Bajke

epigenetska regulacija. Epigenetika: geni i nešto odozgo. Trajanje rezultata epigenetskih promjena i budućnost epigenetike

Epigenetika je grana genetike koja se nedavno pojavila kao nezavisno polje istraživanja. Ali danas ova mlada dinamična nauka nudi revolucionarni pogled na molekularne mehanizme razvoja živih sistema.

Jedna od najhrabrijih i najinspirativnijih epigenetskih hipoteza, da je aktivnost mnogih gena pod utjecajem izvana, sada se potvrđuje u raznim eksperimentima na životinjskim modelima. Istraživači oprezno komentarišu svoje rezultate, ali to ne isključuju Homo sapiens ne zavisi u potpunosti od naslijeđa, pa stoga može namjerno utjecati na njega.

U budućnosti, ako naučnici budu u pravu i uspeju da pronađu ključeve mehanizama kontrole gena, osoba će postati podložna fizičkim procesima koji se dešavaju u telu. Starenje bi moglo biti jedan od njih.

Na sl. mehanizam interferencije RNK.

Molekuli dsRNA mogu biti ukosna RNK ili dva uparena komplementarna RNA lanca.
Duge molekule dsRNA se u ćeliji režu (obrađuju) na kratke pomoću Dicer enzima: jedan od njegovih domena specifično veže kraj molekule dsRNA (označen zvjezdicom), dok drugi proizvodi lomove (označen bijelim strelicama) u oba lanca dsRNA.

Kao rezultat, formira se dvolančana RNK dužine 20-25 nukleotida (siRNA) i Dicer nastavlja na sljedeći ciklus rezanja dsRNA, vezujući se za njen novoformirani kraj.

Ove siRNA mogu biti uključene u kompleks koji sadrži protein Argonaute (AGO). Jedan od siRNA lanaca u kompleksu sa AGO proteinom pronalazi komplementarne molekule RNK (mRNA) u ćeliji. AGO reže ciljne molekule mRNA, uzrokujući degradaciju mRNA ili zaustavlja translaciju mRNA na ribosomu. Kratke RNK također mogu potisnuti transkripciju (sintezu RNK) gena koji im je homologan u nukleotidnoj sekvenci gena u jezgru.
(crtež, dijagram i komentar / časopis "Priroda" br. 1, 2007.)

Mogući su i drugi, još nepoznati, mehanizmi.
Razlika između epigenetskih i genetskih mehanizama nasljeđivanja je u njihovoj stabilnosti, ponovljivosti efekata. Genetski određene osobine mogu se reproducirati neograničeno sve dok se ne dogodi određena promjena (mutacija) u odgovarajućem genu.
Epigenetske promjene izazvane određenim podražajima obično se reproduciraju u nizu ćelijskih generacija u toku života jednog organizma. Kada se prenesu na sljedeće generacije, mogu se razmnožavati najviše 3-4 generacije, a zatim, ako nestane stimulans koji ih je izazvao, postepeno nestaju.

Kako to izgleda na molekularnom nivou? Epigenetički markeri, kako se obično nazivaju ovi hemijski kompleksi, ne nalaze se u nukleotidima koji formiraju strukturni niz molekula DNK, već na njima i direktno hvataju određene signale?

Prilično tačno. Epigenetski markeri zaista nisu u nukleotidima, već NA njima (metilacija) ili VAN njih (acetilacija hromatinskih histona, mikroRNA).
Šta se događa kada se ovi markeri prenesu na sljedeću generaciju najbolje je objasniti korištenjem božićnog drvca kao analogije. “Igračke” (epigenetski markeri) koje prelaze s generacije na generaciju potpuno se uklanjaju iz njega tokom formiranja blastociste (8-ćelijskog embriona), a zatim se, tokom procesa implantacije, “stavljaju” na ista mjesta gdje se bili su ranije. To je odavno poznato. Ali ono što je nedavno postalo poznato i što je potpuno preokrenulo naše razumijevanje biologije, ima veze s epigenetskim modifikacijama stečenim tokom života određenog organizma.

