Järnintag och hemoglobinsyntes. Anemier orsakade av störningar i hemoglobinsyntes och järnmetabolism Lipolys och lipogenes. Menande. Lipogenesens beroende av näringsrytmen och livsmedelssammansättningen. Reglering av lipolys och lipogenes. Transport och användning
Syntesen av pyrrolkomplexet i kroppen utgår från prekursorer med låg molekylvikt de novo. Järnkällor är mat och järn, som frigörs vid nedbrytningen av röda blodkroppar.
Heme syntes.
jagskede... Glycin och succinyl-CoA är inblandade. 5-aminolevulinatsyntas- ett nyckel-, allosteriskt enzym för syntesen av tetrapyrroler. Koenzym - pyridoxal fosfat. Inducerad av steroider och hämmad av feedback av slutprodukten, hem. Bildas 5-aminolevulinsyra(-ALK).
IIskede... Utbildning porfobilinogen PBG. Enzym porfobilinogensyntas hämmas av slutprodukterna av syntesen.
IIIskede... Flersteg. Tetrapyrrolkomplex syntetiseras från 4 porfobilinogenmolekyler protoporfyrinIX.
IVskede... Protoporfyrin IX binder järn med deltagande ferrochelataser (hemsyntaser) och bildades heme... Järnkällan är ferritin. Vitamin B 12 och kopparjoner är involverade i syntesen av hem.
Protein del hemoglobinmolekylen syntetiseras på samma sätt som alla andra proteiner. Syntesen av hemoglobinpolypeptidkedjor sker endast i närvaro av hem.
2.7. Nukleoproteinutbyte
NK:s kollaps. Under påverkan av magenzymer, delvis saltsyra, bryts nukleoproteiner i maten ner till polypeptider och NK. Nedbrytningen av NK sker i tunntarmen på ett hydrolytiskt sätt under inverkan av nukleas bukspott. De tillhör fosfodiesteraser. Existerar endonukleaser och exonukleas, ribonukleas och deoxiribonukleas. Hydrolysprodukterna är mononukleotider och oligonukleotider. Nukleaser klyver NK-molekyler i vävnader.
Nedbrytning av nukleosidfosfater. Det första steget är elimineringen av fosforsyraresterna. I det andra steget överförs den kvarvarande karibosen från nukleosiden till fosforsyra. Denna reaktion accelererar ribosyltransferaser.
F-U-A F + U-A; U-A + F U-F + A
Nedbrytning av purinbaser börjar med deaminering av de som har aminogrupper. Specifika aminohydrolaser är involverade.
Adenin hypoxantin; guanin xantin
Hypoxantin och xantin oxideras till urinsyra, enzymet - xantinoxidas.
Urinsyra produceras huvudsakligen i levern. Det är huvudprodukten av purin-nukleotidkatabolism hos människor. I kroppen bildar det 0,5-1 g per dag, det utsöndras genom njurarna. Kronisk ökning av koncentrationen av urinsyra ( hyperurikemi) leder ofta till utvecklingen gikt... Giktkris är förknippad med avsättning av natriumuratkristaller i leden. Hyperurikemi är vanligtvis ärftlig.
Nedbrytning av pyrimidin baser börjar också med deaminering. Deaminerade pyrimidinbaser håller på att återställas. Karbaminsyra och-alanin är slutprodukterna av nedbrytningen av U och C. Av T i stället för-alanin bildas -aminoisosmörsyra.
…
Syntes av pyrimidinnukleotider y, c, t
Från CO 2 , gln, asp syntetiseras uridinmonofosforsyra... Det fungerar som en prekursor till cytidyl- och tymidylpyrimidinnukleotider.
Den första reaktionen är karbamoylfosfatbildning under verkan av karbamoylfosfatsyntetas II (glutamatberoende, som finns i cytosolen).
CO 2 + Glutamin + 2 ATP + H 2 O N 2 N CO ORO 3 N 2 + 2 ADP + H 3 RO 4 .
Karbamoylfosfatet reagerar sedan med aspartat. Som ett resultat av en serie reaktioner bildas uridylsyra.
Orotaciduri- utsöndring av stora mängder orotsyra i urinen. Känd ärftlig orotaciduri, där upp till 1,5 g orotsyra frisätts per dag, 1000 gånger mer än normalt. Sjukdomen är associerad med en brist på ett enzym som katalyserar bildningen och dekarboxyleringen av orotidylsyra. Ärftlig orotaciduri leder till utvecklingen av en irreversibel kraftig eftersläpning i mental och fysisk utveckling; vanligtvis dör patienter under de första levnadsåren. Orotsyra är inte giftig; utvecklingsstörningar är resultatet av "pyrimidinhunger". Därför används uridin för att behandla denna sjukdom.
Reduktion - vätedonator - protein tioredoxin innehållande SH-grupper;
Aminering - källan till aminogruppen är gln;
- metyleringskälla för metylgruppen - metylen H 4 -folat.
Vid interaktion med ATP syntetiseras fria pyrimidinnukleosidtrifosfater.
Erytrocytsyntes- en av de mest kraftfulla processerna för cellbildning i kroppen. Normalt bildas cirka 2 miljoner röda blodkroppar varje sekund, 173 miljarder om dagen och 63 biljoner per år. Om vi översätter dessa värden till massa, bildas cirka 140 g erytrocyter dagligen, varje år - 51 kg, och massan av erytrocyter som bildas i kroppen under 70 år är cirka 3,5 ton.
Hos en vuxen erytropoes förekommer i benmärgen hos platta ben, medan hos fostret finns öar av hematopoiesis i levern och mjälten (extramedullär hematopoiesis). I vissa patologiska tillstånd (talassemi, leukemi, etc.), kan foci av extramedullär hematopoiesis hittas hos en vuxen.
