Tehnike razvoja

To nije funkcija sistema komplementa. Proteini sistema komplementa: svojstva i biološka aktivnost. Klasičan put aktivacije sistema komplementa

Komplement je jedan od najvažnijih polifunkcionalnih sistema organizma. S jedne strane, može se smatrati glavnim efektorom reakcija zavisnih od antitijela. Učestvuje ne samo u litičkim i baktericidnim reakcijama, već iu drugim efektima zavisnim od antitijela, među kojima je povećanje fagocitoze jedna od njegovih najvažnijih funkcija in vivo. S druge strane, komplement djeluje kao glavni sistem - pojačivač upalnih reakcija. Moguće je da je u evolucijskom aspektu to njegova glavna (primarna) funkcija, te je uopće nije potrebno povezivati s antitijelima i drugim imunološkim mehanizmima.
Centralni događaj u procesu aktivacije komplementa je cijepanje komponente C3 duž klasičnog (nazvanog tako samo zato što je prva otkrivena, a ne zbog njenog izuzetnog značaja) i alternativnog puta. Druga fundamentalna tačka je moguća dubina procesa: on se zaustavlja
da li je u fazi cijepanja SZ, a pruža niz bioloških efekata, ili se dalje produbljuje (od C5 do C9). Posljednja faza aktivacije često se naziva terminalna, finalna (membranski napad), uobičajena je, identična za klasični i alternativni put, a uz nju je povezana litička funkcija komplementa.
Trenutno postoji najmanje 20 proteina plazme kombinovanih u sistem komplementa. U osnovi su podijeljeni u 3 grupe. Komponente uključene u klasični put aktivacije iu završnu (membranski napad) stadijum označene su kao Clq, Clr, C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 i C9. Proteini koji učestvuju u alternativnom putu aktivacije nazivaju se faktori i označavaju se kao B, D, P. Konačno, izdvaja se grupa proteina koji regulišu intenzitet reakcije ili grupa kontrolnih proteina: to uključuje C1-inhibitor (C1INH), C3b-inaktivator (C3bINa ), pIH faktor - C4 - BP, inhibitor anafilotoksina. Fragmenti koji nastaju enzimskim cijepanjem glavnih komponenti označeni su malim slovima (na primjer, C3a, C3b, C3d, C5a, itd.). Za označavanje komponenti ili fragmenata sa enzimskom aktivnošću, linija se stavlja iznad njihovih simbola, na primjer Cl, C42, C3bBb.
Slijedi sadržaj pojedinih komponenti komplementa u serumu:
Koncentracija komponente, μg / ml
Klasičan način
C1 70
C1 34
C1 31
C4 600
C2 25
SZ 1200
Alternativni način
Properdin 25
Faktor B 200
Faktor D 1
Kompleks napada na membranu
C5 85
C6 75
C7 55
C8 55
C9 60
Regulatorni proteini
C1 inhibitor 180
Faktor H 500
Faktor I 34
Sistem komplementa je jedan od "okidača" enzima
hemijski sistemi, kao i sistem koagulacije krvi, fibrinoliza, formiranje kinina. Odlikuje se brzim i brzo rastućim odgovorom na stimulaciju. Ovo pojačanje (amplifikacija) je uzrokovano kaskadnim fenomenom, za koji je karakteristično da su proizvodi jedne reakcije katalizatori za drugu. Takva kaskada može biti linearna, jednosmjerna (na primjer, klasični put aktivacije komplementa), ili uključuje povratne petlje (alternativni put). Dakle, obje opcije se odvijaju u sistemu komplementa (šema 1).
Klasični put aktiviraju imuni kompleksi

antigen - antitijelo, koje uključuje IgM, IgG kao antigene (podklase 3, 1, 2; nalaze se u opadajućoj aktivnosti). Osim toga, agregati IgG, CRP, DNK i plazmina mogu aktivirati klasični put. Proces počinje aktivacijom C1, koji se sastoji od 3 komponente Clq, Clr, Cls. Clq (relativna molekulska težina 400), ima osebujnu strukturu: 6 podjedinica sa kolagenom šipkom i nekolagenskom glavom, 6 štapića je kombinovano na kraju molekula nasuprot glavi. Na glavama se nalaze mesta za vezivanje za molekule antitela, dok su mesta za vezivanje C1G i Cls smeštena na kolagenim štapićima. Nakon vezivanja Clq za AT, C1r postaje C1r, aktivna proteaza, konformativnim transformacijama. cijepa Cls, pretvarajući cijeli kompleks u C1 serinesterazu. Potonji cijepa C4 na 2 fragmenta - C4a i C4b i C2 na C2a i C2b. Rezultirajući C4b2b kompleks (a) je aktivni enzim koji razgrađuje C3 komponentu (C3 konvertaza klasičnog puta); ponekad je označen kao C42.
Regulator klasičnog puta je C1 inhibitor (C1INH), koji potiskuje aktivnost C1r i Cls ireverzibilno se vezujući za ove enzime. Utvrđeno je da C1INH također smanjuje aktivnost kalikreina, plazmina i Hageman faktora. Kongenitalni nedostatak ovog inhibitora dovodi do nekontrolisane aktivacije C4 i C2, što se manifestuje u obliku kongenitalnog antiedema.
Alternativni (properdinski) put se sastoji od niza uzastopnih reakcija koje ne uključuju komponente Cl, C4 i C2 i ipak dovode do aktivacije C3. Osim toga, ove reakcije dovode do aktivacije konačnog mehanizma napada na membranu. Aktivaciju ovog puta iniciraju endotoksin gram-negativnih bakterija, neki polisaharidi kao što su inulin i zymosan, imuni kompleksi (IC) koji sadrže IgA ili IgG, te neke bakterije i gljivice (npr. Staf. Epidermis, Candida albicans). Reakcija uključuje 4 komponente: faktore D i B, C3 i properdin (P). U ovom slučaju, faktor D (enzim) je sličan Cls klasičnog puta, C3 i faktor B, respektivno, slični su komponentama C4 i C2. Kao rezultat, formira se konvertaza alternativnog puta C3Bb. Nastali kompleks je izuzetno nestabilan, a da bi izvršio svoju funkciju, stabiliziran je properdinom, formirajući složeniji CZvVlR kompleks. Regulatorni proteini alternativnog puta su piH i C3J-inaktivator (C3JNA). Prvi se vezuje za C3b i formira mesto vezivanja za inaktivator (C3bINA). Umjetno uklanjanje ovih faktora ili njihov genetski nedostatak, čije je postojanje nedavno utvrđeno kod ljudi, dovodi do neobuzdane aktivacije alternativnog puta, što potencijalno može rezultirati potpunim iscrpljivanjem CZ ili faktora B.
Mehanizam napada na terminalnu membranu. Kao što je već spomenuto, oba puta se konvergiraju na komponentu C3, koja se aktivira bilo kojom od formiranih C42 ili C3bBb konvertaza. Za
formiranje C5-konvertaze zahtijeva cijepanje dodatne količine C3. C3, vezan na površini ćelije, i slobodni B, P ili p1H formiraju mesto za vezivanje C5 i čine ga podložnim proteolizi bilo koje od C3 konvertaza. U ovom slučaju, mali peptid C5a se odvaja od C5, a preostali veliki C5b je vezan za ćelijsku membranu i ima mesto za vezivanje Cb. Nadalje, komponente C7, C8, C9 su sekvencijalno povezane. Kao rezultat toga, formira se stabilan transmembranski kanal koji osigurava dvosmjerno kretanje iona i vode kroz bilipidni sloj ćelije. Membrana je oštećena i ćelija umire. Dakle, posebno se provodi ubijanje stranih mikroorganizama.
Prilikom aktivacije komplementa nastaje niz fragmenata, peptida koji igraju važnu ulogu u procesima upale, fagocitoze i alergijskih reakcija.
Dakle, cijepanje C4 i C2 od strane Cls dovodi do povećanja vaskularne permeabilnosti i leži u osnovi patogeneze kongenitalnog antiedema povezanog s nedostatkom inhibitora C1. Peptidi C3a i C5a imaju svojstva anafilotoksina. Vežući se na mastocite i bazofile, izazivaju oslobađanje histamina. Vezivanjem za trombocite, SZa izaziva lučenje serotonina. Anafilotoksična aktivnost C3a i C5a lako se uništava djelovanjem karboksipeptidaze B, koja cijepa arginin iz ovih peptida. Dobijeni proizvodi dobijaju svojstva hemoatraktanata u odnosu na polimorfonuklearne ćelije, eozinofile i monocite. Kompleks C5i67, koji nema hemolitička svojstva, i Bb fragment uzrokuju hemotaksiju samo u polimorfonuklearnim leukocitima. Normalni ljudski serum sadrži CFi, koji potiskuje aktivnost C5a prema polimorfonuklearnim stanicama, eliminirajući njegovu sposobnost da stimulira oslobađanje lizozomalnih enzima. Pacijenti sa sarkoidozom i Hodgkinovom bolešću imaju višak CFi. Ovo može objasniti defekt u funkcionisanju ovih ćelija. Drugi peptid, C3b, je moćan opsonin za polimorfonuklearne ćelije (PMN) i makrofage. Receptori za ovaj peptid pronađeni su i na drugim ćelijama (monociti i B-limfociti), ali je njihov značaj za funkcionisanje ovih ćelija još uvek nejasan. Vezanje komplementa od strane limfocita, koji je dio imunološkog kompleksa, može igrati ulogu u formiranju primarnog imunološkog odgovora.
Proučavanje sistema komplementa u kliničkoj praksi može se koristiti za dijagnosticiranje bolesti, utvrđivanje aktivnosti procesa i procjenu efikasnosti terapije. Nivo komplementa surutke u svakom trenutku zavisi od ravnoteže sinteze, katabolizma i potrošnje njegovih komponenti.
Niske vrijednosti hemolitičke aktivnosti komplementa mogu odražavati insuficijenciju pojedinih komponenti ili prisutnost produkata njegovog cijepanja u cirkulaciji. To također treba imati na umu
da se intenzivna lokalna potrošnja komplementa u područjima kao što su pleura, zglobne šupljine ne može kombinovati sa promjenom nivoa komplementa i seruma. Na primjer, kod nekih pacijenata sa reumatoidnim artritisom nivo serumskog komplementa može biti normalan, dok u sinovijalnoj tekućini može biti naglo smanjen zbog njegove aktivne konzumacije. Određivanje komplementa u sinovijalnoj tečnosti je veoma važno za dijagnozu.
Kongenitalni nedostaci komplementa. Nasljeđivanje nedostataka komplementa je autosomno recesivno ili kodominantno, tako da heterozigoti imaju oko 50% normalnog nivoa komponenata komplementa. U većini slučajeva, kongenitalni nedostatci komponenti ranog početka (C1, C4, C2) su povezani sa sistemskim eritematoznim lupusom. Osobe s nedostatkom C-komponente sklone su ponavljajućim piogenim infekcijama. Nedostaci terminalnih komponenti su praćeni povećanjem osjetljivosti na gonokokne i meningokokne infekcije. Sistemski eritematozni lupus se takođe javlja sa ovim nedostatkom komplementa, ali rjeđe. Uočen je najčešći kongenitalni nedostatak C2. Homozigotni nedostatak za ovu osobinu nalazi se u nekim autoimunim poremećajima, uključujući bolesti slične lupusu, Shenlein-Henochovu bolest, s glomerulonefritisom i dermatomiozitisom. Pojedinci homozigotni za ovu osobinu ne pokazuju povećanu osjetljivost na infekciju ako alternativni put aktivacije funkcionira normalno. Homozigoti sa nedostatkom C2 pronađeni su među praktično zdravim ljudima.
Heterozigotni nedostatak C2 može biti povezan sa juvenilnim reumatoidnim artritisom i sistemskim eritematoznim lupusom. Porodične studije su otkrile da su nedostaci C2 i C4 povezani sa određenim HLA haplotipovima.
Nedostaci u regulatornim proteinima sistema komplementa takođe mogu imati kliničke manifestacije. Tako se kod kongenitalnog nedostatka C3INA uočava klinička slika slična onoj kod manjka C3, jer konzumacija potonjeg alternativnim putem postaje nekontrolisana.