Na primjer, ako je organizam pod utjecajem određenog efekta (toplotni šok, gladovanje, itd.), dolazi do stalne indukcije epigenetskih promjena („kupovina nove igračke“). Kao što se ranije pretpostavljalo, takvi epigenetski markeri se brišu bez traga tokom oplodnje i formiranja embriona i stoga se ne prenose na potomke. Ispostavilo se da to nije slučaj. U velikom broju istraživanja posljednjih godina, epigenetske promjene izazvane stresom okoline kod predstavnika jedne generacije pronađene su kod predstavnika 3-4 sljedeće generacije. To ukazuje na mogućnost nasljeđivanja stečenih osobina, što se donedavno smatralo apsolutno nemogućim.

Koji su najvažniji faktori koji uzrokuju epigenetske promjene?

Sve su to faktori koji djeluju tokom osjetljivih (osjetljivih) faza razvoja. Kod ljudi je to cijeli period intrauterinog razvoja i prva tri mjeseca nakon rođenja. Najvažnije su ishrana, virusne infekcije, pušenje majke tokom trudnoće, nedovoljna proizvodnja vitamina D (tokom insolacije) i stres majke.
Odnosno, povećavaju adaptaciju tijela na promjenjive uvjete. I kakvi "glasnici" postoje između faktora okruženje i epigenetski procesi - to još niko ne zna.

Ali, osim toga, postoje dokazi da je najosetljiviji period, tokom kojeg su moguće glavne epigenetske modifikacije, perikonceptualni period (prva dva mjeseca nakon začeća). Moguće je da se pokušaji usmjeravanja intervencije u epigenetske procese i prije začeća, odnosno na zametne stanice i prije formiranja zigota, mogu pokazati efikasnim. Međutim, epigenom ostaje dovoljno plastičan i nakon završetka faze embrionalnog razvoja, a neki istraživači pokušavaju da ga isprave i kod odraslih.

Na primjer, Min Ju Fan ( Ming Zhu Fang) i njene kolege sa Univerziteta Rutgers u New Jerseyju (SAD) otkrile su da je kod odraslih uz pomoć određene komponente zelenog čaja (antioksidans - epigalokatehin galat (EGCG)) moguće aktivirati gene-supresore (supresore) rast tumora zbog demetilacije DNK.

Sada je u SAD-u i Njemačkoj desetak lijekova već u razvoju, na osnovu rezultata nedavnih studija epigenetike u dijagnostici raka.
A koja su sada ključna pitanja u epigenetici? Kako njihovo rješenje može unaprijediti proučavanje mehanizama (procesa) starenja?

Vjerujem da je proces starenja inherentno epigenetski („kao faza ontogeneze“). Istraživanja u ovoj oblasti su počela tek posljednjih godina, ali ako budu uspješna, možda će čovječanstvo dobiti moćno novo oruđe za borbu protiv bolesti i produžavanje života.
Ključna pitanja sada su epigenetska priroda bolesti (na primjer, raka) i razvoj novih pristupa njihovoj prevenciji i liječenju.
Ako je moguće proučavati molekularne epigenetičke mehanizme bolesti povezanih sa starenjem, moći će se uspješno suprotstaviti njihovom razvoju.

Uostalom, na primjer, pčela radilica živi 6 sedmica, a matica živi 6 godina.
Sa potpunim genetskim identitetom razlikuju se samo po tome što se buduća matica tokom razvoja hrani matičnom mliječem nekoliko dana više nego obična pčela radilica.

Kao rezultat toga, predstavnici ovih pčelinjih kasti formiraju donekle različite epigenotipove. I, uprkos vanjskoj i biohemijskoj sličnosti, trajanje njihovog života razlikuje se 50 puta!

U procesu istraživanja 60-ih godina pokazalo se da se ona smanjuje sa godinama. Ali da li su naučnici napredovali u odgovoru na pitanje: zašto se to dešava?

Postoji mnogo radova koji pokazuju da karakteristike i brzina starenja zavise od uslova rane ontogeneze. Većina to povezuje s korekcijom epigenetskih procesa.

Metilacija DNK se smanjuje s godinama, a zašto se to događa još nije poznato. Jedna od verzija je da je to posljedica adaptacije, pokušaja organizma da se prilagodi kako vanjskim stresovima tako i unutrašnjem “superstresu” – starenju.

