Балаларға арналған өлеңдер

Агонистер мен антагонистердің айырмашылығы неде. B. Дәрілік заттардың ішкі белсенділігі. Рецепторлардың агонистері мен антагонистері туралы түсінік. Басқа сөздіктерде «Агонист» деген не екенін қараңыз

Түйістілігі бар заттардың өзіндік белсенділігі болуы мүмкін.

Ішкі қызмет- заттың рецептормен әрекеттесу кезінде оны ынталандыру және сол арқылы белгілі бір әсер ету қабілеті.

Ішкі белсенділіктің болуына байланысты дәрілік заттар бөлінеді агонистер және антагонистер рецепторлар.

Агонистер(грек тілінен агонистер – қарсылас, agon – күрес) немесе миметика- жақындығы және ішкі белсенділігі бар заттар. Арнайы рецепторлармен әрекеттескенде, олар оларды ынталандырады, яғни рецепторлардың конформациясының өзгеруін тудырады, нәтижесінде биохимиялық реакциялар тізбегі және белгілі бір фармакологиялық әсерлер дамиды.

Толық агонистер, рецепторлармен әрекеттесе отырып, мүмкін болатын максималды әсерді тудырады (максималды ішкі белсенділікке ие).

Жартылай агонистеррецепторлармен әрекеттесу кезінде олар максимумнан аз әсерді тудырады (максималды ішкі белсенділікке ие емес).

Антагонистер(грек тілінен antagonisma - бәсекелестік, anit - қарсы, agon - күрес) - жақындығы бар, бірақ ішкі белсенділігі жоқ заттар. Рецепторлармен байланысу арқылы олар осы рецепторларға эндогендік агонистердің (нейротрансмиттерлер, гормондар) әсерін болдырмайды. Сондықтан антагонистер де аталады рецепторлардың блокаторлары.Антагонисттердің фармакологиялық әсерлері осы рецепторлардың эндогендік агонистерінің әсерінің жойылуымен немесе әлсіреуімен байланысты. Бұл жағдайда агонисттердің әсеріне қарама-қарсы әсерлер бар. Сонымен, ацетилхолин брадикардияны тудырады, ал М-холинергиялық рецепторлардың антагонисті атропин ацетилхолиннің жүрекке әсерін жояды, жүрек соғу жиілігін арттырады.

Егер антагонистер агонистермен бірдей байланысу орындарын алып жатса, олар рецепторлармен байланысудан бір-бірін ығыстырып жіберуі мүмкін. антагонизмнің бұл түрі деп аталады бәсекелестік антагонизм , ал антагонистер деп аталады бәсекелес антагонистер . Бәсекелес антагонизм бәсекелес заттардың берілген рецепторға салыстырмалы жақындығына және олардың концентрациясына байланысты. Жеткілікті жоғары концентрацияларда тіпті төмен жақындығы жоғары зат рецептормен байланысудан жоғары аффинді затты ығыстыра алады. Сондықтан бәсекелес антагонизмде агонисттің әсерін оның ортадағы концентрациясын арттыру арқылы толық қалпына келтіруге болады.Дәрілердің токсикалық әсерін жою үшін бәсекелестік антагонизм жиі қолданылады.

Ішінара антагонистер де байланыстыру орындары үшін толық агонистермен бәсекелесе алады. Толық агонистерді рецепторлармен байланысудан ығыстырып, ішінара агонистер олардың әсерін төмендетеді, сондықтан клиникалық тәжірибеде антагонистердің орнына қолдануға болады. Мысалы, гипертонияны емдеуде b-адренергиялық рецепторлардың жартылай агонистері (пиндолол), сондай-ақ осы рецепторлардың антагонистері (пропранолол, атенолол) қолданылады.

Бәсекелестік емес антагонизмантагонист рецепторлардағы аллостериялық деп аталатын байланыстырушы жерлерді (макромолекуланың агонистің байланысу орындары емес, рецепторлардың белсенділігін реттейтін аймақтары) алған кезде дамиды. Бәсекеге қабілетті емес антагонистер рецепторлардың конформациясын өзгертіп, агонистермен әрекеттесу қабілетін жоғалтады. Сонымен қатар, агонист концентрациясының жоғарылауы оның әсерін толық қалпына келтіруге әкелмейді. Бәсекелестік емес антагонизм зат рецептормен қайтымсыз (ковалентті) байланысқанда да пайда болады.

Кейбір препараттар рецепторлардың бір түрін ынталандыру және екіншісін блоктау мүмкіндігін біріктіреді. Мұндай заттар деп аталады агонистер – антагонистер (мысалы, буторфенол антагонист болып табылады μ және агонист дейінопиоидты рецепторлар).

Басқа дәрілік мақсаттар

Басқа «мақсаттарға» жатады иондық арналар, ферменттер, тасымалдау ақуыздары.

иондық арналар. Дәрілік заттардың негізгі «нысандарының» бірі жасуша мембранасы арқылы Na + , Ca 2+ , K + және басқа иондарды селективті өткізетін кернеуі бар иондық арналар болып табылады. Зат рецептормен әрекеттескен кезде ашылатын рецепторлы иондық арналардан айырмашылығы, бұл арналар әрекет потенциалымен реттеледі (деоляризация кезінде ашылады). жасуша мембранасы). Дәрілік заттар кернеуге тәуелді иондық арналарды блоктайды және осылайша олар арқылы иондар ағынын бұзады немесе белсендіреді, яғни иондық токтардың өтуіне ықпал етеді. Көптеген препараттар иондық арналарды блоктайды.

Жергілікті анестетиктер кернеуге тәуелді Na + арналарын блоктайды. Көптеген антиаритмиялық препараттар (хинидин, лидокаин, прокаинамид) де Na + -канал блокаторларының санына жатады. Кейбір эпилепсияға қарсы препараттар (фенитоин, карбамазепин) де кернеуге тәуелді Na+ арналарын блоктайды және олардың құрысуға қарсы белсенділігі осыған байланысты. Натрий каналдарының блокаторлары Na+ жасушаға түсуін бұзады және осылайша жасуша мембранасының деполяризациясын болдырмайды.

Көптеген жүрек-қан тамырлары ауруларын емдеуде (гипертония, жүрек ырғағының бұзылуы, стенокардия) Са2+-канал блокаторлары (нифедипин, верапамил және т.б.) өте тиімді болды. Кальций иондары көптеген физиологиялық процестерге қатысады: тегіс бұлшықеттердің жиырылуына, синоатриальды түйінде импульстардың генерациясына және атриовентрикулярлық түйін арқылы қозуды өткізуге, тромбоциттер агрегациясына және т.б. Баяу кальций каналдарының блокаторлары кальций иондарының енуіне жол бермейді. кернеуі бар арналар арқылы жасушаға енеді және тамырлардың тегіс бұлшықеттерінің босаңсуын тудырады, жүрек соғу жиілігін және АВ өткізгіштігін төмендетеді, тромбоциттердің агрегациясын бұзады. Кейбір кальций арналарының блокаторлары (нимодипин, циннаризин) негізінен ми тамырларын кеңейтеді және нейропротекторлық әсерге ие (нейрондарға артық кальций иондарының түсуіне жол бермейді).