8381 0

Sistem komplementa, sastavljen od oko 30 proteina, koji cirkulišu i eksprimiraju na membrani, važan je efektorski ogranak kako urođenih tako i stečenih imunih odgovora posredovanih antitijelima. Termin "komplement" nastao je iz činjenice da je utvrđeno da ovaj materijal krvnog seruma osjetljiv na temperaturu "komplementira" sposobnost antitijela da ubijaju bakterije. Poznato je da komplement igra važnu ulogu u zaštiti od mnogih infektivnih mikroorganizama.

Najvažnije komponente njegove zaštitne funkcije su: 1) proizvodnja opsonina - molekula koji povećavaju sposobnost makrofaga i neutrofila za fagocitozu; 2) proizvodnju anafilatoksina - peptida koji izazivaju lokalne i sistemske upalne reakcije; 3) direktno ubijanje mikroorganizama.

Poznate su i druge važne funkcije komplementa, kao što je jačanje imunoloških odgovora specifičnih za antigen i održavanje homeostaze (stabilnosti unutar tijela) uklanjanjem imunoloških kompleksa i mrtvih ili umirućih stanica. Također znamo da poremećena kontrola aktivacije komplementa može oštetiti ćelije i tkiva u tijelu.

Komponente komplementa sintetiziraju se u jetri, kao iu stanicama uključenim u upalni odgovor. Koncentracija svih proteina komplementa u cirkulirajućoj krvi je približno 3 mg/ml. (Poređenja radi: koncentracija IgG u krvi je približno 12 mg/ml) Koncentracije nekih komponenti komplementa su visoke (na primjer, oko 1 mg/ml za C3), dok su druge komponente (kao što su faktor D i C2) visoke. prisutan u tragovima...

Putevi aktivacije komplementa

Početne faze aktivacije komplementa su sekvencijalna kaskadna aktivacija jedne za drugom njegovih komponenti. U ovoj fazi, aktivacija jedne komponente izaziva djelovanje enzima, što dovodi do aktivacije sljedeće komponente. Budući da je jedan aktivni enzimski molekul sposoban da cijepa mnoge molekule supstrata, ova kaskada reakcija pojačava relativno slab početni signal. Ova kaskadna svojstva sistema komplementa su slična onima uočenim u drugim serumskim kaskadama koje imaju za cilj stvaranje ugrušaka i proizvodnju kinina, vaskularnih inflamatornih medijatora.

Nakon aktivacije, pojedinačne komponente se dijele na fragmente, označene malim slovima. Manji od cijepanih fragmenata obično se označava slovom "a", veći s "b". Istorijski, međutim, veći od cijepanih C2 fragmenata obično se naziva C2a, a manji C2b. (Međutim, u nekim tekstovima i člancima, fragmenti komponenti C2 komplementa se označavaju na suprotan način.) Dalji fragmenti cijepanja također su označeni malim slovima, na primjer, C3d.

Postoje tri poznata načina za aktiviranje komplementa: klasična, lektinska i alternativna.

Početak svakog od aktivacijskih puteva karakteriziraju njegove komponente i procesi prepoznavanja, međutim, u kasnijim fazama, iste komponente se koriste u sva tri slučaja. Osobine svakog puta aktivacije i tvari koje ih aktiviraju su razmotrene u nastavku.

Klasičan način

Klasični put aktivacije je tako nazvan jer je prvi identificiran. Proteinske komponente klasičnog puta označene su kao C1, C2, C9. (Brojevi su poredani redosledom kojim su komponente otvorene, a ne redosledom kojim su aktivirane.) Kompleksi antigen-antitelo su glavni aktivatori klasičnog puta. Dakle, potonji je glavni efektorski put za aktivaciju humoralnog adaptivnog imunološkog odgovora.

Drugi aktivatori su određeni virusi, mrtve ćelije i intracelularne membrane (npr. mitohondrije), agregati imunoglobulina i β-amiloid koji se nalazi u plakovima kod Alchajmerove bolesti. C-reaktivni protein je protein akutne faze – komponenta upalnog odgovora; vezuje se za polisaharid fosforilholin koji se eksprimira na površini mnogih bakterija (npr. Streptococcus pneumoniae) i također aktivira klasični put.

Klasični put se pokreće kada se C1 veže na antitelo u kompleksu antigen-antitelo, kao što je antitelo vezano za antigen eksprimiran na površini bakterije (Slika 13.1). Komponenta C1 je kompleks od tri različita proteina: Clq (koji sadrži šest identičnih podkomponenti) vezan za dva molekula (po dva) - Clr i Cls. Kada je Cl aktiviran, njegovi globularni regioni - Clq podkomponente - vezuju se za Clq-specifični region na Fc fragmentima bilo jednog IgM ili dva blisko raspoređena IgG molekula vezana za antigen (vezivanje IgG je prikazano na slici 13.1).

Dakle, IgM i IgG antitela su efikasni aktivatori komplementa. Ljudski imunoglobulini sa sposobnošću da se vežu za Cl i aktiviraju ga, po redukciji ove sposobnosti, nalaze se: IgM>> IgG3> IgG 1 "IgG2. Imunoglobulini IgG4, IgD, IgA i IgE ne stupaju u interakciju sa Clq, ne fiksiraju i ne aktiviraju ga, tj. ne aktivirajte komplement na klasičan način.

Nakon što se C1 veže za kompleks antigen-antitelo, Cls dobija enzimsku aktivnost. Ovaj aktivni oblik je poznat kao Cls esteraza. Ona dijeli sljedeću komponentu klasičnog puta - C4 - na dva dijela: C4a i C4b. Manji dio - C4a - ostaje u otopljenom stanju, dok se C4b kovalentno vezuje za površinu bakterije ili druge aktivacijske supstance.

Dio C4b vezan za ćelijsku površinu zatim se vezuje za C2, koji Cls cijepa. Cepanjem C2 daje se fragment C2b, koji ostaje u otopljenom stanju, i C2a. Zauzvrat, C2a se veže za C4b na površini ćelije i formira kompleks C4b2a. Ovaj kompleks se naziva C3-konvertaza klasičnog puta, jer, kao što ćemo kasnije vidjeti, ovaj enzim razgrađuje sljedeću komponentu, C3.

Lectin pathway

Put lektina aktiviraju terminalni ostaci manoze u proteinima i polisaharidima na površini bakterija. Ovi ostaci se ne nalaze na površini ćelija sisara, stoga se lektinski put može smatrati sredstvom za prepoznavanje sebe i stranog. Pošto ovaj put aktivacije ne zahtijeva prisustvo antitijela, dio je urođenog imunološkog odbrambenog sistema.

Na sl. 13.1 pokazuje kako se ostaci bakterijske manoze vezuju za cirkulirajući lektinski kompleks koji veže manozu (MSL; strukturno sličan Clq klasičnog puta) i dvije povezane proteaze tzv. serinske proteaze povezane s manozom (MASP-1 i -2)... Ovo vezivanje aktivira MASP-1 za naknadno cijepanje komponenti klasičnog puta komplementa - C4 i C2 sa formiranjem C4b2a, C3-konvertaze klasičnog puta na površini bakterija. A MASP-2 ima sposobnost direktnog cijepanja C3. Dakle, put lektina nakon faze aktivacije C3 sličan je klasičnom.