Moguće je da je DNK "uključen" tokom demetilacije povezane sa starenjem dodatni adaptivni resurs, jedna od manifestacija procesa vitaukcije (kako ga je nazvao izvanredni gerontolog Vladimir Veniaminovič Frolkis) - fiziološkog procesa koji se suprotstavlja starenju.

Da bi se napravile promjene na nivou gena, potrebno je identificirati i zamijeniti mutirano "slovo" DNK, možda dio gena. Do sada je biotehnološki način izvođenja takvih operacija koji najviše obećava. Ali za sada je ovo eksperimentalni pravac i u njemu još nema posebnih pomaka. Metilacija je plastičniji proces, lakše ga je promijeniti, uključujući i uz pomoć farmakoloških preparata. Da li je moguće naučiti selektivnu kontrolu? Šta još treba učiniti za ovo?

Metilacija je malo vjerovatna. Nespecifičan je, djeluje na sve "na veliko". Možete naučiti majmuna da udara po tipkama klavira i on će iz njega izvući glasne zvukove, ali je malo vjerovatno da će izvesti Mjesečevu sonatu. Iako postoje primjeri kada je uz pomoć metilacije bilo moguće promijeniti fenotip organizma. Najpoznatiji primjer je s miševima koji nose mutantni agouti gen (već sam ga citirao). Povratak na normalnu boju dlake dogodio se kod ovih miševa jer je "defektni" gen "isključen" metilacijom.

Ali moguće je selektivno utjecati na ekspresiju gena, a interferirajuće RNK, koje djeluju vrlo specifično, samo na „sopstvene“, savršene su za to. Takav rad je već u toku.

Na primjer, američki istraživači su nedavno transplantirali ljudske tumorske ćelije u miševe koji su imali potisnutu funkciju imunološkog sistema, koji su se mogli slobodno razmnožavati i metastazirati kod imunodeficijentnih miševa. Naučnici su bili u mogućnosti da odrede one koji se eksprimiraju u metastazirajućim ćelijama i, sintetizirajući odgovarajuću interferirajuću RNK i ubrizgavajući je u miševe, blokirali su sintezu RNK prijenosnika "raka" i, shodno tome, potisnuli rast tumora i metastaze.

Odnosno, na osnovu savremenih istraživanja, možemo reći da se različiti procesi koji se odvijaju u živim organizmima zasnivaju na epigenetskim signalima. Šta su oni? Koji faktori utiču na njihovo formiranje? Mogu li naučnici dešifrovati ove signale?

Signali mogu biti veoma različiti. Tokom razvoja i stresa, to su signali prvenstveno hormonske prirode, ali postoje dokazi da čak i uticaj niskofrekventnog elektromagnetnog polja određene frekvencije čiji je intenzitet milion (!) puta manji od prirodnog elektromagnetnog polja. polju, može dovesti do ekspresije gena proteina toplotnog šoka (HSP70) u poljima ćelijske kulture. U ovom slučaju ovo polje, naravno, ne djeluje “energetski”, već je svojevrsni signalni “okidač” koji “pokreće” ekspresiju gena. Ovdje je još uvijek mnogo misterije.

Na primjer, nedavno otvoren efekat posmatrača(„efekat posmatrača“).
Ukratko, njegova suština je sljedeća. Kada ozračimo kultivisane ćelije, one doživljavaju širok spektar reakcija, od hromozomskih aberacija do radioadaptivnih reakcija (sposobnost da izdrže visoke doze zračenja). Ali ako uklonimo sve ozračene ćelije i preostale hranljivi medij ako prebacimo druge, neozračene, pokazaće iste reakcije, iako ih niko nije ozračio.

Pretpostavlja se da ozračene ćelije luče u okolinu određene epigenetske „signalne“ faktore, koji izazivaju slične promene u neozračenim ćelijama. Kakva je priroda ovih faktora, još niko ne zna.

Velika očekivanja u poboljšanju kvaliteta života i očekivanog trajanja života povezana su sa naučnim dostignućima u oblasti istraživanja matičnih ćelija. Hoće li epigenetika uspjeti opravdati nade koje joj se polažu u reprogramiranje ćelija? Postoje li ozbiljni preduslovi za to?