En av de viktiga delarna av celldelning är vitamin B som krävs för DNA-syntes, och är i själva verket en katalysator för denna reaktion. I processen för DNA-syntes förbrukas inte vitamin B12, utan inträder cykliskt i reaktioner som en aktiv substans; som ett resultat av denna cykel bildas tymidinmonofosfat från uridinmonofosfat. Med en minskning av nivån av vitamin B12, är uridin dåligt inkorporerat i DNA-molekylen, vilket leder till många störningar, i synnerhet försämrad mognad av blodkroppar.
En annan faktor som påverkar celler som delar sig är folsyra... Hon, som ett koenzym, är i synnerhet involverad i syntesen av purin- och pyrimidinnukleotider.
Allmänt schema för postembryonal hematopoiesis
Hematopoiesis(hematopoiesis) är ett mycket dynamiskt, välbalanserat, ständigt förnyande system. Den enda förfadern till hematopoiesis är stamcellen. Enligt moderna koncept är detta en hel klass av celler som är fastlagda i ontogenes, vars huvudsakliga egenskap är förmågan att ge alla hematopoetiska bakterier - erytrocytiska, megakaryocytiska, granulocytiska (eosinofiler, basofiler, neutrofiler), monocytiska makrofager , T-lymfocytisk, B-lymfocytisk.
Som ett resultat av flera uppdelningar förlorar celler sin förmåga att vara universella förfäder och förvandlas till pluripotenta celler. Sådan är till exempel prekursorcellen för myelopoiesis (erytrocyter, megakaryocyter, granulocyter). Efter ytterligare några uppdelningar, efter universalitet, försvinner också pluripotensen, cellerna blir unipotenta (ˮuniˮ är den enda), det vill säga de klarar av differentiering i endast en riktning.
De mest delande cellerna i benmärgen är prekursorcellerna för myelopoiesis (se figur ⭡); när differentieringen fortskrider minskar antalet återstående delningar och morfologiskt urskiljbara röda blodkroppar slutar gradvis att dela sig.
Differentiering av erytroida celler
Själva erytroidcellinjen (erytron) börjar med unipotenta burstbildande celler, som är ättlingar till myelopoiesis-progenitorceller. Burstbildande celler i vävnadskultur växer i små kolonier som liknar en explosion (burst). För deras mognad krävs en speciell medlare - burst-promotor-aktivitet. Detta är en faktor som påverkar mikromiljön på mogna celler, en faktor för intercellulär interaktion.
Det finns två populationer av burst-bildande celler: den första regleras uteslutande av burst-promotoraktivitet, den andra blir känslig för effekterna av erytropoietin. I den andra befolkningen börjar hemoglobinsyntes fortsätter i erytropoietinkänsliga celler och i efterföljande mognadsceller.
I stadiet av burstbildande celler sker en fundamental förändring i cellulär aktivitet - från delning till syntesen av hemoglobin. I efterföljande celler avbryts delning (den sista cellen i denna rad som kan delas är den polykromatofila erytroblasten), kärnan minskar i absolut storlek och i förhållande till volymen av cytoplasman, i vilken syntesen av ämnen äger rum. I det sista skedet avlägsnas kärnan från cellen, sedan försvinner resterna av RNA; de kan fortfarande hittas med en speciell färg i unga erytrocyter - retikulocyter, men kan inte hittas i mogna erytrocyter.
Schemat för huvudstadierna för differentiering av erytroida celler är som följer:
pluripotenta stamceller ⭢ sprängbildande enhet av erytroidserien (BFU-E) ⭢ kolonibildande enhet av erytroidserien (CFU-E) ⭢ erytroblast ⭢ pronormocyt ⭢ basofil normocyt ⭢ polykromatisk normytromatisk ortokocyt ⭢ polykromatisk normytromatisk ortokocyt ⭢.
Reglering av erytropoes
Processerna för reglering av hematopoiesis är fortfarande otillräckligt studerade. Behovet av att kontinuerligt upprätthålla hematopoiesis, för att adekvat tillfredsställa kroppens behov i olika specialiserade celler, för att säkerställa beständigheten och jämvikten i den inre miljön (homeostas) - allt detta förutsätter förekomsten av komplexa regleringsmekanismer som verkar på principen om återkoppling.
Den mest kända humorala faktorn i regleringen av erytropoes är hormonet erytropoietin... Det är en stressfaktor som syntetiseras i olika celler och i olika organ. Det mesta av det bildas i njurarna, men även i frånvaro produceras erytropoietin av det vaskulära endotelet och levern. Nivån av erytropoietin är stabil och förändras uppåt med en skarp och riklig blodförlust, akut hemolys, när man klättrar i berg, med akut njurischemi. Paradoxalt nog, vid kronisk anemi, är erytropoietinnivåerna vanligtvis normala, med undantag för aplastisk anemi, där dess nivå genomgående är extremt hög.
Tillsammans med erytropoietin finns även erytropoiesishämmare i blodet. Detta är ett stort antal olika ämnen, av vilka några kan hänföras till medelmolekylära toxiner som ackumuleras som ett resultat av patologiska processer förknippade med deras ökade bildning eller försämring av deras utsöndring.
I de tidiga stadierna av differentiering utförs reglering av erythron huvudsakligen på grund av faktorer i den cellulära mikromiljön, och senare - med en balans mellan aktiviteten av erytropoietin och hämmare av erytropoiesis. I akuta situationer, när det är nödvändigt att snabbt skapa ett stort antal nya erytrocyter, utlöses stress-erytropoietinmekanismen - en kraftig övervikt av erytropoietinaktivitet över aktiviteten av erytropoietinhibitorer. I patologiska situationer, tvärtom, kan hämmande aktivitet råda över erytropoietin, vilket leder till hämning av erytropoes.