Дәрілік заттар ретінде калий арналарының активаторлары да, блокаторлары да қолданылады. Антигипертензивті дәрілер ретінде калий арналарының активаторлары (миноксидил) қолданылған. Олар жасушадан калий иондарының шығуына ықпал етеді, бұл жасуша мембранасының гиперполяризациясына және тамырлардың тегіс бұлшықеттерінің тонусының төмендеуіне әкеледі. Нәтижесінде қан қысымының төмендеуі байқалады. Кернеуге тәуелді калий арналарын блоктайтын препараттар (амиодарон, соталол) жүрек ырғағының бұзылуын емдеуде қолдануды тапты. Олар кардиомиоциттерден калий иондарының бөлінуін болдырмайды, соның нәтижесінде әсер ету потенциалының ұзақтығын арттырады және тиімді рефрактерлік кезеңді (ЭРҚ) ұзартады. Ұйқы безінің b-жасушаларында АТФ-тәуелді калий арналарының блокадасы инсулин секрециясының жоғарылауына әкеледі; диабетке қарсы агенттер ретінде осы арналардың блокаторлары (сульфонилмочевина туындылары) қолданылады.

Ферменттер.Көптеген препараттар фермент ингибиторлары болып табылады. МАО тежегіштері катехоламиндердің (норепинефрин, дофамин, серотонин) метаболизмін (тотықтырғыш дезаминдену) бұзады және орталық жүйке жүйесінде олардың құрамын арттырады. Антидепрессанттардың әрекеті – МАО ингибиторлары (мысалы, ниаламид) осы принципке негізделген. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттардың әсер ету механизмі циклооксигеназаның тежелуімен байланысты, нәтижесінде E 2 және I 2 протагландиндерінің биосинтезі төмендейді және қабынуға қарсы әсер дамиды. Ацетилхолинэстераза тежегіштері (антихолинестераза агенттері) ацетилхолиннің гидролизін болдырмайды және оның синаптикалық саңылаудағы мазмұнын арттырады. Бұл топтың препараттары тегіс бұлшықет органдарының тонусын арттыру үшін қолданылады (GIT, Қуықжәне қаңқа бұлшықеттері).

Көлік жүйелеріДәрілік заттар жасуша мембраналары арқылы белгілі бір заттардың немесе иондардың молекулаларын тасымалдайтын тасымалдау жүйелеріне (тасымалдау ақуыздары) әсер ете алады. Мысалы, трициклді антидепрессанттар норадреналин мен серотонинді нерв ұшының пресинаптикалық мембранасы арқылы тасымалдайтын тасымалдаушы ақуыздарды блоктайды (норепинефрин мен серотониннің қайта қабылдануын тежейді). Жүрек гликозидтері K + орнына жасушалардан Na + тасымалдайтын кардиомиоциттердің мембраналарының Na + -, K + -АТФазасын блоктайды.

Есірткі әсер ете алатын басқа «нысандар» да мүмкін. Сонымен, антацидтер асқазанның тұз қышқылын бейтараптандырады, олар асқазан сөлінің қышқылдығын арттыру үшін қолданылады (гиперацидтік гастрит, асқазан жарасы).

Есірткі үшін перспективалы «нысана» гендер болып табылады. Селективті препараттардың көмегімен белгілі бір гендердің қызметіне тікелей әсер етуге болады.

Олар опиоидты рецепторлардың әртүрлі түрлеріне әртүрлі әсер етеді.

Пентазоцин -дельта және каппа рецепторларының агонисті және му рецепторларының антагонисі. Анальгетикалық белсенділігі және әсер ету ұзақтығы бойынша морфиннен төмен. Сирек жағдайларда есірткіге тәуелділіктің дамуын тудырады (эйфория тудырмайды, дисфория тудыруы мүмкін). Морфиннің аз мөлшері тыныс алуды төмендетеді. Есірткі анальгетиктеріне есірткіге тәуелді адамдарға пентазоцинді енгізу кезінде оларда абстиненция белгілері пайда болады.

Буторфанол- каппа агонисті, му антагонисті. Морфинге қарағанда 3-5 есе белсенді. Есірткіге тәуелділік пен тыныс алу депрессиясын тудыруы ықтималдығы аз. Оны интраназальды, интраназальды, интраназальды енгізуге болады.

Нальбуфин- каппа агонисті және му рецепторларының антагонисі. Белсенділігі бойынша морфинге сәйкес келеді, ол тыныс алуды азайтады, сирек есірткіге тәуелділікті тудырады.

Бупренорфин- ішінара му- және каппа-агонисті және дельта-рецепторлардың антагонисі. Ол анальгетикалық белсенділігі бойынша морфиннен біршама жоғары және ұзағырақ әсер етеді (6 сағат). Қысымсыз тыныс алу. Нашақорлықты сирек тудырады. Парентеральды және сублингвальды түрде енгізіңіз. 12 жасқа толмаған балаларға қолданылмайды.

орталық әсер ететін опиоидты емес анальгетиктер

Параминофенол (аналин) туындылары: парацетамол.

Агонист α 2 - адрено- және I 1 - имидазолин рецепторлары клонидин.

Антидепрессанттар амитриптилин және имизин. Олар жұлынның артқы мүйіздерін басқаратын төмендеу жолдарында серотониннің нейрондық сіңірілуін тежейді. Созылмалы ауырсыну үшін және антипсихотиктермен бірге - және қатты ауырсыну үшін тиімді.

азот оксидісубгипноздық концентрацияда жұмыс істейді және бірнеше сағат бойы қатты ауырсынуды жеңілдету үшін қолданылуы мүмкін.

WAC антагонисті кетамин.

Антигистаминдер (димедрол), ауырсынуды өткізу мен қабылдауды орталық реттеуге қатысуы мүмкін.

Эпилепсияға қарсы препараттар карбамазепин, натрий вальпроатысозылмалы ауырсыну үшін қолданылады (тригеминальды невралгия).

GABA миметикасы баклофен.

Гормондар соматостатин және кальцитонин.

Парацетамол(Панадол, Эффералган, Тиленол, Колдрекс, Ибуклин):

а) орталық жүйке жүйесінде простагландиндердің түзілуін тежейді, т.к. COX-3 тежейді,

б) периакведуктальды сұр заттан ингибиторлық импульстарды белсендіреді;

в) ауырсынудың таламус орталықтарына депрессиялық әсер етеді;

г) эндорфиндердің бөлінуін күшейтеді.

Ол қалыпты анальгетикалық және антипиретикалық әсерге ие. Оның қабынуға қарсы әсері жоқ, өйткені ол перифериялық тіндерде PG синтезін іс жүзінде бұзбайды. Әдетте препарат жақсы төзімді. Асқазанның шырышты қабығына зиянды әсер етпейді, диспепсия тудырмайды және тромбоциттер агрегациясын төмендетпейді, геморрагиялық синдромды тудырмайды.

Дегенмен, парацетамолдың емдік әсері аз. Парацетамолмен жедел улану кезінде бауыр мен бүйректің уытты зақымдануы, энцефалопатия, церебральды ісіну байқалады. (24-48 сағатта дамиды). Бұл глутатионмен конъюгациялану арқылы инактивацияланатын ацетилбензохинон иминнің уытты метаболитінің жинақталуына байланысты. 12 жасқа дейінгі балаларда препарат ересектерге қарағанда аз уытты, өйткені ол негізінен сульфаттануға ұшырайды, өйткені Р-450 CH жүйесі жеткіліксіз. Антидоттар - ацетилцистеин (бауырда глутатион түзілуін ынталандырады) және метионин (конъюгация процесін ынталандырады).

Қолданыладытемператураны және әртүрлі ауырсынуды жою үшін.

Фармакодинамикаға фармакологиялық әсерлер, әсердің локализациясы және дәрілік әсер ету механизмдері (яғни, дәрілік заттардың ағзаға қалай, қайда және қалай әсер ететіні туралы идеялар) ұғымдары кіреді. Фармакодинамика дәрілік заттардың әсер ету түрлері туралы түсінікті де қамтиды.

