ferokelataze potiskuju njihovu aktivnost u genezi hema. Kao rezultat toga, protoporfirin se akumulira u eritrocitima, povećava se sadržaj željeza u krvnoj plazmi, taloži se u organima i tkivima, izazivajući stvaranje hemosideroze.
Naravno, patologija sinteze globina je nasljedna. Postoje dva glavna oblika poremećaja: oštećenje jedne aminokiseline u strukturi proteina ( hemoglobinoza ) i inhibiciju proizvodnje bilo kojeg globinskog polipeptidnog lanca ( talasemija ).
Trenutno je opisano više od 300 vrsta patoloških hemoglobina. Prvi modifikovani hemoproteini su imenovani latiničnim slovima (C, D, E, M, S), ali kada je broj modifikovanih Hb premašio broj slova u abecedi, počeli su da se nazivaju po mestu otkrića (Kansas, Boston, San Yose, Hirošima, Richmond, itd.).
Heterogena priroda genetskog oštećenja (zamena, umetanje, pomeranje okvira, elongacija lanca itd.) dovodi do različitih posledica (promena afiniteta za kiseonik, smanjenje stabilnosti eritrocita, što se manifestuje pojačanom hemolizom, cijanozom). Ovo je određeno ne samo ozbiljnošću pomaka u sekvenci nukleotida, već i prirodom promijenjenih aminokiselina. Ako se analozi zamjene, na primjer, glutamat aspartatom, tada se ova opcija ne manifestira ni na koji način. Praktično zdravi su i nosioci Hb San Jose, kod kojih je glutamat zamijenjen glicinom na 7. poziciji beta lanca, što utiče samo na elektroforetsku pokretljivost ovog proteina.
Ako se struktura mutiranog područja dramatično promijeni, tada je velika vjerojatnost razvoja ozbiljnih kliničkih znakova. Posebno su opasna oštećenja lokalizovana u kontaktnim područjima (mesta vezivanja pojedinih podjedinica u tetramere) ili u džepovima gde se nalazi hem. U tim slučajevima dolazi do poremećaja kompleksiranja heterogenog tetramera, što utječe na održivost embrija i povećava vjerovatnoću pobačaja. Primjer je Hb Philly, u kojem fenilalanin zauzima mjesto tirozina, koji formira vodoničnu vezu s drugim podjedinicama u normalnom proteinu. Nakon takve mutacije, postojanje genetski modificiranog tetramera postaje nemoguće - micela se raspada. Hb Boston karakterizira supstitucija histidina na poziciji 58 alfa lanca tirozinom. Histidin, s druge strane, obično formira koordinacijsku vezu sa hem željezom, a tirozin oksidira ion u željezni fenolat; nastali methemoglobin izaziva hipoksiju.
U Genowa hemoglobinu, zbog gubitka valina, fragment se pomjera, glutamatni ostatak je unutar micele, mjesto se deformira, što smanjuje afinitet za kisik i razvija se cijanoza.
Povoljnije posljedice moguće su ako mutacije utiču na aminokiseline koje stvaraju površinu micele. Klasičan primjer je Hb S, na poziciji 6 beta lanca u kojem je glutamat zamijenjen valinom, odnosno kiseli spoj je zamijenjen hidrofobom. A budući da je oštećenje na površini, takva promjena smanjuje naboj i topljivost hemoglobina, te se njegovi pojedinačni molekuli, sudarajući se, drže zajedno zbog stvaranja hidrofobnih interakcija valina različitih micela. Takva agregacija produžava hemoproteinske niti, dodatno smanjujući rastvorljivost. Ova pojava utječe na oblik crvenih krvnih zrnaca: oni imaju oblik srpa (srpska stanica - polumjesec). Otuda se bolest naziva srpasta anemija, ili hemoglobinoza S . Oštećena membrana eritrocita je manje stabilna, što izaziva hemolizu i trombozu. Bolesnike karakteriziraju hemolitičke krize sa akutnim bolnim sindromom, simptomi oštećenja jetre, intenzivna žutica, vjerovatno stvaranje kamenca u bilijarnom traktu. Učestalost prisutnosti takvog hemoproteina u Sjedinjenim Državama je 8-9% (kod Afroamerikanaca), au nekim regijama Grčke dostiže 40%.