Hemoglobinsyntes
Hemoglobin innehåller järn. En otillräcklig mängd av detta element i kroppen kan leda till utveckling av anemi (se. Järnbristanemi). Det finns ett samband mellan förmågan att syntetisera en viss mängd hemoglobin (vilket beror på järndepåer) och erytropoes - med all sannolikhet finns det ett tröskelvärde för hemoglobinkoncentration, utan vilket erytropoesen upphör.
Hemoglobinsyntes börjar i erytroida prekursorer vid bildningsstadiet av en erytropoietinkänslig cell. Hos fostret, och sedan i den tidiga postpartumperioden, utvecklar barnet hemoglobin F, och då främst hemoglobin A. När erytropoes är stressad (hemolys, blödning) kan en viss mängd hemoglobin F uppträda i en vuxens blod .
Hemoglobin består av två varianter av globinkedjor, a och p, som omger hemet som innehåller järn. Beroende på förändringar i sekvenserna av aminosyrarester i globinkedjorna förändras hemoglobinets kemiska och fysikaliska egenskaper, under vissa förhållanden kan det kristallisera, bli olösligt (till exempel hemoglobin S vid sicklecellanemi).
Egenskaper hos röda blodkroppar
Röda blodkroppar har flera egenskaper. Den mest kända är transporten av syre (O₂) och koldioxid (CO₂). Det utförs av hemoglobin, som binder växelvis med den ena och den andra gasen, beroende på spänningen hos motsvarande gas i miljön: i lungorna - syre, i vävnaderna - koldioxid. Reaktionens kemi består i förskjutning och ersättning av en gas med en annan från bindningen med hemoglobin. Dessutom är erytrocyter bärare av kväveoxid (NO), som är ansvarig för vaskulär tonus och är också involverad i cellsignalering och många andra fysiologiska processer.
Erytrocyter har förmågan att ändra sin form när de passerar genom kapillärer med liten diameter. Cellerna breder ut sig, vrider sig till en spiral. Erytrocyternas plasticitet beror på olika faktorer, inklusive strukturen av erytrocytmembranet, vilken typ av hemoglobin det innehåller och cytoskelettet. Dessutom är erytrocytmembranet omgivet av ett slags "moln" av olika proteiner som kan förändra deformerbarheten. Dessa inkluderar immunkomplex, fibrinogen. Dessa ämnen ändrar laddningen av erytrocytmembranet, fäster vid receptorer och påskyndar sedimenteringen av erytrocyter i en glaskapillär.
I fallet med trombbildning är erytrocyter centrum för bildandet av fibrinsträngar, detta kan inte bara förändra deformerbarheten, orsaka deras aggregering, fastna i myntkolonner, utan också riva röda blodkroppar i fragment, slita av bitar av membran från dem.
E(ESR) speglar närvaron på deras yta av en laddning som stöter bort erytrocyter från varandra. Utseende under inflammatoriska reaktioner, med aktivering av koagulation, etc. ett dielektriskt moln runt erytrocyten leder till en minskning av repulsiva krafter, som ett resultat av vilket erytrocyterna börjar sätta sig snabbare i en vertikalt placerad kapillär. Om kapillären lutar 45 °, verkar de repulsiva krafterna endast under passagen av erytrocyter över kapillärens lumen. När cellerna når väggen rullar de nerför den utan att stöta på motstånd. Som ett resultat, i en lutad kapillär, ökar ertio gånger.
Källor:
1. Anemiskt syndrom i klinisk praxis / P.А. Vorobiev, - M., 2001;
2. Hematologi: Den senaste uppslagsboken / Ed. K.M. Abdulkadyrov. - M., 2004.
1. Funktioner av blodkroppar. Erytrocyternas funktioner. Egenskaper hos erytrocyter. Embden-Meyerhof-cykeln. Strukturen av erytrocyter.
2. Hemoglobin. Typer (typer) av hemoglobin. Hemoglobinsyntes. Hemoglobinfunktion. Strukturen av hemoglobin.
3. Åldrande av erytrocyter. Förstörelse av röda blodkroppar. Livslängden för en erytrocyt. Echinocyt. Echinocyter.
4. Järn. Järn är normalt. Järnjonernas roll i erytropoesen. Transferrin. Kroppens behov av järn. Järnbrist. OZHSS.
5. Erytropoes. Erytroblastiska öar. Anemi. Erytrocytos.
6. Reglering av erytropoes. Erytropoietin. Könshormoner och erytropoes.
7. Leukocyter. Leukocytos. Leukopeni. Granulocyter. Leukocytformel.
8. Funktioner hos neutrofila granulocyter (leukocyter). Defensins. Katelicidiner. Akutfasproteiner. Kemotaktiska faktorer.
9. Baktericid effekt av neutrofiler. Granulopoiesis. Neutrofil granulopoes. Granulocytos. Neutropeni.
10. Basofilers funktioner. Funktioner av basofila granulocyter. Normal mängd. Histamin. Heparin.
Hemoglobin. Typer (typer) av hemoglobin. Hemoglobinsyntes. Hemoglobinfunktion. Strukturen av hemoglobin.
Hemoglobinär ett hemoprotein, med en molekylvikt på cirka 60 tusen, som färgar erytrocyten röd efter bindningen av O2-molekylen med järnjonen (Fe ++). Ha män 1 liter blod innehåller 157 (140-175) g hemoglobin, kl kvinnor- 138 (123-153) g. Hemoglobinmolekyl består av fyra hem-subenheter associerade med proteindelen av molekylen - globin bildas från polypeptidkedjor.
Heme syntes fortsätter i mitokondrierna hos erytroblaster. Globinkedjesyntes utförs på polyribosomer och kontrolleras av gener från 11:e och 16:e kromosomerna. Hemoglobinsyntesschema hos människor visas i fig. 7.2.