2.1. ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ФАРМАКОЛОГИЯЛЫҚ ӘСЕРІ, ЖЕРГІЛАНДЫРУЫ ЖӘНЕ ӘСЕР ЕТУ МЕХАНИЗМІ

Фармакологиялық әсерлер – дәрілік заттардың әсерінен организмнің мүшелері мен жүйелерінің қызметіндегі өзгерістер. Дәрілік заттардың фармакологиялық әсерлеріне, мысалы, жүрек соғу жиілігінің жоғарылауы, қан қысымының төмендеуі, ауырсыну сезімталдығы шегінің жоғарылауы, дене температурасының төмендеуі, ұйқының ұзақтығының артуы, сандырақ пен галлюцинацияны жою, т.б. Әрбір зат, әдетте, оған тән бірқатар ерекше фармакологиялық әсерлерді тудырады. Сонымен қатар, дәрілік заттардың кейбір фармакологиялық әсерлері пайдалы - олардың арқасында дәрілер медициналық тәжірибеде қолданылады (негізгі әсерлер),

және басқалары пайдаланылмайды, сонымен қатар, жағымсыз (жанама әсерлер).

Көптеген заттар үшін олардың ағзадағы басым әсер ету орындары белгілі - яғни. әрекетті локализациялау. Кейбір заттар негізінен мидың белгілі бір құрылымдарына әсер етеді (паркинсонға қарсы, антипсихотикалық препараттар), басқалары негізінен жүрекке әсер етеді (жүрек гликозидтері).

Заманауи әдістемелік әдістердің арқасында заттардың әрекетінің локализациясын тек жүйелік және органдық емес, жасушалық және молекулалық деңгейде анықтауға болады. Мысалы, жүрек гликозидтері жүрекке (ағза деңгейіне), кардиомиоциттерге (жасуша деңгейіне), кардиомиоциттердің мембраналарының Na + -, K + -АТФазасына (молекулярлық деңгей) әсер етеді.

Бірдей фармакологиялық әсерлер әртүрлі жолдармен жасалуы мүмкін. Сонымен, ангиотензин II (ACE ингибиторлары) синтезін төмендету арқылы немесе Ca 2+ тегіс бұлшықет жасушаларына (кернеуге тәуелді кальций арналарының блокаторлары) түсуін тежеу арқылы немесе қан қысымын төмендету арқылы қан қысымын төмендететін заттар бар. симпатикалық нервтердің ұштарынан норадреналинді босату (симпатолитиктер). Дәрілік заттардың фармакологиялық әсер ету жолдары әсер ету механизмдері ретінде анықталады.

Дәрілік заттардың көпшілігінің фармакологиялық әсері олардың белгілі бір молекулалық субстраттарға, яғни «нысандарға» әсер етуінен туындайды.

Дәрілік заттардың негізгі молекулалық «нысандарына» рецепторлар, иондық арналар, ферменттер және тасымалдау жүйелері жатады.

Рецепторлар

A. Рецепторлардың қасиеттері мен түрлері. Рецепторлардың ферменттермен және иондық каналдармен әрекеттесуі

Рецепторлар функционалдық белсенді макромолекулалар немесе олардың фрагменттері (негізінен белок молекулалары – липопротеидтер, гликопротеидтер, нуклеопротеидтер және т.б.). Заттар (лигандалар) рецепторлармен әрекеттескенде белгілі бір реакциялардың дамуына әкелетін биохимиялық реакциялар тізбегі жүреді.

фармакологиялық әсерлері. Рецепторлар эндогендік лигандтарға (нейротрансмиттерлер, гормондар және басқа да эндогендік биологиялық белсенді заттар) нысана ретінде қызмет етеді, бірақ олар сонымен қатар экзогендік биологиялық белсенді заттармен, соның ішінде дәрілік заттармен де әрекеттесе алады. Рецепторлар тек белгілі бір заттармен (белгілі бір химиялық құрылымға және кеңістіктік бағдарға ие) әрекеттеседі, яғни. селективті, сондықтан олар деп аталады арнайы рецепторлар.

Рецепторлар тұрақты емес, тұрақты жасуша құрылымдары. Олардың саны рецепторлық белоктар синтезінің басым болуына байланысты көбеюі немесе ыдырау процесінің басым болуына байланысты азаюы мүмкін. Сонымен қатар, рецепторлар функционалдық белсенділігін жоғалтуы мүмкін (сенсибилизация),нәтижесінде рецептор лигандпен әрекеттескенде фармакологиялық әсерге әкелетін биохимиялық реакциялар болмайды. Бұл процестердің барлығы лигандтың концентрациясымен және оның рецепторларға әсер ету ұзақтығымен реттеледі. Лигандтың ұзақ әсер етуімен рецепторлардың десенсибилизациясы және/немесе олардың санының төмендеуі дамиды. (төмен реттеу),және керісінше лигандтың болмауы (немесе оның концентрациясының төмендеуі) рецепторлар санының көбеюіне әкеледі. (жоғары реттеу).

Рецепторлар жасуша мембранасында (мембраналық рецепторларда) немесе жасушалардың ішінде – цитоплазмада немесе ядрода (клеткаішілік рецепторларда) орналасуы мүмкін (2-1-сурет).

мембраналық рецепторлар. Мембраналық рецепторлардың жасушадан тыс және жасушаішілік домендері бар. Жасушадан тыс доменде лигандтарды (рецепторлармен әрекеттесетін заттар) байланыстыру орындары бар. Жасушаішілік домендер эффекторлық ақуыздармен (ферменттер немесе иондық арналар) әрекеттеседі немесе өздері ферментативті белсенділікке ие.

Мембраналық рецепторлардың үш түрі белгілі.

1. Ферменттермен тікелей байланысқан рецепторлар.Бұл рецепторлардың жасушаішілік домені ферментативті белсенділікті көрсететіндіктен, оларды ферменттік рецепторлар немесе каталитикалық рецепторлар деп те атайды. Бұл топтағы рецепторлардың көпшілігі бар тирозинкиназабелсенділік. Рецептор затпен байланысқан кезде тирозинкиназа белсендіріледі, ол жасушаішілік ақуыздарды фосфорлайды және осылайша олардың белсенділігін өзгертеді. Бұл рецепторларға инсулин рецепторлары, кейбір өсу факторлары және цитокиндер жатады. Гуанилатциклазамен тікелей байланысты рецепторлар белгілі (жүрекшелік натрийуретикалық фактор әсер еткенде гуанилатциклаза белсендіріледі, жасушаларда циклдік гуанозинмонофосфаттың мөлшері артады).

2. Иондық арналармен тікелей байланысқан рецепторларжасуша мембранасына еніп, иондық канал түзетін бірнеше суббірліктерден тұрады. Зат рецептордың жасушадан тыс доменімен байланысқан кезде иондық арналар ашылады, нәтижесінде әртүрлі иондар үшін жасуша мембраналарының өткізгіштігі өзгереді. Бұл рецепторларға Н-холинергиялық рецепторлар, гамма-аминобутир қышқылының (ГАМК) А қосалқы түрі рецепторлары, глицин рецепторлары және глутамат рецепторлары жатады.

N-холинергиялық рецептор жасуша мембранасына енетін бес бөлімшеден тұрады. Ацетилхолиннің екі молекуласы рецептордың екі α-бөлімшелерімен байланысқан кезде натрий каналы ашылып, натрий иондары жасушаға еніп, жасуша мембранасының деполяризациясын тудырады (қаңқа бұлшықеттерінде бұл бұлшықеттің жиырылуына әкеледі).