Ako se razvije pouzdana tehnika za "epigenetsko reprogramiranje" somatskih stanica u matične stanice, ovo će se sigurno pokazati kao revolucija u biologiji i medicini. Do sada su učinjeni samo prvi koraci u tom pravcu, ali su ohrabrujući.

Poznata maksima: čovjek je ono što jede. Kakav uticaj hrana ima na nas? Na primjer, genetičari sa Univerziteta u Melbourneu, koji su proučavali mehanizme ćelijske memorije, otkrili su da nakon što primi jednu dozu šećera, ćelija skladišti odgovarajući hemijski marker nekoliko sedmica.

Postoji čak i poseban dio epigenetike - Nutritional Epigenetics posebno se bavi pitanjem zavisnosti epigenetskih procesa od nutritivnih karakteristika. Ove osobine su posebno važne u ranim fazama razvoja organizma. Na primjer, kada se odojče hrani ne majčinim mlijekom, već suhim nutritivnim formulama na bazi kravljeg mlijeka, u ćelijama njegovog tijela dolazi do epigenetskih promjena koje, fiksirane mehanizmom imprintinga (imprintinga), na kraju dovode do početak autoimunog procesa u beta stanicama pankreasa koji rezultira dijabetesom tipa 1.

Na sl. razvoj dijabetesa (slika se povećava kada kliknete na kursor). Kod autoimunih bolesti kao što je dijabetes tipa 1, imunološki sistem osobe napada vlastite organe i tkiva.
Neka od autoantitijela počinju se proizvoditi u tijelu mnogo prije nego što se pojave prvi simptomi bolesti. Njihova identifikacija može pomoći u procjeni rizika od razvoja bolesti.
(slika iz časopisa "U SVIJETU NAUKE", jul 2007. br. 7)

A neadekvatna (ograničena kalorijama) prehrana tokom fetalnog razvoja direktan je put do gojaznosti u odrasloj dobi i dijabetesa tipa II.

To znači da je osoba i dalje odgovorna ne samo za sebe, već i za svoje potomke: djecu, unuke, praunuke?

Da, naravno, i to u mnogo većoj mjeri nego što se ranije mislilo.

A koja je epigenetska komponenta u takozvanom genomskom otiskivanju?

Sa genomskim otiskom, isti gen se fenotipski manifestuje različito u zavisnosti od toga da li prelazi sa oca ili majke na potomstvo. Odnosno, ako je gen naslijeđen od majke, onda je već metiliran i nije eksprimiran, dok gen naslijeđen od oca nije metiliran i eksprimiran.

Genomski otisak se najaktivnije proučava u razvoju raznih nasljednih bolesti koje se prenose samo od predaka određenog spola. Na primjer, juvenilni oblik Huntingtonove bolesti manifestira se samo kada je mutantni alel naslijeđen od oca, a atrofična miotonija od majke.
I to uprkos činjenici da su sami uzroci ovih bolesti potpuno isti, bez obzira da li su naslijeđeni od oca ili majke. Razlike leže u "epigenetskoj pozadini" zbog njihovog boravka u majčinim ili, obrnuto, očinskim organizmima. Drugim riječima, oni nose "epigenetički otisak" spola roditelja. Kada se nalaze u tijelu pretka određenog spola, metilirani su (funkcionalno potisnuti), a drugi demetilirani (odnosno, eksprimirani su), au istom stanju nasljeđuju ih potomci, vodeći (ili ne). što dovodi) do pojave određenih bolesti.

Proučavali ste efekte zračenja na organizam. Poznato je da niske doze zračenja pozitivno utiču na životni vek voćnih mušica. Drosophila. Da li je moguće trenirati ljudsko tijelo malim dozama zračenja? Aleksandra Mihajloviča Kuzina, koje je izrazio još 70-ih godina prošlog stoljeća, doze koje su otprilike za red veličine veće od pozadinskih dovode do stimulativnog efekta.

U Kerali, na primjer, pozadinski nivo nije 2, već 7,5 puta veći od "prosječnog indijskog" nivoa, ali se ni incidencija raka ni smrtnost od njega ne razlikuju od opće populacije Indijanaca.

(Pogledajte, na primjer, najnovije na ovu temu: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Pozadinsko zračenje i incidencija raka u Kerali, Indija-Karanagappally kohortna studija. Health Phys. Jan 2009;96(1):55-66)

U jednoj od svojih studija analizirali ste podatke o datumima rođenja i smrti 105.000 Kijevaca koji su umrli između 1990. i 2000. godine. Kakvi su zaključci doneseni?