Hemoglobin innehållande två a- och två B-kedjor kallas A-typ (från vuxen - vuxen). 1 g hemoglobin av A-typ binder 1,34 ml O2. Under de första tre månaderna av ett mänskligt fosters liv innehåller blodet embryonala hemoglobiner av typen Gower I (4 epsilonkedjor) och Gower II (kedjorna 2a och 25). Sedan bildas hemoglobin F(från foster - frukt). Dess globin representeras av två kedjor a och två B. Hemoglobin F har 20-30 % högre affinitet för O2 än hemoglobin A, vilket bidrar till en bättre tillförsel av syre till fostret. Vid födseln av ett barn presenteras upp till 50-80% av hemoglobinet hemoglobin F och 15-40% - typ A, och med 3 år nivån hemoglobin F minskar till 2 %.
Hemoglobinförening med en 02-molekyl kallas oxyhemoglobin. Hemoglobinaffinitet till syre och dissociationen av oxyhemoglobin (lossningen av syremolekyler från oxyhemoglobin) beror på syrespänningen (PO2), koldioxid (PCO2) i blodet, blodets pH, blodtemperaturen och koncentrationen av 2,3-DPG i erytrocyter . Så affiniteten ökas genom en ökning av PO2 eller en minskning av PCO2 i blodet, ett brott mot bildandet av 2,3-DPG i erytrocyter. Tvärtom, en ökning av koncentrationen av 2,3-DPG, en minskning av blod PO2, en förskjutning av pH till den sura sidan, en ökning av PCO2 och blodtemperatur - minskar hemoglobinets affinitet för syre, och underlättar därmed dess släpp till vävnader. 2,3-DPG binder till β-kedjor hemoglobin, vilket underlättar lossningen av 02 från hemoglobinmolekylen.
En ökning av koncentrationen av 2,3-DPG observeras hos personer som tränats för långsiktigt fysiskt arbete, anpassat till en lång vistelse i bergen. Oxyhemoglobin som gav upp syre kallas reducerat syre, eller deoxihemoglobin... I ett tillstånd av fysiologisk vila hos människor är hemoglobin i arteriellt blod 97% mättat med syre, i venöst blod - med 70%. Ju mer uttalad syreförbrukningen är i vävnaderna, desto lägre är syremättnaden i det venösa blodet. Till exempel, med intensivt fysiskt arbete, ökar syreförbrukningen av muskelvävnaden flera tiotal gånger och syremättnaden av det venösa blodet som strömmar från musklerna minskar till 15%. Innehållet av hemoglobin i en enda erytrocytär 27,5-33,2 pikogram. En minskning av detta värde indikerar hypokrom(d.v.s. minskat), öka - o hyperkrom(dvs ökat) hemoglobinhalt i erytrocyter. Denna indikator har diagnostiskt värde. Till exempel, erytrocythyperkromi karakteristisk för B | 2-bristanemi, hypokromi- för järnbristanemi.
Porfyri - en heterogen grupp av sjukdomar orsakade av försämrad hemsyntes på grund av brist på ett eller flera enzymer.
Porfyri klassificeringar
Det finns ingen enhetlig klassificering av porfyrier. Porfyrier är uppdelade av skäl:
Ärftlig... De uppstår med en defekt i genen hos enzymet som är involverat i syntesen av hem;
Förvärvad... De uppstår med den hämmande effekten av giftiga föreningar (hexoklorbensen, tungmetallsalter - bly) på enzymerna i hemsyntes.
Beroende på den föredragna lokaliseringen av enzymbristen (i levern eller erytrocyterna) delas porfyrin in i:
lever-- den vanligaste typen av porfyrin är akut intermittent porfyri (AKI), sen kutan porfyri, ärftlig koproporfyri, mosaikporfyri;
erytropoetisk- medfödd erytropoetisk porfyri (Gunthers sjukdom), erytropoetisk protoporfyri.
Beroende på den kliniska bilden delas porfyrier in i:
kronisk.
De negativa konsekvenserna av porfyri är förknippade med en brist på hem och ackumulering i vävnader och blod av mellanprodukter från hemsyntes - porfyrinogener och deras oxidationsprodukter. I erytropoetiska porfyrier ackumuleras porfyriner i normoblaster och erytrocyter, i leverporfyri - i hepatocyter.
För varje typ av porfyri finns det en viss nivå av enzymatisk defekt, som ett resultat ackumuleras produkter syntetiserade över denna nivå. Dessa livsmedel är de viktigaste diagnostiska markörerna för sjukdomen.
Porfyrinogener är giftiga, i allvarliga former av porfyri orsakar de neuropsykiatriska störningar, dysfunktioner i RES och hudskador.
Neuropsykiatriska störningar i porfyri är förknippade med det faktum att aminolevulinater och porfyrinogener är neurotoxiner.
I huden, i solen, omvandlas porfyrinogener lätt till porfyriner. Syre, när det interagerar med porfyriner, går in i ett singletttillstånd. Singlet syre stimulerar lipidperoxidation av cellmembran och celldestruktion; därför åtföljs porfyri ofta av fotosensibilisering och sårbildning i öppna hudområden.
Porfyrinogener är varken färgade eller fluorescerande, medan porfyriner uppvisar intensiv röd fluorescens under ultraviolett ljus. Överskott av porfyriner, som utsöndras i urinen, ger den en mörk färg ("porfyrin" på grekiska betyder lila).