GABA A рецепторлары хлорид каналдарымен тікелей байланысқан. Рецепторлар ГАМҚ-мен әрекеттескенде хлорид каналдары ашылып, хлорид иондары жасушаға еніп,

жасуша мембранасының гиперполяризациясы (бұл орталық жүйке жүйесінде тежеу процестерінің күшеюіне әкеледі). Глицин рецепторлары дәл осылай қызмет етеді. 3. G-белоктармен әрекеттесетін рецепторлар.Бұл рецепторлар аралық белоктар арқылы жасушалардың ферменттерімен және иондық арналарымен әрекеттеседі (G протеиндері – гуанозинтрифосфатты (ГТП) байланыстыратын ақуыздар). Зат рецепторға әсер еткенде, G-белоктың α-суббірлігі гуанозинтрифосфатпен байланысады. Бұл жағдайда G-белок-гуанозинтрифосфат кешені ферменттермен немесе иондық каналдармен әрекеттеседі. Әдетте, бір рецептор бірнеше G ақуыздарымен байланысады және әрбір G ақуызы бір мезгілде бірнеше фермент молекулаларымен немесе бірнеше иондық арналармен әрекеттесе алады. Осындай өзара әрекеттесу нәтижесінде әсердің күшеюі (күшейтуі) орын алады.

G-белоктардың аденилатциклаза және фосфолипаза С-мен әрекеттесуі жақсы зерттелген.

Аденилатциклаза – АТФ-ны гидролиздейтін мембранамен байланысқан фермент. АТФ гидролизі нәтижесінде жасушалық ақуыздарды фосфорилдендіретін цАМФ-тәуелді протеинкиназаларды белсендіретін циклдік аденозинмонофосфат (цАМФ) түзіледі. Бұл белоктардың белсенділігін және олар реттейтін процестерді өзгертеді. Аденилатциклазаның белсенділігіне әсері бойынша G ақуыздары аденилатциклазаны стимуляциялайтын G s белоктары және осы ферментті тежейтін G i белоктары болып бөлінеді. Gs ақуыздарымен әрекеттесетін рецепторларға мысал ретінде β 1-адренергиялық рецепторлар (симпатикалық иннервацияның жүрекке ынталандырушы әсер етеді) және G i протеиндерімен әрекеттесетін рецепторлар M 2-холинергиялық рецепторлар (жүрекке ингибиторлық әсер етеді) болып табылады. парасимпатикалық иннервацияның жүрегі). Бұл рецепторлар кардиомиоциттердің мембранасында локализацияланған.

β 1 -адренергиялық рецепторлардың стимуляциясымен аденилатциклазаның белсенділігі артады және кардиомиоциттерде цАМФ мөлшері артады. Нәтижесінде кардиомиоциттердің мембраналарының кальций арналарын фосфорландыратын протеинкиназа белсендіріледі. Осы арналар арқылы кальций иондары жасушаға енеді. Са 2+ жасушаға түсуі күшейеді, бұл синус түйінінің автоматизмінің күшеюіне және жүрек соғу жиілігінің жоғарылауына әкеледі. Қарсы бағыттағы жасушаішілік әсерлер кардиомиоциттердің М 2 -холинергиялық рецепторларының стимуляциясымен дамиды, нәтижесінде синус түйінінің автоматизмі және жүрек соғу жиілігі төмендейді.

Фосфолипаза С G-мен әрекеттеседі q -белсенділігін тудыратын ақуыздар. G-қосылған рецепторлардың мысалы q -белоктар тамырдың тегіс бұлшықет жасушаларының адренергиялық рецепторлары болып табылады (симпатикалық иннервация тамырларына әсер етуші). Бұл рецепторлардың стимуляциясы фосфолипаза С белсенділігін арттырады. Фосфолипаза С жасуша мембраналарының фосфатидилинозитол-4,5-дифосфатын гидролиздейді, инозитол-1,4,5-трифосфат гидрофильді затын түзеді, ол саркопластикалық кальций арналарымен әрекеттеседі. жасушаның ретикулумына айналады және цитоплазмаға Са 2+ бөлінуін тудырады. Тегіс бұлшықет жасушаларының цитоплазмасында Са 2+ концентрациясының жоғарылауымен миозин жеңіл тізбекті киназаны белсендіретін Са 2+ -кальмодулин кешенінің түзілу жылдамдығы артады. Бұл фермент миозиннің жеңіл тізбектерін фосфорлайды, бұл актиннің миозинмен әрекеттесуін жеңілдетеді және тамырлардың тегіс бұлшықеттерінің жиырылуы жүреді.

G-белоктарымен әрекеттесетін рецепторларға сонымен қатар дофаминдік рецепторлар, серотонин (5-HT) рецепторларының кейбір қосалқы түрлері, опиоидты рецепторлар, гистаминдік рецепторлар, көптеген пептидтік гормондардың рецепторлары және т.б. жатады.

жасушаішілік рецепторлар заттардың реттеуші әрекетіне делдалдық жасайтын еритін цитозолдық немесе ядролық ақуыздар ДНҚ транскрипциясы үшін.Жасушаішілік рецепторлардың лигандтары липофильді заттар (стероидты және қалқанша без гормондары, А, Д витаминдері).

Лигандтың (мысалы, глюкокортикоидтардың) цитозолдық рецепторлармен әрекеттесуі олардың конформациялық өзгерісін тудырады, нәтижесінде зат-рецепторлық кешен ДНҚ молекуласының белгілі бір аймақтарымен байланысатын жасуша ядросына ауысады. Әртүрлі функционалдық белсенді белоктардың (ферменттер, цитокиндер және т.б.) синтезін кодтайтын гендердің транскрипциясының өзгеруі (белсендіру немесе репрессия) болады. Ферменттердің және басқа белоктардың синтезінің жоғарылауы (немесе төмендеуі) жасушадағы биохимиялық процестердің өзгеруіне және фармакологиялық әсерлердің пайда болуына әкеледі. Осылайша, глюкокортикоидтар глюконеогенез ферменттерінің синтезіне жауапты гендерді белсендіру арқылы глюкозаның синтезін ынталандырады, бұл гипергликемияның дамуына ықпал етеді. Цитокиндердің, жасушааралық адгезия молекулаларының, циклооксигеназаның, глюкокортикоидтардың синтезін кодтайтын гендердің репрессиясы нәтижесінде иммуносупрессивті және қабынуға қарсы әсер етеді. Фармакологиялық

заттардың жасушаішілік рецепторлармен өзара әрекеттесуіндегі әсері баяу дамиды (бірнеше сағат немесе тіпті күн ішінде).

Ядролық рецепторлармен әрекеттесу қалқанша безінің гормондарына, А (ретиноидтар) және D витаминдеріне тән. Ядролық рецепторлардың жаңа кіші түрі ашылды - пероксисома пролифераторлары арқылы белсендірілген рецепторлар.Бұл рецепторлар липидтер алмасуын және басқа метаболикалық процестерді реттеуге қатысады және клофибраттың (липидтерді төмендететін дәрі) нысанасы болып табылады.

B. Заттың рецептормен байланысуы. Жақындық туралы түсінік

Дәрілік зат рецепторға әсер ету үшін онымен байланысуы керек. Нәтижесінде «зат-рецептор» кешені түзіледі. Мұндай кешеннің түзілуі молекулааралық байланыстардың көмегімен жүзеге асады. Мұндай қосылыстардың бірнеше түрі бар.

Коваленттік байланыстар молекулааралық байланыстың ең күшті түрі болып табылады. Олар екі атом арасында ортақ электрон жұбының арқасында түзіледі. Көбінесе коваленттік байланыстар қамтамасыз етеді қайтымсыз байланыстырузаттар, бірақ олар дәрілік заттардың рецепторлармен әрекеттесуіне тән емес.

Иондық байланыстар күшті емес және қарама-қарсы зарядтар алып жүретін топтар арасында пайда болады (электростатикалық әрекеттесу).