Alternativni način

Alternativni put za aktivaciju komplementa pokreće gotovo svaka strana supstanca. Najviše proučavane supstance uključuju lipopolisaharide (LPS, takođe poznat kao endotoksini u ćelijskom zidu gram-negativnih bakterija), ćelijske zidove određenih kvasaca i protein koji se nalazi u otrovu kobre (faktor otrova kobre). Neki agensi koji aktiviraju klasični put - virusi, agregati imunoglobulina i mrtve ćelije - također pokreću alternativni put.

Aktivacija se javlja u odsustvu specifičnih antitijela. Dakle, alternativni put za aktivaciju komplementa je efektorska grana urođenog imunološkog odbrambenog sistema. Neke komponente alternativnog puta su jedinstvene za njega (serumski faktori B i D i properdin, takođe poznat kao faktor P), dok su druge (C3, C3b, C5, C6, C7, C8 i C9) uobičajene za klasični put.

Komponenta C3b se pojavljuje u krvi u malim količinama nakon spontanog cijepanja reaktivne tiolne grupe u C3. Ovaj "pre-postojeći" C3b je u stanju da se veže za hidroksilne grupe proteina i ugljenih hidrata eksprimiranih na ćelijskim površinama (videti sliku 13.1). Akumulacija C3b na površini ćelije pokreće alternativni put.

Može se pojaviti i na stranoj i na vlastitoj ćeliji; tako, sa stanovišta alternativne putanje, uvek radi. Međutim, kao što je detaljnije navedeno u nastavku, sopstvene ćelije tela regulišu tok reakcija alternativnog puta, dok strane ne poseduju takve regulatorne sposobnosti i ne mogu sprečiti razvoj naknadnih događaja alternativnog puta.

Rice. 13.1. Lansiranje klasičnog, lektinskog i alternativnog puta. Demonstracija aktivacije svakog puta i formiranja C3-konvertaze

U sljedećem koraku alternativnog puta, serumski protein, faktor B, kombinuje se sa C3b na površini ćelije i formira C3bB kompleks. Zatim faktor D cijepa faktor B, koji se nalazi na površini ćelije u kompleksu C3bB, što rezultira formiranjem Ba fragmenta, koji se oslobađa u okolnu tekućinu, i Bb, koji ostaje vezan za C3b. Ovaj C3bBb je C3 -konvertaza alternativnog puta koji cijepa C3 u C3a i C3b.

Obično se C3bBb brzo otapa, ali se može stabilizovati kada se kombinuje sa properdinom (vidi sliku 13.1). Kao rezultat toga, properdin-stabiliziran C3bBb je u stanju da veže i razgradi velike količine C3 u vrlo kratkom vremenu. Akumulacija ovih brzo formiranih na površini ćelije u velikoj količini C3b dovodi do skoro "eksplozivnog" pokretanja alternativnog puta. Stoga, vezivanje properdina za C3bBb stvara petlju za pojačavanje alternativnog puta. Sposobnost properdina da aktivira petlju amplifikacije kontrolira se suprotnim djelovanjem regulatornih proteina. Stoga se aktivacija alternativnog puta ne dešava stalno.

Aktivacija C3 i C5

Cepanje C3 je glavna faza za sva tri puta aktivacije. Na sl. 13.2 pokazuje da C3-konvertaze u klasičnom i alternativnom putu (C4b2a i C3bBb, respektivno) cijepaju C3 na dva fragmenta. Manji C3a je rastvorljivi protein koji se zove anafilatoksin: aktivira ćelije uključene u upalu. Veći fragment, C3b, nastavlja proces aktivacije kaskade komplementa vezivanjem za ćelijske površine oko mjesta aktivacije. Kao što je prikazano u nastavku, C3b je također uključen u odbranu tijela, upalu i imunološku regulaciju.

Rice. 13.2. Cepanje C3 komponente C3-konvertazom i C5 komponente C5-konvertaze u klasičnom i lektinskom (gornji) i alternativnim (donji) putevima. U svim slučajevima, C3 se cijepa na C3b, koji se taloži na površini ćelije, i C3a, koji se oslobađa u tečni medij. Na isti način, C5 se cijepa na C5b, koji se taloži na površini ćelije, i C5a, koji se oslobađa u tečni medij.

Vezivanje C3b za C3 konvertaze i na klasičnom i na alternativnom putu inicira vezivanje i cepanje sledeće komponente, C5 (videti sliku 13.2). Iz tog razloga, C3-konvertaze povezane sa C3b pripadaju C5-konvertazama (C4b2a3b na klasičnom putu; C3bBb3b u alternativi). Cepanjem C5 nastaju dva fragmenta. C5a fragment se oslobađa u rastvorljivom obliku i aktivni je anafilatoksin. C5b fragment se veže za ćelijsku površinu i formira jezgro koje se vezuje za terminalne komponente komplementa.

Terminalna staza

Završne komponente kaskade komplementa - C5b, C6, C7, C8 i C9 - zajedničke su svim putevima aktivacije. One se vežu jedna za drugu i formiraju membranski napadni kompleks (MAC) koji uzrokuje ćelijsku lizu (slika 13.3).

Rice. 13.3 Formiranje kompleksa napada na membranu. Komponente komplementa kasne faze - C5b-C9 - povezane su serijski i formiraju kompleks na površini ćelije. Brojne komponente C9 se vežu za ovaj kompleks i polimeriziraju da formiraju poli-C9, stvarajući kanal koji prožima ćelijsku membranu

Prva faza formiranja MAC-a je vezivanje C6 za C5b na površini ćelije. Zatim se C7 vezuje za C5b i C6 i prodire u vanjsku membranu ćelije. Naknadno vezivanje C8 za C5b67 dovodi do stvaranja kompleksa koji prodire dublje u ćelijsku membranu. Na ćelijskoj membrani, C5b-C8 djeluje kao receptor za C9, molekul kao što je perforin koji se vezuje za C8.

Dodatni molekuli C9 interaguju u kompleksu sa molekulom C9 da bi formirali polimerizovani C9 (poli-C9). Ovi poli-C9 formiraju transmembranski kanal, koji remeti osmotsku ravnotežu u ćeliji: joni prodiru kroz njega i voda ulazi. Ćelija bubri, membrana postaje propusna za makromolekule, koji potom napuštaju ćeliju. Kao rezultat, dolazi do lize ćelija.

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini

, Estetska, biološka i kulturološka uloga koloidnih sistema, 1. Mjesto i uloga sigurnosti u profesionalnoj djelatnosti ... do, R&D Novac i njegova uloga u ekonomiji.docx, Kakvu ulogu porodica ima u formiranju ličnosti .docx, Halperin P.Ya. Fazno formiranje mentalnog action.docx, PR 01 Definiranje projektne ideje. Formiranje projektnih ciljeva u okvirima, Mjesto i uloga filozofije u kulturi XX vijeka.. docx.
Efektorska uloga komplementa. Formiranje kompleksa napada na membranu i njegova uloga u ćelijskoj lizi.

a) učestvuje u lizi mikrobnih i drugih ćelija (citotoksični efekat);
b) ima hemotaktičku aktivnost;
c) učestvuje u anafilaksiji;
d) učestvuje u fagocitozi.

Glavni korisni efekti komplementa su:

pomoć u uništavanju mikroorganizama;
intenzivno uklanjanje imunoloških kompleksa;
indukcija i jačanje humoralnog imunološkog odgovora.

Sistem komplementa može uzrokovati oštećenje ćelija i tkiva vlastitog tijela u sljedećim slučajevima:

ako dođe do njegove generalizirane masivne aktivacije, na primjer, kod septikemije uzrokovane gram-negativnim bakterijama;
ako se njegova aktivacija dogodi u žarištu nekroze tkiva, posebno s infarktom miokarda;
ako dođe do aktivacije tokom autoimune reakcije u tkivima.

Završne komponente kaskade komplementa - C5b, C6, C7, C8 i C9 - zajedničke su svim putevima aktivacije. One se međusobno vežu i formiraju membranski napadni kompleks (MAC),što uzrokuje lizu ćelija.

Prva faza: vezivanje C6 za C5b na površini ćelije. Zatim se C7 vezuje za C5b i C6 i prodire u vanjska membranaćelije. Naknadno vezivanje C8 za C5b67 dovodi do stvaranja kompleksa koji prodire dublje u ćelijsku membranu. Na ćelijskoj membrani, C5b-C8 djeluje kao receptor za C9, molekul kao što je perforin koji se vezuje za C8. Dodatni molekuli C9 interaguju u kompleksu sa molekulom C9 da bi formirali polimerizovani C9 (poli-C9). Oni formiraju transmembranski kanal koji narušava osmotsku ravnotežu u ćeliji: ioni prodiru kroz njega i voda ulazi. Ćelija bubri, membrana postaje propusna za makromolekule, koji potom napuštaju ćeliju. Kao rezultat, dolazi do lize ćelija.

Sistem komplimenata - kompleks složenih proteina koji su stalno prisutni u krvi. Ovo je kaskadni sistem proteolitičkih enzima dizajniran za humoralni zaštita tijela od djelovanja stranih agenasa, uključen je u implementaciju imuni odgovor organizam. Važna je komponenta i urođenog i stečenog imuniteta.

Na klasičnom putu komplement se aktivira kompleksom antigen-antitijelo. Za to je dovoljno da jedan IgM molekul ili dva IgG molekula učestvuju u vezivanju antigena. Proces počinje dodavanjem komponente C1 u AG + AT komplekskoja se raspada na podjediniceC1q, C1r i C1s. Nadalje, reakcija uključuje sekvencijalno aktivirane "rane" komponente komplementa u nizu: C4, C2, SZ. "Rana" komponenta C3 komplementa aktivira komponentu C5, koja ima svojstvo vezivanja za ćelijsku membranu. Na komponenti C5 uzastopnim spajanjem "kasnih" komponenti C6, C7, C8, C9 nastaje litički ili membranski napadački kompleks, čime se narušava integritet membrane (formira u njoj rupu), a ćelija umire kao rezultat osmotske lize.