Ibland, med milda former av ärftlig porfyri, kan sjukdomen vara asymptomatisk, men att ta läkemedel som inducerar syntesen av aminolevulinatsyntas kan förvärra sjukdomen. I vissa fall uppträder symtom på sjukdomen inte förrän i puberteten, då en ökning av bildningen av β-steroider inducerar syntesen av aminolevulinatsyntas. Porfyri observeras också vid förgiftning med blysalter, eftersom bly hämmar aminolevulinatdehydratas och ferrochelatas. Vissa halogenerade herbicider och insekticider inducerar syntesen av aminolevulinatsyntas, så deras intag åtföljs av symtom på porfyri.
Typer av porfyri
Akut intermittent porfyri (AKI) - orsak - en defekt i genen som kodar för PBG - deaminas. Det ärvs på ett autosomalt dominant sätt. Det finns en ansamling av tidiga prekursorer för hemsyntes: 5-ALA (5-ALA) och porfobilinogen (PBG).
Färglösa PBG i ljuset förvandlas till porfibilin och porfyrin, de gör urinen mörk. ALA har en neurotoxisk effekt, vilket leder till slapp förlamning av armar och ben och pares av andningsmusklerna. Det senare orsakar akut andningssvikt. Sjukdomen manifesterar sig i medelåldern, provoceras av intag av smärtstillande medel, sulfa-läkemedel, eftersom de ökar syntesen av ALA - syntas.
Kliniska symtom är akut buksmärta, kräkningar, förstoppning, kardiovaskulära störningar, neuropsykiatriska störningar. Det finns ingen överkänslighet mot ljus, eftersom den metaboliska störningen inträffar i det skede som föregår bildningen av uroporfyrinogen.
För behandling används läkemedlet normosang - heme arginate. Åtgärden är baserad på det faktum att hem, genom mekanismen för negativ feedback, blockerar översättningen av ALA - syntas, och följaktligen minskar syntesen av ALA och PBG, vilket är hur lindring av symtom uppnås.
Medfödd erytropoetisk porfyri är en ännu sällsyntare medfödd sjukdom som ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Den molekylära naturen hos denna sjukdom är inte exakt känd; det visade sig emellertid att det kännetecknas av en viss obalans i de relativa aktiviteterna av uroporfyrinogen-III-kosyntas och uroporfyrinogen-1-syntas. Bildningen av uroporfyrinogen I överskrider kvantitativt signifikant syntesen av uroporfyrinogen III-normal isomer på hemsyntesvägen. Även om den genetiska störningen sträcker sig till alla celler, yttrar den sig, av okänd anledning, främst i erytropoetisk vävnad. Patienter med medfödd erytropoetisk porfyri utsöndrar stora mängder typ isomererjag uroporfyrinogen och coproporfyrinogen; i urin oxiderar båda dessa föreningar spontant till uroporfyrin I och coproporfyrin I-röda fluorescerande pigment. Det rapporterades att det fanns en lätt ökning av koncentrationen av uroporfyrin III, men förhållandet mellan typ I och III isomerer var ungefär 100:1. Cirkulerande röda blodkroppar innehåller en stor mängd uroporfyrin 1, dock den högsta koncentrationen av detta porfyrin noterades i benmärgsceller (men inte i hepatocyter).
Det är noterat ljuskänslighet i huden, på grund av arten av absorptionsspektrumet av porfyrinföreningar, som bildas i stora mängder. Hos patienter noteras sprickor i huden, hemolytiska fenomen observeras ofta.
Ärftlig koproporfyri -Autosomal dominant störning på grund av brist koproporft genoxidas- ett mitokondriellt enzym som ansvarar för omvandlingen av coproporfyrinogen III till protoporfyrinogen IX. Coproporfyrinogen III utsöndras i stora mängder från kroppen i avföring, och på grund av sin löslighet i vatten utsöndras det i stora mängder i urinen. Liksom uroporfyrinogen oxideras coproporfyrinogen snabbt i ljus och luft och förvandlas till det röda pigmentet coproporfyrin.
Den begränsade förmågan hos denna sjukdom att syntetisera hem (särskilt under stressiga förhållanden) leder till nedtryckning av ALA-siitas. Som ett resultat finns det en överdriven bildning av ALA och porfobilinogen, såväl som andra intermediärer på syntesvägen av ämnet, som bildas i stadierna som föregår det ärftligt blockerade stadiet. Följaktligen, hos patienter med ärftlig koproporfyri, hittas alla tecken och symtom som är förknippade med ett överskott av ALA och porfobilinogen, som är karakteristiska för intermittent akut porfyri, men dessutom har de ökad ljuskänslighet på grund av närvaron av överskott av coproporfyrinogener och uroporfyrinogener. Vid denna sjukdom kan administreringen av hematin också orsaka åtminstone partiell repression av ALA-syntas och förbättring av symtom orsakade av överproduktion av hembiosyntetiska intermediärer.
Mosaisk porfyri , eller ärftlig fotoporfyri, är en autosomal dominant störning där det finns en partiell blockering av den enzymatiska omvandlingen av protoporfyrinogen till hem. Normalt utförs denna transformation av två enzymer, protoporfyrinogenoxidas och ferrochelatas, lokaliserade i mitokondrier. Att döma av de data som erhållits om odling av hudfibroblaster, hos patienter med porfyrimosaik, är innehållet av protoporfyrinogenoxidas endast hälften av den normala mängden. Hos patienter med porfyrimosaik finns det en relativ brist på hemhalten under stressiga förhållanden, såväl som ett nedtryckt tillstånd av det hepatiska ALA-syntaset. Som noterats ovan leder den ökade aktiviteten av ALA-syntas till överproduktion av alla hemsyntesintermediärer vid ställena före det blockerade stadiet. Patienter med porfyrimosaik utsöndrar således stora mängder ALA, porfobilinogen, uroporfyrin och coproporfyrin i urinen och uroporfyrin, coproporfyrin och protoporfyrin i avföringen. Patienternas urin är pigmenterad och fluorescerande och huden är känslig för ljus på samma sätt som hos patienter med tardiv kutan porfyri (se nedan).