Ионды-дипольді және дипольді-дипольді байланыстар иондық байланыстарға сипаты жағынан ұқсас. Жасуша мембраналарының электр өрісіне енетін немесе иондармен қоршалған электрлік бейтарап дәрілік заттардың молекулаларында индукцияланған дипольдердің түзілуі жүреді. Дәрілік заттардың рецепторлармен әрекеттесуіне иондық және дипольдік байланыстар тән.

Дәрілік заттардың рецепторлармен әрекеттесуінде сутегі байланыстары өте маңызды рөл атқарады. Сутегі атомы оттегі, азот, күкірт, галогендер атомдарын байланыстыруға қабілетті. Сутегі байланыстары әлсіз, олардың пайда болуы үшін молекулалар бір-бірінен 0,3 нм-ден аспайтын қашықтықта болуы керек.

Ван-дер-Ваальс байланыстары кез келген екі атом арасында 0,2 нм-ден аспайтын қашықтықта түзілетін ең әлсіз байланыс болып табылады. Қашықтық ұлғайған сайын бұл байланыстар әлсірейді.

Гидрофобты байланыстар сулы ортада полярлы емес молекулалардың әрекеттесуі кезінде түзіледі.

Аффинділік термині заттың рецептормен байланысуын сипаттау үшін қолданылады.

жақындық (лат. аффинис- байланысты) – заттың рецептормен байланысу қабілеті, нәтижесінде «зат-рецептор» кешені түзіледі. Сонымен қатар, «тұғындық» термині заттың рецептормен байланысу күшін (яғни, «зат-рецептор» кешенінің өмір сүру ұзақтығын) сипаттау үшін қолданылады. Заттың рецептормен байланысу күші ретінде жақындықтың сандық өлшемі болып табылады диссоциация константасы(d).

Диссоциация константасы берілген жүйедегі рецепторлардың жартысы затпен байланысқан заттың концентрациясына тең. Бұл көрсеткіш моль/л (М) түрінде көрсетіледі. Сәйкестік пен диссоциация константасы арасында кері пропорционалды байланыс бар: K d неғұрлым аз болса, соғұрлым жақындық жоғары болады. Мысалы, егер Қ дА заты 10 -3 М, ал В затының K d 10 -10 М, В затының жақындығы А затының жақындығынан жоғары.

B. Дәрілік заттардың ішкі белсенділігі. Рецепторлардың агонистері мен антагонистері туралы түсінік

Түйістілігі бар заттардың өзіндік белсенділігі болуы мүмкін.

Ішкі белсенділік – заттың рецептормен әрекеттесу кезінде оны ынталандыру және сол арқылы белгілі бір әсер ету қабілеті.

Ішкі белсенділіктің болуына байланысты препараттар бөлінеді агонистержәне антагонистеррецепторлар.

Агонистер (грек тілінен. агонистер- бәсекелес агон- күрес) немесе миметика- жақындығы және ішкі белсенділігі бар заттар. Арнайы рецепторлармен әрекеттесу кезінде оларды ынталандырады, яғни. рецепторлардың конформациясының өзгеруін тудырады, нәтижесінде биохимиялық реакциялар тізбегі және белгілі бір фармакологиялық әсерлер дамиды.

Толық агонистер рецепторлармен әрекеттесе отырып, максималды мүмкін әсерді тудырады (олардың максималды ішкі белсенділігі бар).

Жартылай агонистер рецепторлармен өзара әрекеттесу кезінде максимумнан аз әсерді тудырады (максималды ішкі белсенділікке ие емес).

Антагонистер (грек тілінен. антагонизм- бәсекелестік, қарсы- қарсы, агон- күрес) - жақындығы бар, бірақ ішкі белсенділігі жоқ заттар. Рецепторлармен байланысу арқылы олар осы рецепторларға эндогендік агонистердің (нейротрансмиттерлер, гормондар) әсерін болдырмайды. Сондықтан антагонистерді рецепторлардың блокаторлары деп те атайды. Антагонисттердің фармакологиялық әсерлері осы рецепторлардың эндогендік агонистерінің әсерінің жойылуымен немесе әлсіреуімен байланысты. Бұл жағдайда агонисттердің әсеріне қарама-қарсы әсерлер бар. Осылайша, ацетилхолин брадикардияны тудырады, ал М-холинергиялық рецепторлардың антагонисті атропин ацетилхолиннің жүрекке әсерін жояды, жүрек соғу жиілігін арттырады.

Егер антагонистер агонистермен бірдей байланысу орындарын алып жатса, олар рецепторлармен байланысудан бір-бірін ығыстырып жіберуі мүмкін. Антагонизмнің бұл түрі бәсекелес антагонизм деп аталады, ал антагонистер бәсекелес антагонизм және деп аталады. Бәсекелес антагонизм бәсекелес заттардың берілген рецепторға салыстырмалы жақындығына және олардың концентрациясына байланысты. Жеткілікті жоғары концентрацияларда тіпті төмен жақындығы жоғары зат рецептормен байланысудан жоғары аффинді затты ығыстыра алады. Сондықтан бәсекелес антагонизмде агонисттің әсерін оның ортадағы концентрациясын арттыру арқылы толық қалпына келтіруге болады.Дәрілердің токсикалық әсерін жою үшін бәсекелестік антагонизм жиі қолданылады.

Ішінара антагонистер де байланыстыру орындары үшін толық агонистермен бәсекелесе алады. Толық агонистерді рецепторлармен байланысудан ығыстырып, ішінара агонистер олардың әсерін төмендетеді, сондықтан клиникалық тәжірибеде антагонистердің орнына қолдануға болады. Мысалы, гипертонияны емдеуде β-адренергиялық рецепторлардың жартылай агонистері (пиндолол), сондай-ақ осы рецепторлардың антагонистері (пропранолол, атенолол) қолданылады.

Бәсекелестік емес антагонизм антагонист рецепторлардағы аллостериялық деп аталатын байланыстырушы жерлерді (макромолекуланың агонистерді байланыстыру орындары емес, рецепторлардың белсенділігін реттейтін аймақтары) алған кезде дамиды. Бәсекеге қабілетті емес антагонистер рецепторлардың конформациясын өзгертеді

сондықтан олар агонистермен әрекеттесу қабілетін жоғалтады. Сонымен қатар, агонист концентрациясының жоғарылауы оның әсерін толық қалпына келтіруге әкелмейді. Бәсекелестік емес антагонизм заттың рецептормен қайтымсыз (ковалентті) байланысуы жағдайында да орын алады.

Кейбір препараттар рецепторлардың бір түрін ынталандыру және екіншісін блоктау мүмкіндігін біріктіреді. Мұндай заттарды антагонистердің агонистері деп атайды (мысалы, буторфанол опиоидты рецепторлардың μ антагонисі және κ агонисті).

Басқа дәрілік мақсаттар

Басқа «нысандарға» иондық арналар, ферменттер, тасымалдау ақуыздары жатады.

иондық арналар.Дәрілік заттардың негізгі «нысандарының» бірі жасуша мембранасы арқылы Na + , Ca 2+ , K + және басқа иондарды таңдамалы түрде өткізетін кернеуі бар иондық арналар болып табылады. Зат рецептормен әрекеттескенде ашылатын рецепторлы иондық арналардан айырмашылығы, бұл арналар әрекет потенциалымен реттеледі (жасуша мембранасы деполяризацияланғанда ашылады). Дәрілік заттар кернеуі бар иондық арналарды блоктай алады және осылайша олар арқылы иондар ағынын бұзады немесе белсендіреді, яғни. иондық токтардың өтуін жеңілдетеді. Көптеген препараттар иондық арналарды блоктайды.