Alternativni način aktivacija komplementa se odvija bez učešća antitela. Ovaj put je karakterističan za zaštitu od gram-negativnih mikroba. Kaskadna lančana reakcija u alternativnom putu počinje interakcijom antigena s proteinima B, D i properdin (P) sa naknadnom aktivacijom C3 komponente. Nadalje, reakcija se odvija na isti način kao i na klasičnom putu - formira se kompleks koji napada membranu.

Lectin put l aktivacija komplementa se dešava i bez učešća antitela. Pokreće ga poseban protein koji veže manozuserum, koji nakon interakcije s ostacima manoze na površini mikrobnih stanica katalizira C4. Daljnji niz reakcija sličan je klasičnom putu.

U procesu aktivacije komplementa nastaju produkti proteolize njegovih komponenti - podjedinica C3a i C3b, C5a i C5b i drugih, koje imaju visoku biološku aktivnost. Na primjer, C3a i C5a učestvuju u anafilaktičkim reakcijama, kemoatraktanti su, C3b igra ulogu u opsonizaciji objekata fagocitoze, itd. Dolazi do složene kaskadne reakcije komplementa uz učešće Ca jona. 2 + i Mg 2+.

Biološke funkcije komplementa

Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M. Biološke funkcije komplementa

Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M.

Sibirski državni medicinski univerzitet, Tomsk

Komplement je jedan od najvažnijih faktora otpornosti organizma. Sistem komplementa može učestvovati u različitim efektorskim mehanizmima, prvenstveno u lizi (komplementarnom ubijanju) i opsonizaciji mikroorganizama. Makrofagi mogu biti uključeni u prebacivanje litičke funkcije komplementa u opsonsku. Funkcije komplementa u bakteriozi ovise o karakteristikama patogeneze zarazne bolesti.

Ključne riječi: komplement, bakterioliza, opsonizacija, infektivni proces.

Jedan od pravih osnovnih faktora otpornosti je komplement. Njegove glavne funkcije sastoje se u bakterijskoj lizi, bakterijskoj opsonizaciji za fagocitozu. Promjena litičke funkcije za opsoničku funkciju ovisi o makrofagama. Funkcije komplementa kod bakterioze zavise od karakteristika fatogeneze u zaraznoj bolesti.

Ključne riječi: komplement, bakterioliza, opsonizacija, infektivni proces.

UDK 576: 8.097.37

Ljudsko tijelo ima dvije glavne linije odbrane od uzročnika zaraznih bolesti: nespecifičnu (otpornost) i specifičnu (imunitet).

Faktore prve linije odbrane (rezistencije) karakteriše niz zajedničkih karakteristika: 1) formiraju se mnogo pre susreta sa patogenom (intrauterini period); 2) nespecifične; 3) su genetski determinisani; 4) genotipski i fenotipski heterogeni (heterogeni) u populaciji; 5) visoka otpornost na jedan patogen može se kombinovati sa niskom otpornošću na drugi; 6) rezistencija prvenstveno zavisi od funkcionalnog stanja makrofaga koje kontrolišu geni koji nisu povezani sa HLA i stanja sistema komplementa (kontrolisano HLA).

Komplement – višekomponentni enzimski sistem plazme, čiji su sastav i funkcija generalno dobro proučeni, jedan je od najvažnijih faktora otpornosti organizma. U 1960-1970-im godinama. posebno je bilo popularno definisati titar komplementa kao jedan od indikatora rezistencije. Postoje mnoge studije koje su trenutno posvećene proučavanju funkcije komplementa. Međutim, postoje

ne samo određene poteškoće i kontradikcije u objašnjavanju mehanizma aktivacije komplementa, već ipak

neki mehanizmi aktivacije i funkcionisanja komplementa ostaju nedovoljno proučeni. Ova kontroverzna pitanja uključuju mehanizam djelovanja inhibitora aktivacije komplementa in vivo, mehanizam prebacivanja aktivacije komplementa s litičke na opsoničku funkciju i razumijevanje uloge komplementa u sanogenezi kod različitih infekcija.

Postoji 14 poznatih proteina (komponenti) krvne plazme koji čine sistem komplementa. Sintetiziraju ih hepatociti, makrofagi i neutrofili. Većina njih su p-globulini. Prema nomenklaturi koju je usvojila SZO, sistem komplementa označava se simbolom C, a njegove pojedinačne komponente simbolima Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 ili velikim slovima (D, B, P). Neke od komponenti (Cl, C2, C3, C4, C5, B) dijele se na sastavne podkomponente - teže koje imaju enzimsku aktivnost, i manje teške koje nemaju enzimsku aktivnost, ali zadržavaju samostalnu biološka funkcija... Aktivirani kompleksi proteina sistema komplementa označeni su crticom iznad kompleksa (na primjer, C4b2a3b - C5-konvertaza).

Pored proteina samog komplementa (C1-C9), u realizaciji njegove biološke aktivnosti,

participacija i drugi proteini koji obavljaju regulatorne funkcije:

a) receptori membrana ćelija makroorganizma za podkomponente komplementa: CR1 (CD35), CR2 (CD21), CR3 (CD11b / CD18), CR4 (CD11c / CD18), C1qR, C3a / C4aR, C5aR;

b) membranski proteini ćelija makroorganizma: membranski kofaktor protein (MKB, ili MCP - membranom-assotiated cofactor of proteolysis, CD46), faktor koji ubrzava disocijaciju (FUD, ili DAF - faktor ubrzanja raspada, CD55), protektin (CD59) );

c) proteini krvne plazme koji sprovode pozitivnu ili negativnu regulaciju: 1) pozitivnu regulaciju - faktor B, faktor D, properdin (P); 2) negativna regulacija - faktor I, faktor H, protein-vezujući C4b (C4 binding protein, C4bp), C1-inhibitor (C1-inh, serpin), S-protein (vitro-nektin).

Dakle, više od 30 komponenti je uključeno u funkcije sistema komplementa. Svaka proteinska komponenta (podkomponenta) komplementa ima određena svojstva (Tabela 1).

Normalno, komponente komplementa su neaktivne u plazmi. Oni postaju aktivni u procesu višestepenih reakcija aktivacije. Aktivirane komponente komplementa djeluju određenim redoslijedom u obliku kaskade enzimskih reakcija, a proizvod prethodne aktivacije služi kao katalizator za uključivanje nove podkomponente ili komponente komplementa u narednu reakciju.

Sistem komplementa može biti uključen u različite efektorske mehanizme:

1) liza mikroorganizama (komplementarno ubijanje);

2) opsonizacija mikroorganizama;

3) cepanje imunskih kompleksa i njihovo uklanjanje;

4) aktivacija i hemotaktička privlačnost leukocita u žarište upale;

5) pojačavanje indukcije specifičnih antitela: a) poboljšanjem lokalizacije antigena na površini B-limfocita i ćelija koje predstavljaju antigen (APC); b) snižavanje praga aktivacije B-limfocita.

Najvažnije od funkcija komplementa su membranska liza patogena i opsonizacija mikroorganizama.

Tabela 1

Komponente i podkomponente komplementa uključene u klasične i alternativne puteve aktivacije komplementa

Komponenta (podkomponenta) Molekularna masa, kD Podkomponenta Koncentracija u krvnom serumu, μg / ml Funkcija

C1 1124 1 C1q 2 C1r 2 C1s - Enzimski kompleks

Clq 460 - 80 Dugolančano vezivanje ^ ili 1dM kompleksa antigen-antitijelo

Clr 166 - 30-50 aktivacija proteaze Cb

Cls 166 - 30-50 Serin proteaza aktivira C4 i C2

C2 110 2a, 2b 15-25 Formirajte C3-konvertazu (C4b2a), a zatim C5-konvertazu (C4b2a3b) klasičnog puta

SZ 190 3a, 3b 1200

S4 200 4a, 4b 350-500

S5 191 5a, 5b 75 Formiranje kompleksa koji napada membranu koji formira pore u membrani ciljne ćelije

Faktor B95 Ba, Bb200

Faktor D 25 - 1

Properdin (P) 220 25 Stabilizator C3-konvertaze alternativnog puta (C3Bb), blokira disocijaciju C3Bb pod uticajem faktora H

Komplementarna liza mikroorganizama

Liza mikroorganizama nastaje kao rezultat formiranja kompleksa napada na membranu (MAC), koji se sastoji od

komponenti komplementa. Postoji nekoliko načina aktivacije komplementa, ovisno o tome kako je došlo do formiranja MAC-a.

Klasični (imunokompleksni) put aktivacije komplementa

Ovaj put aktivacije komplementa nazivamo klasičnim zbog činjenice da je prvi put opisan i dugo vremena ostao jedini danas poznat. U klasičnom putu aktivacije komplementa, kompleks antigen-antitijelo (imuni kompleks (IC)) igra pokretačku ulogu. Prva karika u aktivaciji komplementa je vezivanje podkomponente C ^ komponente C1 za imunoglobulin imunološkog kompleksa. Konkretno, u slučaju aktivacije komplementa imunoglobulinima klase G (1d31, IgG3, IgG3, Ig4), to se provodi aminokiselinski ostaci na pozicijama 285, 288, 290, 292 DO teškog lanca. Aktivacija ovog mjesta nastaje tek nakon formiranja kompleksa antigen-antitijelo (AG-AT). Sposobnost aktiviranja komplementa na klasičnom putu ima opadajući intenzitet od 1 dM, ^ 3, DO1 i DO2.