Očekivani životni vijek ljudi rođenih na kraju godine (posebno u decembru) pokazao se najdužim, dok je najkraći bio za “april-jul”. Razlike između minimalne i maksimalne prosječne mjesečne vrijednosti bile su veoma velike i dostizale su 2,6 godina za muškarce i 2,3 godine za žene. Naši rezultati pokazuju da koliko dugo osoba živi u velikoj mjeri zavisi od godišnjeg doba u kojoj je rođen.

Da li je moguće primijeniti primljene informacije?

Šta bi mogle biti preporuke? Na primjer, začeti djecu u proljeće (najbolje - u martu), tako da budu potencijalni stogodišnjaci? Ali ovo je apsurdno. Jednima priroda ne daje sve, a drugima ništa. Tako je i sa "sezonskim programiranjem". Na primjer, u studijama sprovedenim u mnogim zemljama (Italija, Portugal, Japan) otkriveno je da školarci i studenti rođeni u kasno proljeće - rano ljeto (prema našim podacima - "kratkotrajni") imaju najveće intelektualne sposobnosti. Ove studije pokazuju uzaludnost "primijenjenih" preporuka za rađanje djece u određenim mjesecima u godini. Ali ozbiljan razlog za dalje naučno istraživanje mehanizmi koji određuju „programiranje“, kao i traženje sredstava usmerene korekcije ovih mehanizama kako bi se produžio život u budućnosti, ti radovi, naravno, jesu.

Jedan od pionira epigenetike u Rusiji, profesor Moskovskog državnog univerziteta Boris Vanjušin, u svom delu „Materijalizacija epigenetike ili male promene sa velikim posledicama“, napisao je da je prošli vek bio vek genetike, a sadašnji vek veka epigenetike.

Zbog čega je moguće tako optimistično ocijeniti poziciju epigenetike?

Nakon završetka programa Ljudski genom, naučna zajednica je bila šokirana: pokazalo se da se informacije o strukturi i funkcionisanju osobe nalaze u približno 30 hiljada gena (prema različitim procjenama, to je samo oko 8-10 megabajta informacije). Stručnjaci koji se bave epigenetikom nazivaju ga „drugim informacionim sistemom“ i smatraju da će dešifrovanje epigenetskih mehanizama koji kontrolišu razvoj i vitalnu aktivnost organizma dovesti do revolucije u biologiji i medicini.

Na primjer, brojna istraživanja su već uspjela identificirati tipične obrasce u takvim brojkama. Na osnovu njih liječnici mogu dijagnosticirati nastanak raka u ranoj fazi.
Ali da li je takav projekat izvodljiv?

Da, naravno, iako je to veoma skupo i teško se može primeniti tokom krize. Ali dugoročno - sasvim.

Davne 1970. grupa Vanyushina u časopisu "priroda" objavljeni podaci o tome šta reguliše diferencijaciju ćelija, što dovodi do razlika u ekspresiji gena. I pričali ste o tome. Ali ako organizam sadrži isti genom u svakoj ćeliji, tada epigenom svake vrste ćelije ima svoj vlastiti, odnosno DNK je metiliran drugačije. S obzirom da u ljudskom tijelu postoji oko dvjesto pedeset vrsta ćelija, količina informacija može biti ogromna.

Zbog toga je projekat Human Epigenome vrlo teško (iako ne i beznadežno) implementirati.

On smatra da najbeznačajnije pojave mogu imati ogroman uticaj na život osobe: “Ako okolina igra takvu ulogu u promjeni našeg genoma, onda moramo izgraditi most između bioloških i društvenih procesa. To će apsolutno promijeniti način na koji gledamo na stvari."

Je li sve tako ozbiljno?

Svakako. Sada, u vezi s najnovijim otkrićima u oblasti epigenetike, mnogi znanstvenici govore o potrebi kritičkog promišljanja mnogih odredbi koje su se činile ili nepokolebljivima ili zauvijek odbačenim, pa čak i o potrebi promjene temeljnih paradigmi u biologiji. Takva revolucija u razmišljanju, naravno, može imati najznačajniji utjecaj na sve aspekte života ljudi, od pogleda na svijet i načina života do eksplozije otkrića u biologiji i medicini.