арналар кальций иондарының кернеуге тәуелді арналар арқылы жасушаға түсуіне жол бермейді және тамырлардың тегіс бұлшықеттерінің босаңсуын тудырады, жүрек соғу жиілігін және АВ өткізгіштігін төмендетеді және тромбоциттердің агрегациясын бұзады. Кейбір кальций өзекшелерінің блокаторлары (нимодипин, циннаризин) негізінен ми тамырларын кеңейтеді және нейропротекторлық әсерге ие (артық Са 2+ нейрондарға түсуіне жол бермейді).

Дәрілік заттар ретінде калий арналарының активаторлары да, блокаторлары да қолданылады. Антигипертензивті дәрілер ретінде калий арналарының активаторлары (миноксидил) қолданылған. Олар жасушадан калий иондарының шығуына ықпал етеді, бұл жасуша мембранасының гиперполяризациясына және тамырлардың тегіс бұлшықеттерінің тонусының төмендеуіне әкеледі. Нәтижесінде қан қысымының төмендеуі байқалады. Кернеуге тәуелді калий арналарын блоктайтын препараттар (амиодарон, соталол) жүрек ырғағының бұзылуын емдеуде қолдануды тапты. Олар кардиомиоциттерден К+ бөлінуін болдырмайды, нәтижесінде әсер ету потенциалының ұзақтығын арттырады және тиімді рефрактерлік кезеңді ұзартады (ERP). Ұйқы безінің β-жасушаларында АТФ-тәуелді калий арналарының блокадасы инсулин секрециясының жоғарылауына әкеледі; диабетке қарсы агенттер ретінде осы арналардың блокаторлары (сульфонилмочевина туындылары) қолданылады.

Ферменттер.Көптеген препараттар фермент ингибиторлары болып табылады. МАО тежегіштері катехоламиндердің (норепинефрин, дофамин, серотонин) метаболизмін (тотықтырғыш дезаминдену) бұзады және орталық жүйке жүйесінде олардың құрамын арттырады. Антидепрессанттардың әрекеті – МАО ингибиторлары (мысалы, ниаламид) осы принципке негізделген. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттардың әсер ету механизмі циклооксигеназаның тежелуімен байланысты, нәтижесінде E 2 және I 2 простагландиндерінің биосинтезі төмендейді және қабынуға қарсы әсер дамиды. Ацетилхолинэстераза тежегіштері (антихолинестераза агенттері) ацетилхолиннің гидролизін болдырмайды және оның синаптикалық саңылаудағы мазмұнын арттырады. Бұл топтың препараттары тегіс бұлшықет органдарының (ГИТ, қуық) және қаңқа бұлшықеттерінің тонусын арттыру үшін қолданылады.

Көлік жүйелері. Дәрілік заттар жасуша мембраналары арқылы белгілі бір заттардың немесе иондардың молекулаларын тасымалдайтын тасымалдау жүйелеріне (тасымалдау ақуыздары) әсер ете алады. Мысалы, трициклді антидепрессанттар норепинефрин мен серотонинді пресинапстық мембрана арқылы тасымалдайтын тасымалдаушы ақуыздарды блоктайды.

жүйке ұшының жарасы (норепинефрин мен серотониннің кері нейрондық сіңірілуін тежеу). Жүрек гликозидтері К+ орнына жасушадан Na+ тасымалдайтын кардиомиоциттердің мембраналарының К+-АТФазасын блоктайды.

Есірткі үшін перспективалы «нысана» гендер болып табылады. Селективті әсер ететін препараттардың көмегімен белгілі бір гендердің қызметіне тікелей әсер етуге болады.

2.2. ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ӘСЕР ТҮРЛЕРІ

Әрекеттің келесі түрлері бөлінеді: жергілікті және резорбтивті, рефлекторлық, тікелей және жанама, негізгі және бүйірлік және басқалары.

Препараттың жергілікті әсері оны қолдану орнындағы тіндермен байланыста болады (әдетте тері немесе шырышты қабаттар). Мысалы, беттік анестезия кезінде жергілікті анестетик шырышты қабыққа жағу орнында ғана сенсорлық нервтердің ұштарында әрекет етеді. Жергілікті әрекетті қамтамасыз ету үшін препараттар жақпа, лосьондар, шаюлар, патчтар түрінде тағайындалады. Кейбір дәрі-дәрмектерді көз немесе құлақ тамшылары түрінде тағайындағанда, олар да жергілікті әрекетке сүйенеді. Дегенмен, препараттың белгілі бір мөлшері әдетте қолдану орнынан қанға сіңеді және жалпы (резорбтивті) әсер етеді. Дәрілік заттарды жергілікті қолдану арқылы рефлекторлық әрекет де мүмкін.

Резорбтивті әрекет (лат. резорбео- сіңіру) - дәрілік заттың қанға сіңуінен немесе қан тамырына тікелей инъекциядан және ағзаға таралудан кейін болатын әсерлері. Резорбтивті әрекетпен, жергілікті сияқты, зат сезімтал рецепторларды қоздырып, рефлекторлық реакцияларды тудыруы мүмкін.

рефлекторлық әрекет. Кейбір препараттар терінің, шырышты қабықтардың (экстерорецепторлардың), тамырлардың хеморецепторларының (интерорецепторлардың) сенсорлық нервтерінің ұштарын қоздыруға қабілетті және заттың сезімтал рецепторлармен тікелей жанасу орнынан қашықтықта орналасқан органдардан рефлекторлық реакциялар туғызады. Экстерорецепторлардың қозуының мысалы

терінің эфирлік қыша майы қыша сылақтарының әрекеті болып табылады. Лобелин көктамыр ішіне енгізгенде тамырлы хеморецепторларды қоздырады, бұл тыныс алу және вазомоторлы орталықтардың рефлекторлық стимуляциясына әкеледі.

Препараттың жүрекке, қан тамырларына, ішекке және басқа органдарға тікелей (бастапқы) әсері осы органдарға тікелей әсер ету арқылы дамиды. Мысалы, жүрек гликозидтері олардың әсерінен кардиотоникалық әсер (миокард жиырылуының жоғарылауы) тудырады. тікелей әсер етукардиомиоциттерде. Жүрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде жүрек гликозидтері әсерінен туындаған диурездің жоғарылауы жүректің шығарылуының жоғарылауына және гемодинамиканың жақсаруына байланысты. Препарат кейбір мүшелердің қызметін өзгертетін, басқа мүшелерге әсер ететін мұндай әрекет жанама (екінші) әрекетке жатады.

Негізгі әрекет. Бұл ауруды емдеуде препарат қолданылатын әрекет. Мысалы, фенитоиннің құрысуға қарсы және антиаритмиялық қасиеттері бар. Эпилепсиямен ауыратын науқаста фенитоиннің негізгі әрекеті құрысуға қарсы, ал жүрек гликозидтерінің артық дозалануынан туындаған жүрек аритмиясы бар науқаста антиаритмиялық әсер етеді.

Препаратты емдік дозаларда қабылдаған кезде пайда болатын барлық басқа (негізгі әсерлерден басқа) жанама әсерлер ретінде қарастырылады. Бұл әсерлер көбінесе қолайсыз (теріс) («Дәрілік заттардың жағымсыз және уытты әсерлері» тарауын қараңыз). Мысалы, ацетилсалицил қышқылы асқазанның шырышты қабығының ойық жарасын тудыруы мүмкін, аминогликозидтер тобының антибиотиктері (канамицин, гентамицин және т.б.) есту қабілетінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Теріс жанама әсерлер көбінесе белгілі бір препаратты қолдануды шектеуге және тіпті оны дәрі-дәрмектер тізімінен алып тастауға себеп болады.

Препараттың селективті әрекеті негізінен дененің бір органына немесе жүйесіне бағытталған. Осылайша, жүрек гликозидтері миокардқа, окситоцин - жатырға, ұйықтататын дәрілер - орталық жүйке жүйесіне селективті әсер етеді.