Sen kutan porfyri , är förmodligen den vanligaste formen av porfyri. Vanligtvis är det förknippat med någon form av leverskada, särskilt med överdriven alkoholkonsumtion eller överbelastning med järnjoner. Den metaboliska störningens natur har inte fastställts exakt, men den troliga orsaken är en partiell brist på uroporfyrinogendekarboxylas. Störningen verkar överföras som ett autosomalt dominant drag, men genetisk penetrans är varierande och beror i de flesta fall på förekomsten av leverdysfunktioner. I enlighet med förutsägelserna innehåller urin ökade mängder uroporfyrin typ I och III, samtidigt är urinutsöndring av ALA och porfobilinogen relativt sällsynt. Ibland innehåller urinen en mycket betydande mängd porfyriner, vilket ger den en rosa nyans; när det surgjorts ger det oftast rosa fluorescens i det ultravioletta området.
Levern innehåller stora mängder porfyriner och fluorescerar därför starkt, medan erytrocyter och benmärgsceller inte har fluorescens. Den huvudsakliga kliniska manifestationen vid tardiv kutan porfyri är ökad ljuskänslighet i huden. Hos patienter finns varken ökad aktivitet av ALA-syntas, eller följaktligen överskottsinnehåll i urinen av porfobilinogen och ALA; detta korrelerar med frånvaron av akuta attacker som är karakteristiska för akut intermittent porfyri.
Protoporfyri , eller erytropoetisk protoporfyri verkar bero på dominant ärftlig brist ferrokelatas i mitokondrierna i alla vävnader; kliniskt visar sig denna sjukdom som akut urtikaria orsakad av exponering för solljus. Erytrocyter, plasma och avföring innehåller förhöjda mängder protoporfyrin IX, och retikulocyter (omogna röda blodkroppar) och hud (när de undersöks med biopsi) fluorescerar ofta med rött ljus. Levern bidrar troligen också till ökningen av bildningen av protoporfyrin IX, men urinutsöndring av porfyriner och deras prekursorer observeras inte.
Hemoglobinsyntes
Hemet som syntetiseras i mitokondrier induceras av syntesen av globinkedjor på polyribosomer. Globinkedjegener finns på kromosomerna 11 och 16.
Globinkedjor bildar kulor och binder till hem. 4 kulor kombineras icke-kovalent för att bilda hemoglobin.
Hemoglobin börjar syntetiseras i stadium av basofil erytroblast och slutar i retikulocyter. I retikulocyter sker också syntesen av puriner, pyrimidiner, fosfatider, lipid. En känslig biokemisk indikator för att skilja retikulocyter från mogna celler är förlusten av glutaminas av de senare. Glutamin i retikulocyter är en kolkälla för porfyrinsyntes och kväve för purinsyntes.
Hemoglobinstruktur
Hemoglobin - tetramert kromoprotein, har en massa på 64500 Da, består av 4 hemer och 4 globiner. Globiner representeras av polypeptidkedjor av olika typer,,, , etc.-kedjan innehåller 141 AA, och kedjan - 146 AA. Separata sektioner av polypeptidkedjor bildar högerhänta helixar, ett speciellt arrangemang i vars utrymme bildar kulor. Kula -subenheter innehåller 8-helixar, a-subenheter –7. Heme är beläget i mellanrummen mellan E- och F-spolarna av globin, fäster genom histidin F 8 till F-helixen med hjälp av 5-koordinationsbindningen av järn. De hydrofoba aminosyraresterna som omger hemen förhindrar oxidation av järn med vatten. 4 kulor med deltagande av hydrofoba, jon- och vätebindningar bildar en sfärisk hemoglobintetramer. De starkaste bindningarna, främst på grund av hydrofoba bindningar, bildas mellan-och-kulor. Som ett resultat bildas 2 dimerer 1 1 och 2 2. Dimerer är anslutna till varandra huvudsakligen genom polära (joniska och väte) bindningar, därför beror interaktionen mellan dimerer på pH. Dimrar rör sig lätt i förhållande till varandra. I mitten av tetrameren ligger kulorna löst intill varandra och bildar ett hålrum.
Hemoglobinfunktioner
Ge syreöverföring från lungorna till vävnaderna. Cirka 600 liter per dag;
Deltar i överföringen av koldioxid och protoner från vävnader till lungorna;
Reglerar blodbilden.
Varje patologi i järnmetabolism åtföljs av utvecklingen anemi – ett smärtsamt tillstånd som kännetecknas av antingen en minskning av antalet röda blodkroppar eller en minskning av bidraget av hemoglobin. Detta är en av de vanligaste åkommorna. Det uppstår som ett resultat av en mängd olika orsaker:
a) på grund av brist på järn i kosten (hos vegetarianer, under fasta, vid användning av olika dieter för viktminskning, hos gravida kvinnor, under amning, hos snabbt växande tonåringar);
b) på grund av nedsatt absorption i mag-tarmkanalen (med hyposekretion av saltsyra, proteaser, efter subtotal gastrectomy, med förändringar i balansen av näringsämnen - brist på askorbat, succinat, ett överskott av fytinsyra, fiber, med skador på tarmslemhinna vid magsårssjukdom, diafragmatisk bråck , ulcerös kolit, efter behandling med salicylater, steroider, med helminthiasis, särskilt med lesioner med piskmask, hakmask);
c) på grund av otillräckliga järnreserver;
d) på grund av förändringar i individuella länkar av metabolismen av denna övergångsmetall (med hämning av aktiviteten hos hemsyntesenzymer);
e) efter en ökad frisättning av joner av denna metall från kroppen (med akut och kronisk blodförlust, efter kraftig menstruation - polymenorré, med hemorrojder, olika sår i magen, tarmarna, efter upprepade episoder av hemoptys).