Komponenta komplementa C^ sastoji se od tri podjedinice (slika 1), od kojih svaka ima dva mjesta za vezivanje za 1e u AG-AT kompleksu. Dakle, kompletan C^ molekul ima šest takvih centara. Tokom formiranja kompleksa AG-1dM, molekula C2 se vezuje za najmanje dva druga domena (CH2) istog 1dM molekula, a kada učestvuje u formiranju AG-AT kompleksa imunoglobulina klase G, vezuje se za drugi domeni (CH2) od najmanje dva različita molekula ^ u kompleksima AG-^. C2, vezan za AG-AT, poprima svojstva serinske proteaze i inicira aktivaciju i ugradnju dva C1r molekula u C2. C1r, zauzvrat, inicira aktivaciju i ugradnju dva druga molekula, C2, u C2. Aktivirani C^ ima aktivnost serin esteraze.

Zatim C2 kompleksa C1 cijepa C4 na veći fragment C4b i manji fragment C4a. C4b se povezuje kovalentnim vezama sa amino i hidroksilnim grupama molekula ćelijske membrane (slika 2). C4b fiksiran na površini membrane (ili AG-AT kompleks) veže C2, koji postaje dostupan za enzimsko cijepanje pomoću iste serinske proteaze C2. Kao rezultat, formiraju se mali fragment 2b i veći fragment C2a, koji u kombinaciji sa C4b pričvršćenim na površinu membrane formira enzimski kompleks C4b2a,

nazvana SZ-konvertaza klasičnog puta aktivacije komplementa.

Rice. 1. Komponente enzimskog kompleksa C1 (1d2r2e) i njegova interakcija sa kompleksom antigen-antitijelo (AG- ili AG-1dM): J - lanac koji kombinuje monomere pentamera

SZʹ̱V - "- SZʹ̱R

ja ------------------

Petlja pojačanja Sl. 2. Aktivacija komplementa na klasičan način

Rezultirajuća C3 konvertaza stupa u interakciju sa C3 i cijepa ga na manji C3a fragment i veći C3b fragment. Koncentracija C3 u plazmi je najviša od svih komponenti komplementa, a jedan enzimski kompleks C4b2a (C3 konvertaza) je sposoban da razdvoji do 1.000 C3 molekula. Ovo stvara visoku koncentraciju C3b na površini membrane (amplifikacija formiranja C3b). Zatim se C3b kovalentno vezuje za C4b, koji je dio C3 konvertaze. Formirani tromolekularni kompleks C4b2a3b je C5-konvertaza. C3b kao dio C5-konvertaze kovalentno se vezuje za površinu mikroorganizama (slika 2).

Supstrat za C5-konvertazu je C5 komponenta komplementa, čije se cijepanje završava formiranjem manjeg C5a i većeg C5b. o-

formiranje C5b inicira formiranje kompleksa koji napada membranu. Nastaje bez učešća enzima uzastopnim dodavanjem komponenti C6, C7, C8 i C9 komplementa C5b. C5b6 je hidrofilan, a C5b67 je hidrofobni kompleks, koji je ugrađen u lipidni dvosloj membrane. Dodatak C8 u C5b67 još više uranja formirani kompleks C5b678 u membranu. I, konačno, 14 C9 molekula je fiksirano za kompleks C5b678. Formirani C5b6789 je kompleks koji napada membranu. Polimerizacija molekula C9 u kompleksu C5b6789 dovodi do formiranja pore koje se ne kolapsiraju u membrani. Kroz pore voda i N8+ ulaze u ćeliju, što dovodi do ćelijske lize (slika H).

Otopljena jedinjenja

Intenzitet formiranja MAC-a u klasičnom putu aktivacije komplementa se povećava zbog amplifikacijske petlje alternativnog puta aktivacije komplementa. Petlja pojačanja počinje od trenutka formiranja kovalentne veze C3b sa površinom membrane. Tri dodatna proteina plazme su uključena u formiranje petlje: B, D i P (properdin). Pod uticajem faktora D (serin esteraze), C3b vezan protein B se cepa na manji Ba fragment i veći Bb fragment, koji se vezuje za C3b (vidi sliku 2). Dodavanje properdina CZLBL kompleksu, koji djeluje kao stabilizator C3b Bb kompleksa, dovršava formiranje C3-konvertaze alternativnog puta, CSTLBP. C3-konvertaza alternativnog puta cijepa molekule C3, formirajući dodatni C3b, koji osigurava stvaranje svih više C5-konvertaza i, konačno, više MAC-a. MAK je v.d

nezavisno, i moguće inducira apoptozu kroz kaspazni put.

Alternativni (spontani) put aktivacije komplementa

Mehanizam aktivacije komplementa alternativnim putem je zbog spontane hidrolize tioeterske veze u prirodnom C3 molekulu. Ovaj proces se stalno dešava u plazmi i naziva se “prazna” aktivacija SZ. Kao rezultat hidrolize C3, formira se njegov aktivirani oblik, označen kao C31. Nadalje, C3i vezuje faktor B. Faktor D razdvaja faktor B u kompleksu C3iB na mali fragment Ba i veliki Bb. Rezultirajući C3iBb kompleks je C3-konvertaza tekuće faze alternativnog puta za aktivaciju komplementa. Nadalje, konvertaza C3iBb tečne faze cijepa C3 u C3a i C3b. Ako C3b ostane slobodan, uništava se hidrolizom s vodom. Ako se C3b kovalentno veže za površinu bakterijske membrane (membrane bilo kojeg mikroorganizma), tada se ne podvrgava proteolizi. Štaviše, on inicira formiranje petlje za pojačavanje alternativnog puta. Faktor B se dodaje fiksnom C3b (C3b ima veći afinitet za faktor B nego za faktor H), formira se kompleks C3bB iz kojeg faktor D

odvaja mali fragment Ba. Nakon vezivanja properdina, koji je stabilizator CSTBb kompleksa, formira se CSTBBP kompleks, koji je C3-konvertaza alternativnog puta vezan za površinu membrane. Vezana C3 konvertaza inicira vezivanje dodatnih C3b molekula na istom mjestu (amplifikacija C3b), što dovodi do brzog lokalnog nakupljanja C3b. Nadalje, vezana C3 konvertaza cijepa C3 u C3a i C3b. Dodatak C3b C3-konvertazi formira kompleks C3b3b (C3b2Bb), koji je C5-konvertaza alternativnog puta. Zatim se C5 komponenta cijepa i formira se MAA, kao u klasičnom putu aktivacije komplementa.

Spontana hidroliza

I_________________________I

Gain loop

Rice. 4. Alternativni (spontani) put aktivacije komplementa

"Idle" aktivacija

Mikroorganizam

Lektinski put za aktivaciju komplementa

Lipopolisaharidi (LPS) gram-negativnih bakterija, koji mogu sadržavati ostatke manoze, fukoze, glukozamina, vezuju se za lektine (proteini surutke koji snažno vezuju ugljikohidrate) i induciraju lektinski put aktivacije komplementa. Na primjer, pokretač lektinskog puta aktivacije komplementa može biti lektin koji veže manan (MSL), poput C^, koji pripada porodici lektina zavisnih od kalcijuma

Kombinira se sa manozom, koja je dio ćelijskog zida bakterije, i stječe sposobnost interakcije s dvije serinske proteaze povezane s lektinom koji vežu manan - MASP1 i MASP2, identičnim C1r i C1s.

Interakcija [MSL-MASP1-MASP2] je slična formiranju kompleksa [C ^ -C1r-C ^]. U budućnosti se aktivacija komplementa odvija na isti način kao i kod klasičnog puta (slika 5).

4a 2b C3a C3b C5a

Gain loop

Rice. 5. Lektinski put aktivacije komplementa (M - manoza u površinskim strukturama ćelije, npr. LPS)

Proteini iz porodice pentraksina, koji imaju svojstva lektina, kao što su amiloidni protein, C-reaktivni protein, takođe su sposobni da aktiviraju komplement putem lektinskog puta, u interakciji sa odgovarajućim supstratima zidova bakterijskih ćelija. Dakle, C-reaktivni protein aktivira forsforilholin u ćelijskom zidu gram-pozitivnih bakterija. A tada aktivirani forsforilholin pokreće klasični put sklapanja komplementa.

C3b, koji nastaje iz C3, veže se za ciljnu membranu pod utjecajem bilo koje C3-konvertaze i postaje mjesto dodatne formacije C3b. Ova faza faze se naziva "petlja pojačanja". Kakav god da je put aktivacije komplementa, ako ga ne blokira jedan od regulatornih faktora, završava se formiranjem kompleksa koji napada membranu, koji formira pore koje se ne urušavaju u bakterijskoj membrani, što dovodi do njene smrti.

Alternativni i lektinski putevi aktivacije komplementa prema vremenu početka infektivnih bolesti su rani. Mogu se aktivirati već u prvim satima nakon ulaska patogena u unutrašnje okruženje makroorganizma. Klasični put aktivacije komplementa kasni: počinje "raditi" tek kada se pojave antitijela (1dM,

Regulatorni proteini aktivacije komplementa

Proces aktivacije komplementa regulišu proteini membrane (Tabela 2) i plazme (Tabela 3).