Орталық әрекеті препараттың орталық жүйке жүйесіне тікелей әсер етуіне байланысты дамиды. Орталық әрекеті BBB енетін заттарға тән. Ұйықтататын, антидепрессанттар, анксиолитиктер, анестетиктер үшін бұл негізгі әрекет. Бұл ретте орталық әрекет бүйірлік (қалаусыз) болуы мүмкін.

Сонымен, көптеген антигистаминдер орталық әрекетке байланысты ұйқышылдықты тудырады.

Перифериялық әсер жүйке жүйесінің шеткі бөлігіне немесе мүшелер мен тіндерге дәрілік заттардың әсер етуіне байланысты. Кураре тәрізді препараттар (перифериялық әсер ететін бұлшықет босаңсытқыштары) жүйке-бұлшықет синапстарында қозудың берілуін тежеу арқылы қаңқа бұлшықеттерін босаңсытады, кейбір шеткі вазодилаторлар тегіс бұлшықет жасушаларына тікелей әсер ететін қан тамырларын кеңейтеді. Негізгі орталық әсері бар заттар үшін перифериялық әсерлер әдетте жанама әсерлер болып табылады. Мысалы, антипсихотикалық препарат хлорпромазин перифериялық α-адренергиялық рецепторларды блоктау арқылы қан тамырларының кеңеюін және қан қысымының төмендеуін (жағымсыз әсер) тудырады.

Қайтымды әрекет дәрілік заттардың «нысандарға» (рецепторларға, ферменттерге) қайтымды байланысуының салдары болып табылады. Мұндай заттың әрекетін оны басқа препараттың «нысанымен» байланысынан ығыстыру арқылы тоқтатуға болады.

Қайтымсыз әрекет, әдетте, препараттың «нысандарға» күшті (ковалентті) байланысуы нәтижесінде пайда болады. Мысалы, ацетилсалицил қышқылы циклооксигеназаны қайтымсыз блоктайды, сондықтан препараттың әсері жаңа ферментті синтездегеннен кейін ғана тоқтайды.

Агонист(А-сурет) рецепторлық ақуызға жақындығы бар, оны өзгертеді, ол өз кезегінде жасушаның функцияларына («ішкі белсенділік») әсер етеді. Агонисттердің биологиялық тиімділігі, яғни олардың жасуша функцияларына әсері рецепторлардың белсендірілуі жасушадағы сигналдың таралуына қаншалықты әсер етуі мүмкін екеніне байланысты.

Екі А және С агонисттерін қарастырайық (В-сурет). Агонист А рецепторлардың бір бөлігі ғана байланысқан жағдайда да максималды әсер ете алады. Бірдей ұқсастығы бар, бірақ рецепторды белсендіру қабілеті шектеулі (шектелген ішкі белсенділік) және сигналдың берілуіне әсер ететін В агонисі барлық рецепторлармен байланыса алады, бірақ тек шектеулі әсер береді, яғни шектеулі тиімділікті көрсетеді. В агонисті ішінара агонист болып табылады. Агонисттік потенциал EC50 концентрациясымен сипатталады, онда максималды әсердің жартысы жетеді.

АнтагонистерА) агонистер әрекетін әлсіретеді: олар «антагонистік» әрекет етеді. Толық антагонистердің рецепторларға жақындығы бар, бірақ олардың ассоциациясы жасушалық функцияның өзгеруіне әкелмейді (ішкі белсенділіктің болмауы). Агонист пен толық антагонистті бір мезгілде қолданғанда олардың бәсекелестік әрекетінің нәтижесі осы заттардың әрқайсысының жақындығы мен концентрациясымен анықталады. Осылайша, агонист концентрациясының жоғарылауымен, антагонисттің қарсылығына қарамастан, толық әсерге қол жеткізуге болады (В-сурет): яғни антагонист болған кезде агонист концентрациясының қисығы – әсерге ауысады. абсцисса бойымен оңға қарай жоғары концентрация мәндеріне дейін. Агонистер/антагонистердің молекулалық әсер ету механизмінің моделі (А)

Агонист белсенді конформацияға өтуді тудырады. Агонист белсенді емес рецептормен байланысады және оның белсенді конформацияға өтуіне ықпал етеді. Антагонист белсенді емес рецепторға оның конформациясын өзгертпей қосылады.

Агонист өздігінен пайда болатын белсенді конформацияны тұрақтандырады. Рецептор өзінің белсенді түріне өздігінен ауыса алады. Дегенмен, мұндай оқиғаның статистикалық ықтималдығы өте аз. Агонист белсенді конформациядағы рецепторлармен селективті байланысады және рецептордың осы күйін сақтайды. Антагонисттің «белсенді емес» рецепторларға жақындығы бар және олардың конформациясын сақтайды. Егер рецептордың стихиялық белсенділігі іс жүзінде жоқ болса, онда антагонистті енгізу айтарлықтай әсерге әкелмейді. Жүйенің стихиялық белсенділігі жоғары болса, антагонист агонистке қарама-қарсы әсер етеді: кері агонист. Ішкі белсенділігі жоқ «нағыз» антагонист белсенді және белсенді емес рецепторларға бірдей жақындыққа ие және жасушаның бастапқы белсенділігіне әсер етпейді. Жартылай агонист белсенді рецептормен селективті байланысып қана қоймайды, бірақ белсенді емес формамен ішінара байланыса алады. Антагонистік әрекеттің басқа формалары

Аллостериялық антагонизм. Антагонист рецепторға агонисттің қосылу аймағынан тыс қосылып, агонисттің осы рецепторға жақындығын төмендетеді. Аллостериялық синергизмде агонисттің жақындығы жоғарылайды.

Функционалды антагонизм. Әртүрлі рецепторлар арқылы екі агонист бір параметрге (мысалы, бронхтың люменіне) қарама-қарсы бағытта әсер етеді (адреналин кеңеюді тудырады, гистамин тарылтады).

Сәйкестігі бар заттар болуы мүмкін ішкі белсенділік.

Ішкі белсенділіктің болуына байланысты дәрілік заттар бөлінеді: агонистержәне антагонистер.

Агонистер (грек тілінен. агонистер- бәсекелес агон- күрес) немесе миметика -жақындығы және меншікті белсенділігі бар заттар. Арнайы рецепторлармен әрекеттесу кезінде оларды ынталандырады, яғни. рецепторлардың конформациясының өзгеруін тудырады, нәтижесінде биохимиялық реакциялар тізбегі және белгілі бір фармакологиялық әсерлер дамиды.

Антагонистер (грек тілінен. антагонистік -бәсекелестік, қарсы- қарсы, агон-соғыс) - жақындығы бар, бірақ ішкі белсенділігі жоқ заттар. Олар рецепторлармен байланысады және рецепторларға эндогендік агонистердің (нейротрансмиттерлер, гормондар) әсерін болдырмайды. Сондықтан оларды рецепторлардың блокаторлары деп те атайды. Антагонистердің фармакологиялық әсерлері осы рецепторлардың эндогендік агонистерінің әсерін жою немесе азайту есебінен болады. Бұл жағдайда әсерлер әдетте агонистерге қарсы болады. Сонымен, ацетилхолин брадикардияны тудырады, ал М-холинергиялық рецепторлардың антагонисті атропин ацетилхолиннің жүрекке әсерін жояды, жүрек соғу жиілігін арттырады.