Talasemija(thalassa - more) - nasljedne bolesti, koje se, kao što je gore navedeno, zasnivaju na bloku u sintezi cijelog globinskog lanca. U isto vrijeme, micele se sintetiziraju u eritroidnim stanicama, često predstavljaju homogene tetramere, na primjer, koji se sastoje samo od beta ili gama lanaca. Hemoglobin H, koji se sastoji od 4 beta podjedinice, može samo da veže kiseonik, ali ne i da ga odaje. Uz inhibiciju sinteze alfa lanaca, homozigotni embrij nije održiv, dolazi do pobačaja u ranim fazama trudnoće. Dijete sa beta talasemija (Coolyjeva bolest) (blok u nastanku beta lanca) rađa se praktično zdrav (na kraju krajeva, hemoglobin, uključujući alfa i gama lance, neophodan je za rast i razvoj fetusa). Svakog mjeseca počinju se pojavljivati patološki znaci koji se određuju stepenom hipoksije, povećanom peroksidacijom lipida, oštećenjem membrane eritrocita (teška hemolitička anemija, visokim sadržajem HbF (do 20-30%), poremećenim fizičkim i mentalni razvoj, dijete odbija dojku, lice poprima mongoloidne crte - jagodice vire naprijed, dno nosnog mosta je pritisnuto, nos postaje spljošten). U starijoj dobi su moguće hemolitičke krize, grozničavo stanje i razvoj zatajenja srca.
Distribucija ovih bolesti varira u zavisnosti od regiona. Naročito se često nalaze uz obale mora (mediteransko, crno). Do 10% nosilaca takvih gena registrovano je u Zakavkazju.
disgemoglobinemija
Relativno su česta patološka stanja koja se zasnivaju na neravnoteži različitih oblika hemoglobina. U eritrocitima zdrave odrasle osobe, nivo methemoglobin ne prelazi 2% ukupnog sadržaja. Međutim, pod uticajem različitih azotnih oksida, anorganskih nitrata, organskih nitro jedinjenja (amil nitrit, nitrobenzol, nitrofenol, trinitrotoluen, nitroanilin), derivata amina (hidroksilamin, fenilhidrazin, aminofenoli, p-aminobenzojeva kiselina, anilin), hlorati, permanganati, kinoni, piridin, neki lijekovi (nitroglicerin, anestezin, furadonin, barbiturati, aspirin, itd.), boje s oksidirajućom sposobnošću - njegova koncentracija se dramatično povećava ( met-hemoglobinemija ). Kao rezultat toga, glavna funkcija hemoglobina je poremećena - blokira se prijenos kisika iz pluća u tkiva i razvija se hipoksija.
Svi agensi koji formiraju methemoglobin, smanjujući osmotsku otpornost eritrocita, ubrzavaju njihovu hemolizu. Kada se Hb oksidira u methemoglobin, stvaraju se aktivni radikali kisika koji mogu sudjelovati u procesima oksidativnog oštećenja eritrocita. LPO se aktivira, razmjena lipida u membranama crvenih krvnih zrnaca je poremećena, ravnoteža u LPO-AOZ sistemu je pomjerena. Glavni simptom je cijanoza; ako sadržaj methemoglobina prelazi 30%, javlja se slabost, vrtoglavica, tahikardija, glavobolja; sa njegovom akumulacijom do 50% razvija se kardiovaskularna insuficijencija. Rizik od trovanja nitritima povećava se upotrebom povrća, kobasica, dinstanog mesa i nekvalitetne vode za piće. Opisani su i slučajevi nasljedne methemoglobinemije (kod nosilaca Hb Boston) (vidi gore).
Grupa krvnih otrova koji formiraju patološke pigmente uključuje ugljen monoksid (ugljen monoksid). Prodirući u tijelo, CO se apsorbira u eritrocitima, stupa u interakciju sa hemoglobinskim željezom, formirajući prilično stabilno jedinjenje - karboksihemoglobin , čije vrijednosti kod nepušača ne prelaze 0,25% ukupne količine glavnog proteina eritrocita. U krvi pušača njegov se broj povećava na 6-7%. Pri višem parcijalnom pritisku ugljen monoksida ( karboksihemoglobinemija ) oksigenacija hemoproteina je inhibirana, razvija se hipoksija. Osim toga, CO ima sposobnost da dođe u kontakt sa drugim proteinima koji sadrže hem (mioglobin, citohromi, peroksidaza, katalaza), narušavajući njihove funkcije.