Putevi aktivacije komplementa i formiranje MAC-a mogu biti blokirani raznim faktorima:

1) klasik, lektin:

Djelovanje C1-inhibitora, koji veže i inaktivira C1r i C2;

Supresija formiranja C3-konvertaze klasičnog i lektinskog puta (C4b2a) pod uticajem faktora I, H, C4-bp, FUD, ICD i C ^ 1;

Suzbijanje interakcije komponenata komplementa sa površinom ćelija makroorganizma dejstvom FUD (55), CR1 (CD35), ICD (46);

2) alternativa:

Disocijacija C3iBb i C3Bb kompleksa djelovanjem faktora H;

Cepanje C3b faktorom I uz učešće jednog od tri kofaktora: faktor H (plazma), CR1 ili ICD (vezan na površini ćelija makroorganizma);

Supresija stvaranja C3-konvertaze alternativnog puta na površini ćelija makroorganizma djelovanjem FUD, CR1 ili LAB.

tabela 2

Membranski regulatorni proteini

Ćelijski (nalazi se na membranama ćelija makroorganizma)

Izraz faktora na ćelijama Funkcija Rezultat

CR1 ^ 35) B-limfociti; monociti (makrofagi); granulociti; folikularne dendritične ćelije; NK ćelije Inhibira vezivanje C2 za C4b; izaziva i ubrzava disocijaciju C4b2a na C4b i 2a; kofaktor katabolizma C4b pod uticajem faktora I; kofaktor katabolizma C3b pod uticajem faktora I; ubrzava disocijaciju C3Bb uz oslobađanje C3b Potiskiva aktivaciju komplementa duž bilo kojeg puta na ćelijskim membranama vlastitog tijela

ICD ^ 46) T-limfociti; B-limfociti; monociti (makrofagi); granulociti; dendritske ćelije; NK ćelije Potiskuju stvaranje konvertaza: C4b2a i C3bb; kofaktor katabolizma C4b pod uticajem faktora I; kofaktor katabolizma C3b pod uticajem faktora I Isto

FUD ^ 55) T-limfociti; B-limfociti; monociti (makrofagi); granulociti; dendritske ćelije; NK ćelije; trombociti Suzbija stvaranje C4b2a konvertaze na klasičnom putu; potiskuje stvaranje CSTBL konvertaze alternativnog puta; inhibira vezivanje C2 za C4b; ubrzava disocijaciju C4b2a na C4b i 2a; ubrzava disocijaciju CZBL-a oslobađanjem CZB-a

Protectin (59) Sve makroćelije - Veže se za 5b678 i inhibira njegovo uranjanje u membranu Sprečava lizu

organizam | i implementacija C9 | sopstvene ćelije

Tabela 3

Regulatorni proteini plazme

Faktor Funkcija Molekularna težina i koncentracija u serumu Ostvarivanje djelovanja na somatske stanice i (ili) na patogene

Faktor H (lako se vezuje za sijaličnu kiselinu na površini ćelija makroorganizma) Suzbija formiranje C4b2a konvertaze klasičnog puta; potiskuje stvaranje C3bBb konvertaze alternativnog puta; izaziva disocijaciju konvertaze tečne faze C3iBb u C3i i Bb; kofaktor katabolizma C3i i Bb; inducira disocijaciju C3bBb konvertaze u C3b i Bb 150 Kda, 500 μg/ml Suzbija aktivaciju komplementa bilo kojim putem na ćelijskim membranama vlastitog organizma i mikroorganizama

Faktor I (proteaza plazme) Inhibira stvaranje C4b2a konvertaze na klasičnom putu 90 KDa, 35 μg/ml Inhibira aktivaciju komplementa duž klasičnog puta na ćelijskim membranama vlastitog tijela i mikroorganizama

Zajedno sa jednim od kofaktora (ICD, CR1, C4bp), cijepa 4b na C4c i C4d; zajedno sa jednim od kofaktora (ICD, CR1, H) cijepa C3b; faktor katabolizma C3b i C3i potiskuje aktivaciju komplementa duž bilo kojeg puta na membranama ćelija vlastitog tijela

C4bp (C4 vezujući protein, C4b koji vezuje protein) Inhibira vezivanje C2 za C4b; inhibira stvaranje klasičnog puta C4b2a konvertaze; izaziva disocijaciju C4b2a na C4b i 2a; kofaktor katabolizma C4b pod uticajem faktora I 560 Kda, 250 μg/ml Suzbija aktivaciju komplementa klasičnim i lektinskim putevima na membranama ćelija sopstvenog organizma i mikroorganizama

C1 inhibitor (C1-inh, serpin) Veže i inhibira C1r i C1s (inhibitor serin proteaze); cijepa C1r i C1s od C1q (C1q ostaje vezan za Fc fragment Ig); ograničava vrijeme kontakta C1 s sa C4 i C2; ograničava spontanu aktivaciju C1 u krvnoj plazmi 110 KDa, 180 μg/ml Suzbija aktivaciju komplementa klasičnim i lektinskim putevima na membranama ćelija vlastitog tijela i mikroorganizama

S-protein (vitronektin) Formira 5b67-S kompleks, inaktivira njegovu sposobnost da prodre u lipidni sloj membrane 85 Kda, 500 μg/ml Blokira stvaranje MAC-a

Supresija stvaranja MAC-a Naprotiv, regulatorni proteini porijeklom iz plazme

Očekivanja inhibiraju aktivaciju komplementa ne samo na površini somatskih ćelija, već i na membranama patogena.

Opsonizacija mikroorganizama komponentama komplementa

Komplementarna liza mikroorganizama je rana reakcija mikroorganizma na ulazak patogena u njegovu unutrašnju sredinu. Podkomponente C2b, C3a, C4a, C5a, Ba nastale tokom aktivacije komplementa alternativnim ili lektinskim putem privlače ćelije u žarište upale i aktiviraju njihove efektorske funkcije.

Od komponenti komplementa, opsonizirajuća svojstva uglavnom posjeduju 3b i 4b. Za njihovo formiranje neophodna su dva uslova: prvi je aktivacija komplementa jednim od gore opisanih puteva, drugi je blokiranje procesa aktivacije, zbog čega je stvaranje MAC-a i liza patogena nemoguće. . Ovo je

na površini patogena.

1. Hidrofobni kompleks C5b67, koji počinje da se integriše u lipidni dvosloj membrane, može biti inaktiviran S-proteinom (vitronektin). Formirani kompleks 5b67S ne može prodrijeti u lipidni sloj membrane.

2. Vezanje komponente 8 za kompleks C5b67 u tečna faza može blokirati lipoprotein niske gustine (LDL).

3. Uranjanje u membranu C5b678 i vezivanje C9 sprečava CD59 (protektin), protein membrane ćelija makroorganizma.

4. Uklanjanje fragmenata membrane ćelija makroorganizma sa ugrađenim MAC endocitozom ili egzocitozom.

Dakle, regulatorni proteini ćelijskog porekla nezavisno inhibiraju aktivaciju komplementa sa stvaranjem MAK samo na površini somatskih ćelija i nisu efikasni u inhibiciji litičke

Postoje odgovarajući receptori za membranu C3b i njenu membransku podkomponentu degradacije C3b na ćelijama makroorganizma (tabela 4). C3b i inaktivirani C3b (C3N) su ligandi za receptore CR1 (C3b, C3N), CR3 (C3N), CR4 (C3N) koji se nalaze na neutrofilima, monocitima (makrofagima), endotelu pupčane vrpce. SZB i SZZ igraju ulogu aktivnih opsonina.

Pretpostavlja se da kombinovano djelovanje faktora I i H može prebaciti formiranje litičkog kompleksa (MAC, komplementarno ubijanje) na drugi mehanizam za uništavanje patogena – fagocitno ubijanje (slika 6). Topljivi inhibitori aktivacije komplementa (I i H), koje proizvode makrofagi koji se kasnije pojavljuju u žarištu upale, djeluju u mikrookruženju fagocita, sprječavajući stvaranje C3 konvertaze na površini bakterije i na taj način osiguravajući prisustvo „slobodnog“ C3b . Receptor makrofaga za C3b, vezivanjem liganda (C3b), fiksira bakteriju na površini makrofaga. Njegova fagocitoza se odvija uz zajedničko učešće dva ligand-receptorska kompleksa: receptora za C3b + C3b i FcyR + ^. Drugi par, receptor za C3b + C3N, pokreće fagocitozu čak i bez učešća antitela.

Biološko značenje prebacivanja aktivacije komplementa s litičke na opsoničku funkciju vjerovatno je da sve bakterije koje nisu lizirane prije susreta sa fagocitom treba fagocitirati korištenjem C3b-opsonina. Takav mehanizam za prebacivanje aktivacije komplementa na opsonični neophodan je ne samo za fagocitozu održivih patogena u ranim fazama infekcije, već i za korištenje “fragmenata” mikroorganizama od strane fagocita.

Tabela 4

Receptori za podkomponente komplementa

Ligandi receptora komplementa (CR) Ekspresija na ćelijama Efekat vezivanja

CR1 (CD35) C3bi> C3b, C4b Neutrofili, monociti (makrofagi), B-limfociti, folikularne dendritične ćelije, eritrociti, bubrežni glomerularni epitel Opsonizovana fagocitoza, aktivacija B-limfocita, transport imunotrocitnih kompleksa

CR3 (CD11b / CD18) C3bi Neutrofili, monociti (makrofagi), NK ćelije, folikularne dendritične ćelije Opsonizovana fagocitoza

CR4 (p 150-95) (CD11c / CD18) C3bi neutrofili Opsonizirana fagocitoza

CR2 (CD21), komponenta koreceptorskog kompleksa B-limfocita (BCR + CD19, CR2, CD81) C3bi, C3dg B-ćelije, folikularne dendritske ćelije Pojačava reakcije aktivacije BCR-a, inducira ne-goocitno vezivanje AG-AT kompleksa na folikularnim dendritskim ćelijama

prebacivanje programa aktivacije litičkog komplementa u opsonični.

U realnim uslovima infektivnog procesa, usled delovanja regulatornih proteina može doći do prelaska na opsonični program aktivacije komplementa, koji obezbeđuje fagocitozu patogena i uklanjanje imunoloških kompleksa. Sklapanje komponenata komplementa na membrani može se završiti formiranjem kompleksa koji napada membranu, ili se može prekinuti na nivou formiranja 4b i još aktivnije na nivou formiranja 3b faktorima I i H.