Егер антагонистер агонистермен бірдей рецепторларды алып жатса, олар рецепторлармен байланысудан бір-бірін ығыстырып жіберуі мүмкін. Мұндай антагонизмді бәсекелестік деп атайды, ал антагонистерді бәсекелес антагонистер деп атайды. Бәсекелестік антагонизм бәсекелес заттардың салыстырмалы жақындығына және олардың концентрациясына байланысты. Жеткілікті жоғары концентрацияларда, тіпті төмен жақындығы бар зат жоғарырақ аффинді затты рецептормен байланысудан ығыстыра алады. Дәрілердің токсикалық әсерін жою үшін көбінесе бәсекелес антагонистер қолданылады.

Ішінара антагонистер де байланыстыру орындары үшін толық агонистермен бәсекелесе алады. Толық агонистерді рецепторлармен байланысудан ығыстырып, ішінара агонистер толық агонисттердің әсерін төмендетеді, сондықтан клиникалық тәжірибеде антагонисттердің орнына қолдануға болады. Мысалы, гипертонияны емдеуде β-адренергиялық рецепторлардың жартылай агонистері (окспренолол, пиндолол), сондай-ақ осы рецепторлардың антагонистері (пропранолол, атенолол) қолданылады.

Егер антагонистер макромолекуланың белгілі бір рецепторға қатысы жоқ, бірақ онымен өзара байланысқан басқа аймақтарын алып жатса, онда олар бәсекелес емес антагонистер деп аталады.

Кейбір препараттар рецепторлардың бір түрін ынталандыру және екіншісін блоктау мүмкіндігін біріктіреді. Мұндай заттар деп аталады

агонистер-антагонистер. Осылайша, есірткілік анальгетик пентазоцин мк антагонисті болып табылады -, және δ- және κ-опиоидты рецепторлардың агонисті.

Басқа дәрілік мақсаттар

Дәрілер басқа да «нысандарға», соның ішінде иондық арналарға, ферменттерге, тасымалдау ақуыздарына әсер ете алады.

Дәрілік заттардың негізгі «нысандарының» бірі жасуша мембранасы арқылы Na + , Ca 2+ , K + және басқа иондарды селективті өткізетін потенциалға тәуелді иондық арналар болып табылады. Зат рецептормен әрекеттескенде ашылатын рецепторлық қақпалы иондық арналардан айырмашылығы («Рецепторлар» бөлімін қараңыз), бұл арналар әрекет потенциалымен реттеледі (жасуша мембранасы деполяризацияланған кезде ашылады). Дәрілік заттар кернеуге тәуелді иондық арналарды блоктай алады және осылайша жасуша мембранасы арқылы иондардың осы арналар арқылы енуін бұзады немесе бұл арналарды белсендіреді, т.б. олардың ашылуына және иондық токтардың өтуіне ықпал етеді. Медициналық тәжірибеде кеңінен қолданылатын көптеген препараттар иондық канал блокаторлары болып табылады.

Жергілікті анестетиктер кернеуге тәуелді Na + -Ka-налдарды блоктайтыны белгілі. Көптеген антиаритмиялық препараттар (хинидин, лидокаин, прокаинамид) де Na+ арналарының блокаторларының қатарына жатады. Кейбір эпилепсияға қарсы препараттар (дифенин, карбамазепин) де кернеуге тәуелді Na+ арналарын блоктайды және олардың құрысуға қарсы белсенділігі осыған байланысты. Натрий каналдарының блокаторлары Na+ иондарының жасушаға түсуін бұзады және осылайша жасуша мембранасының деполяризациясын болдырмайды.

Көптеген жүрек-қан тамырлары ауруларын емдеуде (гипертония, жүрек ырғағының бұзылуы, стенокардия) Са 2+ каналдарының блокаторлары (нифедипин, верапамил және т.б.) өте тиімді болды. Ca 2+ иондары көптеген физиологиялық процестерге қатысады: тегіс бұлшықеттердің жиырылуына, синоатриальды түйінде импульстардың пайда болуына және атриовентрикулярлық түйін арқылы қозуды өткізуге, тромбоциттердің агрегациясына және т.б. Са 2+ иондарының жасушаларға кернеуге тәуелді арналар арқылы енуі және тамырлардың тегіс бұлшықеттерінің босаңсуын тудырады, жүрек соғу жиілігі мен атриовентрикулярлық өткізгіштіктің төмендеуіне әкеледі және тромбоциттердің агрегациясын бұзады. Кейбір кальций өзекшелерінің блокаторлары (нимодипин, циннаризин) негізінен ми тамырларын кеңейтеді және нейропротекторлық әсерге ие (артық Са 2+ нейрондарға түсуіне жол бермейді).

Дәрілік заттардың ішінде кернеуге тәуелді K+ арналарының активаторлары да, блокаторлары да бар.

K+ арналарының активаторлары (миноксидил, диазоксид) гипертензияға қарсы препараттар ретінде қолдануды тапты. Олар K+ арналарының ашылуына және жасушадан K+ иондарының бөлінуіне ықпал етеді – бұл жасуша мембранасының гиперполяризациясына және қан тамырларының тегіс бұлшықеттерінің тонусының төмендеуіне әкеледі. Нәтижесінде қан қысымының төмендеуі байқалады.

Жүрек ырғағының бұзылуын емдеуде кернеуге тәуелді K+ арналарын блоктайтын кейбір заттар (амиодарон, сотолол) қолданылады. Олар кардиомиоциттерден К+ бөлінуін болдырмайды, соның нәтижесінде әсер ету потенциалының ұзақтығын арттырады және тиімді рефрактерлік кезеңді ұзартады.

Ұйқы безінің бета жасушаларындағы АТФ-тәуелді K+ арналары (бұл арналар АТФ әсерінен ашылады) инсулин секрециясын реттейді. Олардың блок-

Иә, бұл инсулин секрециясының жоғарылауына әкеледі. Осы арналардың блокаторлары (сульфонилмочевина туындылары) диабетке қарсы агенттер ретінде қолданылады.

Көптеген препараттар фермент ингибиторлары болып табылады. Моноаминоксидаза (МАО) тежегіштері катехоламиндердің (норепинефрин, дофамин, серотонин) метаболизмін (тотықтырғыш дезаминдену) бұзады және олардың ОЖЖ-дегі құрамын арттырады. Антидепрессанттардың әрекеті – МАО ингибиторлары (ниаламид, пиразидол) осы принципке негізделген. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттардың әсер ету механизмі циклооксигеназаның тежелуімен байланысты, нәтижесінде қабынуға қарсы әсері бар простагландин Е 2 және простациклин биосинтезі төмендейді. Ацетилхолинэстераза тежегіштері (антихолинестераза агенттері) ацетилхолиннің гидролизін болдырмайды және оның синаптикалық саңылаудағы мазмұнын арттырады. Бұл препараттар тегіс бұлшықет органдарының (асқазан-ішек жолдары, қуық) және қаңқа бұлшықеттерінің тонусын арттыру үшін қолданылады.

Дәрілер белгілі бір заттардың немесе иондардың молекулаларын жасуша мембраналары арқылы тасымалдайтын тасымалдау жүйелеріне (тасымалдау ақуыздары) әсер ете алады. Мысалы, трициклді антидепрессанттар норадреналин мен серотонинді нерв ұшының пресинаптикалық мембранасы арқылы тасымалдайтын тасымалдаушы ақуыздарды блоктайды (норепинефрин мен серотониннің қайта қабылдануын тежейді). Жүрек гликозидтері кардиомиоциттердің мембраналарының Na + , K + -ATP-азасын блоктайды, ол K + орнына Na + H3 жасушаларын тасымалдайды.

Есірткі әсер ете алатын басқа «нысандар» да мүмкін. Осылайша, антацидтер асқазанның тұз қышқылына әсер етіп, оны бейтараптандырады, сондықтан асқазан сөлінің қышқылдылығын арттыру үшін қолданылады (гиперацидтік гастрит, асқазан жарасы).