De viktigaste kliniska tecknen på anemi: svaghet, hjärtklappning, trötthet, sinneslöshet, blekhet, andnöd.
Beroende på graden av bevarande av mängden järn i kroppen utsöndras Fe-brist, Fe-tillräcklig, Fe-överskottsanemier. Cirka 98 - 99% av alla fall av sådana sjukdomar förekommer i det första alternativet. Andra är baserade på abnormiteter i användningen av järn vid hemsyntes. Övergångsmetalljonerna som inte ingår i denna förening börjar avsättas i formen hemosiderin (ärftlig och förvärvad hemokromatos ) i organ och vävnader (lever, bukspottkörtel, myokardium, leder, hud) med efterföljande undertryckande av deras funktioner. Följande triad av tecken kan spåras: cirros i levern, diabetes mellitus, bronsfärgning av huden (bronsdiabetes). Och eftersom symtom på anemi utvecklas parallellt (på grund av en brist på hemoglobinhem i erytrocyter), är det särskilt farligt att använda järnpreparat som terapeutiska medel.
Ett exempel på sådana anemier är metylmalonsyrauri , som är baserad på genetisk skada på arbetet hos det B12-innehållande enzymet - metylmalonyl-CoA-mutas , ansvarig för isomeriseringen av metylmalonyl-Co A till succinyl-CoA - ett av substraten i hemens tillkomst.
Patogenes Heilmeyers sjukdom beror på att funktionen hos genen som ansvarar för syntesen av transferrin är blockerad. I sin frånvaro fungerar inte systemet för järnfrisättning i benmärgen, i detta avseende undertrycks bildningen av hem, anemi utvecklas. Sjukdomen ärvs på ett autosomalt recessivt sätt.
Sjukdomar baserade på skador i hemsyntes är namngivna porfyri ... Beroende på lokaliseringen av störningar särskiljs erytropoetiska (skada i metabolismen av porfyriner i benmärgen) och lever (liknande förändringar i hepatocyter) typer. Oftast beror detta på genetik, mindre ofta förvärvas det i naturen. För närvarande har block av alla enzymer som deltar i hemsyntes registrerats.
Porfyri (närmare bestämt dess ärftliga erytropoetiska form) beskrevs först av Schultz (1874) och Gunther (1911). De historiska krönikorna från medeltiden har emellertid bevarade beskrivningar av familjer vars medlemmar uppvisade drag som är karakteristiska för svåra former av detta lidande, manifesterat av hud-, neurologiska och buksymtom (akuta buksymtom, epileptiska anfall, polyneurit, hallucinationer, blindhet), som samt en onormalt hög frisättning av porfyriner med urin eller avföring. Några tecken på sjukdomen är en röd nyans av tänder och ben, en säregen färg på huden, förändrad av blåsor, sår och ärr; den nattliga livsstilen orsakad av fotodermatit, den spontana glöden från vissa vävnader och sekret från patienten, smakinfallen förknippade med anemi är så levande och ovanliga att de minns beskrivningar av utseendet och beteendet hos mytiska ghouls eller vampyrer.
Mer sällan hittas förvärvade porfyrier, vars orsaker är förgiftning med salter av tungmetaller, som interagerar med sulfhydrylgrupperna i aminolevulinatsyntas eller ferrochelatas undertrycker deras aktivitet i hemets tillkomst. Som ett resultat ackumuleras protoporfyrin i erytrocyter, järnhalten ökar i blodplasma, det deponeras i organ och vävnader, vilket provocerar bildandet av hemosideros.
Naturligtvis är patologin för globinsyntes ärftlig. Det finns två huvudformer av störningar: skada på enstaka aminosyror i proteinstrukturen ( hemoglobinos ) och undertryckande av produktionen av någon polypeptidkedja av globin ( talassemi ).
För närvarande har mer än 300 typer av patologiska hemoglobiner beskrivits. De första modifierade hemoproteinerna namngavs med latinska bokstäver (C, D, E, M, S), men när antalet modifierade Hb översteg antalet bokstäver i alfabetet, började de få namn efter upptäcktsplatsen (Kansas, Boston, San Yose, Hiroshima, Richmond, etc.).
Den heterogena naturen hos genetisk skada (ersättning, insättning, ramförskjutning, kedjeförlängning, etc.) leder till olika konsekvenser (affiniteten för syreförändringar, erytrocyternas stabilitet minskar, vilket manifesteras av ökad hemolys, cyanos). Detta bestäms inte bara av svårighetsgraden av förändringar i nukleotidsekvensen, utan också av naturen hos de förändrade aminosyrorna. Om analoger ersätts, till exempel glutamat för aspartat, visar sig detta alternativ inte på något sätt. Bärarna av Hb San Jose är också praktiskt taget friska, där i den 7:e positionen av betakedjan glutamat ersätts av glycin, vilket bara påverkar den elektroforetiska rörligheten av detta protein.
Om strukturen på det muterade stället ändras abrupt, är sannolikheten för att utveckla allvarliga kliniska tecken hög. Särskilt farliga är lesioner som ligger i kontaktområdena (de platser där enskilda subenheter binder till tetramerer) eller i fickorna där hemen är belägen. I dessa fall störs komplexbildningen av den heterogena tetrameren, vilket påverkar embryots livskraft och ökar sannolikheten för missfall. Ett exempel är Hb Philly, där fenylalanin ersätter tyrosin, som i ett normalt protein bildar en vätebindning med andra underenheter. Efter en sådan mutation blir existensen av en genetiskt förändrad tetramer omöjlig - micellen faller isär. Boston Hb kännetecknas av att histidin ersätts med tyrosin i position 58 i alfakedjan. Histidin, å andra sidan, bildar vanligtvis en koordinationsbindning med hemjärn, och tyrosin oxiderar jonen till järnfenolat; det resulterande methemoglobinet provocerar hypoxi.