Faktor I je glavni enzim koji uzrokuje razgradnju C3b. Faktor H u ovom procesu igra ulogu kofaktora. Djelujući zajedno, oni imaju sposobnost da inaktiviraju i tečnu fazu i membranski C3b (slobodan ili kao dio bilo koje konvertaze), odcjepljujući fragment C3f od njega (inaktivirani C3b se označava kao C3b). Zatim nastavljaju sa cijepanjem SZA na sljedeći način:

f ^ podkomponenta podkomponenta

sz gg gg

Blokada dalje aktivacije komplementa

Bakterija

Prelazak na proces fagocitoze

Faktor H (kofaktor)

Makrofag

Upijanje bakterija

Y Receptor za Pc-fragment X, 1 C3b komponentu komplementa

1 | 1 V Receptor za SZB ili SZZ komponentu komplementa

Rice. 6. Prebacivanje aktivacije komplementa na proces fagocitoze

Preporučljivo je razmotriti pitanje moguće uloge komplementa u patogenezi različitih grupa bakterioza, prethodno podijeljenih ovisno o mehanizmu sanogeneze.

Toksigena bakterioza (difterija, gasna gangrena, botulizam, tetanus itd.). Uobičajena lokalizacija patogena su ulazna vrata infekcije. Glavni efektor patogeneze je toksin (T-ovisni antigen, antigen prvog tipa). T-ovisni površinski antigeni ovih bakterija igraju beznačajnu ulogu u indukciji imunološkog odgovora. Glavni efektor sanogeneze je antitoksin.Tip imunog odgovora je T1l2. Do oporavka dolazi zbog formiranja i naknadnog eliminacije imunoloških kompleksa, kao i fagocitnog ubijanja bakterija u žarištu upale. Uloga komplementa kod ovih bakterioza vjerovatno je ograničena na njegovo učešće u eliminaciji imunoloških kompleksa toksin – antitoksin. Komplement ne igra značajnu ulogu u neutralizaciji toksina (tj. u sanogenezi toksigenih infekcija).

Netoksične negranulomatozne bakterioze

1. Patogeni sadrže površinske T-nezavisne antigene (T"1 antigeni, antigeni drugog tipa):

Bakterije sadrže klasični LPS (Tiantigeni enteropatogene Escherichia coli, Salmonella, Shigella, itd.). Uobičajena lokalizacija patogena je od ulaznih vrata u mukoznim membranama intestinalnog trakta do regionalnih limfnih čvorova. Glavni efektor patogeneze su endotoksin i žive bakterije. Tip imunološkog odgovora je T1l2. Imun

odgovor na LPS karakteriše proizvodnja antitela klase 1dM. Sanogeneza nastaje prvenstveno zbog uništavanja bakterija ne-gocitnim putem u preimunoj fazi infektivnog procesa zbog lektina i alternativnih puteva aktivacije komplementa. U imunološkoj fazi infektivnog procesa - zbog imunološke lize uz učešće 1dM i komplementa po klasičnom putu aktivacije. Fagocitoza nije neophodna u sanogenezi kod bakterioze ove grupe. Aktivacija sistema komplementa kod ovih bolesti može promovirati sanogenezu;

Bakterije sadrže površinske (kapsule) 7!antigena (pneumokoke, hemofilne bakterije, itd.). Uobičajena lokalizacija patogena - od ulaznih vrata do sluznice respiratornog trakta do regionalnih limfnih čvorova, često prodiru u krvotok. Glavni efektor patogeneze su žive bakterije. Tip imunološkog odgovora je T1l2. U imunološkom odgovoru na površinske antigene formiraju se 1 dM antitela. Sanogeneza se odvija prvenstveno zbog uništavanja bakterija ne-gocitnim putem u preimunoj fazi infektivnog procesa zbog lektina i alternativnih puteva aktivacije komplementa. U imunološkoj fazi infektivnog procesa - zbog imunološke lize uz učešće 1dM i komplementa po klasičnom putu aktivacije. U slučaju prodiranja bakterija ove grupe u krv, slezena ima glavnu ulogu u čišćenju makroorganizma od patogena – glavno mjesto fagocitoze slabo opsoniziranih (ili neopsoniziranih) bakterija – i sposobnost

DM "cilja" bakterije koje se njime senzibiliziraju na fagocitozu od strane Kupfferovih stanica, nakon čega slijedi prijenos fragmenata bakterija, koji se još nisu do kraja raspali, u žučne kapilare. Žučne soli razgrađuju fragmente bakterija koje se izlučuju u crijeva. Aktivacija sistema komplementa u ovoj grupi bolesti takođe može podstaći sanogenezu.

2. Patogeni sadrže površinske T-zavisne antigene (T-antigeni, antigeni prvog tipa).

Lokalizacija patogena (stafilokoki, streptokoki, itd.) - ulazna vrata (koža, sluzokože), regionalni limfni čvorovi, sistemska oštećenja (organa). Glavni efektori patogeneze su žive bakterije i, u manjoj mjeri, njihovi toksini. U imunološkom odgovoru jasno se prati promjena u sintezi I dM u DO. Tip imunog odgovora sa adekvatnim tokom zarazne bolesti (kod pacijenata bez znakova imunodeficijencije) je T1r2. Sanogeneza je posljedica imunološke fagocitoze, imunološke lize i antitoksina. Kod ovih infekcija, u predimunoj fazi, sanogeneza se odvija zbog alternativnog puta aktivacije komplementa i opsonizacije bakterija produktima aktivacije komplementa, nakon čega slijedi njihova fagocitoza. U imunološkoj fazi infektivnog procesa sanogeneza je povezana sa komplementarnim ubijanjem na klasičnom putu aktivacije komplementa uz učešće DM i DO, kao i sa fagocitozom bakterija opsoniziranih produktima komplementa i aktivacije DO.

Granulomatozna bakterioza

1. Uzročnici akutne neepitelioidne granulomatozne bakterioze (listerija, tifusna salmonela, paratifus A, B itd.).

Patogeni sadrže površinske T-zavisne antigene. Žive bakterije su efektori patogeneze. Fagocitoza je nepotpuna. Tip imunog odgovora je T1r2 i TM. Pojavu DM prati formiranje granuloma. Promjena sa!DM na DO dovodi do obrnutog razvoja granuloma. Sanogeneza se provodi zbog alternativnog puta aktivacije komplementa i opsonizacije bakterija produktima aktivacije komplementa, nakon čega slijedi njihova fagocitoza. U imunološkoj fazi infektivnog procesa sanogeneza je povezana sa komplementarnim ubijanjem na klasičnom putu aktivacije komplementa uz učešće DM i DO, kao i sa fagocitozom bakterija opsoniziranih produktima komplementa i aktivacije DO.

2. Uzročnici hronične granulomatozne bakterioze epitelioidnih ćelija (mikobakterija tuberkuloza, lepra; brucela i dr.).

Patogeni sadrže površinske T-zavisne antigene. Žive bakterije su efektori patogeneze. Fagocitoza je nepotpuna. Tip imunog odgovora je Th2 i Th1. Pojava IgM, očigledno, takođe može biti vodeći faktor u nastanku granuloma. Djelovanje Thl citokina je nedovoljno za završetak fagocitoze, što dovodi do pojave epiteloidnih stanica u granulomu. Nijedna od varijanti aktivacije komplementa u sanogenezi ne igra značajnu ulogu.

Zaključak

Komplement (sistem komplementa) je jedan od prvih humoralnih faktora sa kojima se susreće patogen kada uđe u unutrašnje okruženje makroorganizma. Mehanizmi aktivacije komponenata komplementa omogućavaju njegovu upotrebu i za lizu patogena i za pojačavanje fagocitoze. Ne za sve bakterijske zarazne bolesti, sadržaj i nivo komplementa u krvi može se koristiti kao prognostički test.

Književnost

1. Odintsov Yu.N., Perelmuter V.M., Klimentyeva T.K. Tuftsin: uloga u nastanku negranulomatozne i granulomatozne bakterioze // Bul. sib. lijek. 2002. T. 1. br. 3. S. 98-102.

2. Perelmuter VM, Odintsov Yu.N. Glavna funkcija imunoglobulina klase M (IgM) je regulacija permeabilnosti hematotkivne barijere za bakterije i njihove antigene // Bul. sib. lijek. 2005. T. 4. br. 3. S. 38-42.

3. Royt A. Osnove imunologije. Per. sa engleskog Moskva: Mir, 1991. 328 str.

4. Royt A, Brostoff J, Mail D. Immunology. Per. sa engleskog Moskva: Mir, 2000. 581 str.

5. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Imunologija. M.: Medicina, 2000.432 str.

6. Yarilin AA Osnove imunologije. M.: Medicina, 1999. 607 str.

7. Alban S., Classen B., Brunner G., Blaschek W. Diferencijacija između efekata modulacije komplementa arabinogalaktanskog proteina iz Echinacea purpurea i heparina // Planta Med. 2002. V. 68 (12). P. 1118-1124.

8. Ambrosio A.R., De Messias-Razlog I.J. Leishmania (Viannia) braziliensis: interakcija lektina koji veže manozu sa površinskim glikokonjugatima i aktivacija komplementa. Odbrambeni mehanizam nezavisan od antitijela // Parasite Immunol. 2005. V. 27. P. 333-340.

9. Andersson J., Larsson R, Richter R. et al. Vezivanje modela regulatora aktivacije komplementa (RCA) za površinu biomaterijala: površinski vezan faktor H inhibira aktivaciju komplementa // Biomaterijali. 2001. V. 22. P. 2435-2443.

10. Bohana-Kashtan O., Ziporen L, Donin N. et al. Stanični signali transducirani komplementom // Mol. Immunol. 2004. V. 41. P. 583-597.

11. Bohlson S.S., Strasser J.A., Bower J.J., Schorey J.S. Uloga komplementa u patogenezi Mycobacterium avium: in vivo i in vitro analize odgovora domaćina na infekciju u odsustvu komponente C3 komplementa // Infect. Immunol. 2001. V. 69. P. 7729-7735.

12. Brown J.S., Hussell T, Gilliland S.M. et al. Klasični put je dominantni put komplementa potreban za urođeni imunitet na infekciju Streptococcus pneumoniae kod miševa // Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 2002. V. 99. P. 16969-16974.

13. Caragine T.A., Okada N., Frey A.B., Tomlinson S. Inhibitor litičkog puta ranog, ali ne i kasnog komplementa izražen tumorom, pojačava rast tumora u modelu raka dojke kod pacova // Cancer Res. 2002. V. 62. P. 1110-1115.

14. Čelik I., Stover C, Botto M. et al. Uloga klasičnog puta aktivacije komplementa u eksperimentalno induciranom polimikrobnom peritonitisu // Infect. Immun. 2001. V. 69. P. 7304-7309.

15. Donin N, Jurianz K., Ziporen L. et al. Komplementarna rezistencija ćelija humanog karcinoma zavisi od membranskih regulatornih proteina, protein kinaza i sijalične kiseline // Clin. Exp. Immunol. 2003. V. 131. P. 254-263.

16. Fernie-King B.A., Seilly D.J., Willers Ch. et al. Streptokokni inhibitor komplementa (SIC) inhibira kompleks napada na membranu sprečavajući unos c567 na ćelijske membrane // Imunologija. 2001. V. 103. Izdanje 3. P. 390-408.

17. Frumeaux-Bacchi V., Dragon-Durey M.A., Blouin J. et al. Istraživanje sistema komplementa u kliničkoj praksi // Ann. Med. Interne (Pariz). 2003. V. 154. P. 529-540.

18. Imai M., Ohta R., Okada N, Tomlinson S. Inhibicija regulatora komplementa in vivo poboljšava terapiju antitijelima u modelu adenokarcinoma dojke // Int. J. Cancer. 2004. V. 110. P. 875-881.

19. Jiang H, Wagner E, Zhang H, Frank M.M. Inhibitor komplementa 1 je regulator alternativnog puta komplementa // J. Exp. Med.

2001. V. 194. br. 11. P. 1609-1616.

20. Langeggen H, Berge K.E., Johnson E, Hetland G. Endotelne ćelije ljudske pupčane vene eksprimiraju receptor komplementa 1 (CD35) i receptor komplementa 4 (CD11c / CD18) in vitro // Inflamacija.

2002. V. 26. br. 3. str. 103 - 110.

21. Laufer J., Katz Y, Passwell J.H. Ekstrahepatična sinteza proteina komplementa u upali // Mol. Immunol. 2001. V. 38. P. 221-229.

22. Leslie R.G.Q., Nielsen C.H. Klasični i alternativni putevi aktivacije komplementa igraju različite uloge u spontanom taloženju C3 fragmenta i formiranju kompleksa napada membrane (MAC) na ljudskim B limfocitima // Imunologija. 2004. V. 111. Izdanje 1. P. 86-98.

23. Lukas T.J., Munoz H., Erickson B.W. Inhibicija C1-posredovane imunološke hemolize monomernim i dimernim peptidima iz druge konstantne domene humanog imunoglobulina G // J. Immunology. 1981. V. 127. br. 6. P. 2555-2560.

24. Nauta A.J., Daha M.R., Tijsma O. et al. Kompleks komplementa koji napada membranu inducira aktivaciju kaspaze i apoptozu // Europ. J. od Immun. 2002. V. 32. Izdanje 3. P. 783-792.

25. Nielsen C.H., Marquait H.V., Prodinger W.M., Leslie R.G. CR2 posredovana aktivacija alternativnog puta komplementa rezultira stvaranjem kompleksa napada na membranu na ljudskim B limfocitima // Immunol. 2001. V. 104. P. 418-422.

26. Nielsen C.H., Pedersen M.L., Marquart H.V. et al. Uloga receptora komplementa tipa 1 (CR1, CD35) i 2 (CR2, CD21) u promicanju depozicije C3 fragmenta i formiranja kompleksa napada na membranu na normalnim perifernim ljudskim B stanicama // Eur. J. Immunol. 2002. V. 32. P. 1359-1367.

27. Ren B., McCrory M.A., Pass C. et al. Funkcija virulencije površinskog proteina A Streptococcus pneumoniae uključuje inhibiciju aktivacije komplementa i narušavanje zaštite posredovane receptorom komplementa // J. Immunol. 2004. V. 173. P. 7506-7512.

28. Roos A., Ramwadhdoebe T.H., Nauta A.J. et al. Terapeutska inhibicija rane faze aktivacije komplementa // Imunobiologija. 2002. V. 205. P. 595-609.

29. Roos A., Bouwman L. H., Munoz J. et al. Funkcionalna karakterizacija lektinskog puta komplementa u humanom serumu // Mol. Immunol. 2003. V. 39. P. 655-668.

30. Song H, He C., Knaak C. et al. Usmjeravanje inhibitora komplementa na mjesta aktivacije komplementa posredovano receptorom komplementa 2 // J. Clin. Invest. 2003. V. 111. P. 1875-1885.

31. Thiel S, Petersen S. V., Vorup-Jensen T. et al. Interakcija C1q i lektina koji veže manan (MBL) sa C1r, C1s, serinskim proteazama 1 i 2 povezanim sa MBL, i proteinom MAp19 povezanim sa MBL // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 878-887.

32. Windbichler M., Echtenacher B., Hehlgans T. et al. Uključivanje lektinskog puta aktivacije komplementa u antimikrobnu imunološku odbranu tokom eksperimentalnog septičkog peritonitisa // Infekcija i imunitet. 2004. V. 72. br. 9. P. 5247-5252.

Nema regulative mehanizama delujući u mnogim fazama, sistem komplementa bi bio neefikasan; neograničena konzumacija njegovih komponenti može dovesti do teških, potencijalno smrtonosnih oštećenja ćelija i tkiva u tijelu. U prvoj fazi, inhibitor C1 blokira enzimsku aktivnost Clr i Cls i, posljedično, cijepanje C4 i C2. Aktivirani C2 traje samo kratko vrijeme, a njegova relativna nestabilnost ograničava životni vijek C42 i C423. C3-aktivirajući enzim alternativnog puta, C3bBb, također ima kratak poluživot, iako vezivanje properdina od strane enzimskog kompleksa produžava vijek trajanja kompleksa.

V serum postoji inaktivator anafilatoksina - enzim koji cijepa N-terminalni arginin od C4a, C3a i C5a i time naglo smanjuje njihovu biološku aktivnost. Faktor I inaktivira C4b i C3b, faktor H ubrzava inaktivaciju C3b faktorom I, a sličan faktor, C4-vezujući protein (C4-sb), ubrzava cijepanje C4b faktorom I. Tri konstitutivna proteina ćelijskih membrana - PK1 , protein kofaktor membrane i faktor koji ubrzava propadanje (FUR) - uništavaju komplekse C3- i C5-konvertaze formirane na ovim membranama.

Ostalo komponente ćelijske membrane- povezani proteini (među kojima je CD59 najviše proučavan) - mogu vezati C8 ili C8 i C9, što sprečava integraciju kompleksa koji napada membranu (C5b6789). Neki serumski proteini (među kojima su najviše proučavani proteini S i klasterin) blokiraju vezivanje kompleksa C5b67 za ćelijsku membranu, njihovo vezivanje C8 ili C9 (tj. formiranje punopravnog kompleksa koji napada membranu) , ili na neki drugi način spriječiti nastanak i ugradnju ovog kompleksa.

Zaštitna uloga komplementa

Neutralizacija virusi antitijela pojačavaju C1 i C4 i još više se povećavaju nakon fiksacije C3b, koji se formira na klasičnom ili alternativnom putu. Stoga komplement postaje posebno važan u ranim fazama virusne infekcije, kada je količina antitijela još niska. Antitijela i komplement ograničavaju infektivnost barem nekih virusa i formiranjem tipičnih "rupa" komplementa vidljivih na elektronskom mikroskopu. Interakcija Clq sa njegovim receptorom opsonizira metu, odnosno olakšava njenu fagocitozu.

C4a, C3a i C5a fiksiraju mastociti, koji počinju lučiti histamin i druge medijatore, što dovodi do vazodilatacije i edema i hiperemije karakteristične za upalu. Pod uticajem C5a, monociti luče TNF i IL-1, koji pojačavaju inflamatorni odgovor. C5a je glavni hemotaktički faktor za neutrofile, monocite i eozinofile koji su sposobni da fagocitiraju mikroorganizme opsonizirane C3b ili produktom njegovog cijepanja iC3b. Daljnja inaktivacija C3b vezanog za ćeliju, što dovodi do pojave C3d, lišava je opsonizirajuće aktivnosti, ali ostaje njena sposobnost da se veže za B-limfocite. Fiksacija C3b na ciljnu ćeliju olakšava njegovu lizu od strane NK ćelija ili makrofaga.

Vezivanje C3b sa netopivim imunološkim kompleksima, rastvara ih, budući da C3b, očigledno, uništava strukturu rešetke kompleksa antigen-antitijelo. Istovremeno, postaje moguće da ovaj kompleks stupi u interakciju sa C3b receptorom (PK1) na eritrocitima, koji prenose kompleks u jetru ili slezinu, gdje ga apsorbiraju makrofagi. Ovaj fenomen dijelom objašnjava razvoj serumske bolesti (bolesti imunološkog kompleksa) kod osoba s nedostatkom C1, C4, C2 ili C3.