I Genowa hemoglobin, på grund av förlusten av valin, förskjuts ett fragment, resten av glutamat är inuti micellen, platsen deformeras, vilket minskar affiniteten för syre, och cyanos utvecklas.
Mer gynnsamma konsekvenser är möjliga om mutationer påverkar aminosyrorna som skapar micellytan. Ett klassiskt exempel är Hb S, i den 6:e positionen i betakedjan vars glutamat ersätts med valin, det vill säga en sur förening ersätts av en hydrofob. Och eftersom skadan är på ytan, minskar en sådan förändring laddningen och lösligheten av hemoglobin, och dess individuella molekyler, som kolliderar, håller ihop på grund av bildandet av hydrofoba interaktioner mellan valiner från olika miceller. Sådan aggregation förlänger hemoproteinfilamenten, vilket ytterligare minskar lösligheten. Detta fenomen påverkar formen av röda blodkroppar: de tar formen av en skära (sicklecell - skära). Därför kallas sjukdomen skäraformad anemi, eller hemoglobinos S . Det skadade erytrocytmembranet är mindre stabilt, vilket provocerar hemolys, trombos. Patienter kännetecknas av hemolytiska kriser med akut smärtsyndrom, symtom på leverskada, intensiv gulsot och troligen bildning av stenar i gallvägarna. Frekvensen av närvaron av ett sådant hemoprotein i USA är 8-9% (i afroamerikaner), och i vissa regioner i Grekland når den 40%.
Thalassemia(thalassa - hav) - ärftliga sjukdomar, som, som nämnts ovan, är baserade på syntesblocket av hela globinkedjan. I det här fallet syntetiseras miceller i erytroida celler, som ofta representerar homogena tetramerer, till exempel som endast består av beta- eller gamma-kedjor. Hemoglobin H, som består av 4 beta-subenheter, kan bara binda syre, men inte ge. Med hämningen av syntesen av alfa-kedjor är det homozygota embryot inte livskraftigt, ett missfall inträffar i tidig graviditet. Barn med beta talassemi (Cooly disease) (ett block av beta-kedjans uppkomst) föds praktiskt taget frisk (trots allt behövs hemoglobin, inklusive alfa- och gamma-kedjor, för fostrets tillväxt och utveckling). Varje månad börjar patologiska tecken uppträda, bestämt av graden av hypoxi, ökad lipidperoxidation, skador på erytrocytmembran (svår hemolytisk anemi, ihållande hög HbF-halt (upp till 20-30%), försämrad fysisk och mental utveckling, barnet vägrar att amma, ansiktet får mongoloida drag - kindbenen sticker ut framåt, näsryggens bas trycks in, näsan blir tillplattad). För en äldre ålder är hemolytiska kriser, febertillstånd karakteristiska och hjärtsvikt kan utvecklas.
Spridningen av dessa sjukdomar varierar beroende på region. De är särskilt vanliga vid havets stränder (Medelhavet, Svart). I Transkaukasien är upp till 10 % av bärarna av sådana gener registrerade.
DISHEMOGLOBINEMI
Patologiska tillstånd är relativt vanliga, vilka bygger på obalanser i olika former av hemoglobin. I erytrocyterna hos en frisk vuxen, nivån methemoglobin inte överstiger 2 % av det totala innehållet. Men under påverkan av olika kväveoxider, oorganiska nitrater, organiska nitroföreningar (amylnitrit, nitrobensen, nitrofenol, trinitrotoluen, nitroanilin), aminoderivat (hydroxylamin, fenylhydrazin, aminofenoler, p-aminobensoesyra, anilin), klorater, permanganater, pyron vissa läkemedel (nitroglycerin, anestezin, furadonin, barbiturater, aspirin, etc.), färger med oxiderande förmåga - dess koncentration ökar kraftigt ( met-hemoglobinemi ). Som ett resultat störs hemoglobinets huvudfunktion - överföringen av syre från lungorna till vävnaderna blockeras och hypoxi utvecklas.
Alla methemoglobinbildare, vilket minskar den osmotiska resistensen hos erytrocyter, påskyndar deras hemolys. Under oxidationen av Hb till methemoglobin genereras aktiva syreradikaler, som kan delta i processerna för oxidativ skada på erytrocyter. LPO aktiveras, lipidmetabolismen av röda blodkroppsmembran störs, balansen i LPO - AOD-systemet förskjuts. Huvudsymptomet är cyanos; om innehållet av methemoglobin överstiger 30% uppstår svaghet, yrsel, takykardi, huvudvärk; när det ackumuleras upp till 50% utvecklas hjärt-kärlsvikt. Risken för nitritförgiftning ökar med användning av grönsaker, korv, stuvat kött och dricksvatten av dålig kvalitet. Fall av ärftliga methemoglobinemier (hos bärare av Hb Boston) har också beskrivits (se ovan).
Gruppen av blodgifter som bildar patologiska pigment inkluderar kolmonoxid (kolmonoxid). Genom att tränga in i kroppen absorberas CO av erytrocyter, interagerar med hemoglobinjärnet och bildar en ganska stabil förening - karboxihemoglobin , vars värde hos icke-rökare inte överstiger 0,25% av den totala mängden av det grundläggande proteinet i erytrocyter. I blodet hos rökare ökar dess antal till 6-7%. Vid ett högre partialtryck av kolmonoxid ( karboxihemoglobinemi ) syresättning av hemoprotein hämmas, hypoxi utvecklas. Dessutom har CO förmågan att komma i kontakt med andra hem-innehållande proteiner (myoglobin, cytokromer, peroxidas, katalas), vilket stör deras funktioner.