Informacija o fenotipu sadržana je ne samo u genomu, već iu epigenomu, koji je plastičan i može, mijenjajući se pod utjecajem određenih okolišnih stimulansa, uticati na ekspresiju gena - KONTRADIKCIJA CENTRALNOJ DOGMI MOLEKULARNE BIOLOGIJE, PREMA DO KOJEG PROTOK INFORMACIJA MOŽE DA IDE SAMO OD DNK DO PROTEINA, ALI NE I obrnuto.
Epigenetske promjene izazvane u ranoj ontogeniji mogu se fiksirati mehanizmom otiskivanja i promijeniti cjelokupnu kasniju sudbinu osobe (uključujući psihotip, metabolizam, predispoziciju za bolesti, itd.) - ZODIAKALNA ASTROLOGIJA.
Uzrok evolucije, pored nasumičnih promjena (mutacija) odabranih prirodnom selekcijom, su usmjerene, adaptivne promjene (epimutacije) - KONCEPT KREATIVNE EVOLUCIJE francuskog filozofa (nobelovca za književnost, 1927.) Henrija BERGSONA.
Epimutacije se mogu prenositi sa predaka na potomke - NASLJEĐIVANJE STEČENIH KARAKTERISTIKA, LAMARKIZAM.

Na koja će hitna pitanja biti odgovoreno u bliskoj budućnosti?

Kako se odvija razvoj višećelijskog organizma, kakva je priroda signala koji tako precizno određuju vrijeme nastanka, strukturu i funkcije različitih organa u tijelu?

Da li je moguće, utjecajem na epigenetske procese, promijeniti organizme u željenom smjeru?

Da li je prilagođavanjem epigenetskih procesa moguće spriječiti razvoj epigenetskih bolesti, poput dijabetesa i raka?

Koja je uloga epigenetskih mehanizama u procesu starenja, da li je uz njihovu pomoć moguće produžiti život?

Je li moguće da se obrasci evolucije živih sistema koji su neshvatljivi u naše vrijeme (evolucija „ne po Darwinu“) objašnjavaju uključivanjem epigenetskih procesa?

Naravno, ovo je samo moja lična lista, može se razlikovati za druge istraživače.

Možda najopsežnija i ujedno najpreciznija definicija epigenetike pripada istaknutom engleskom biologu, nobelovcu Peteru Medawaru: "Genetika predlaže, ali epigenetika raspolaže".

Alexey Rzheshevsky Alexander Vaiserman

Da li ste znali da naše ćelije imaju memoriju? Pamte ne samo ono što obično jedete za doručak, već i šta su jele vaša majka i baka tokom trudnoće. Vaše ćelije dobro pamte da li se bavite sportom i koliko često pijete alkohol. Memorija ćelija čuva vaše susrete s virusima i koliko ste bili voljeni kao dijete. Ćelijska memorija odlučuje da li ćete biti skloni pretilosti i depresiji. Ponajviše zbog ćelijske memorije, nismo kao čimpanze, iako s njima imamo približno isti sastav genoma. A nauka o epigenetici pomogla je da se shvati ova neverovatna karakteristika naših ćelija.

Epigenetika je prilično mlada grana moderne nauke, i do sada nije toliko poznata kao njena "sestrinska" genetika. U prijevodu s grčkog, prijedlog "epi-" znači "iznad", "iznad", "iznad". Ako genetika proučava procese koji dovode do promjena u našim genima, u DNK, onda epigenetika proučava promjene u aktivnosti gena, pri čemu struktura DNK ostaje Možemo zamisliti da neki "zapovjednik" kao odgovor na vanjske podražaje, kao što su prehrana, emocionalni stres, fizička aktivnost, naređuje našim genima da povećaju ili, obrnuto, oslabe svoju aktivnost.

Epigenetički procesi se realizuju na nekoliko nivoa. Metilacija djeluje na nivou pojedinačnih nukleotida. Sljedeći nivo je modifikacija histona, proteina uključenih u pakovanje lanaca DNK. Procesi transkripcije i replikacije DNK također zavise od ovog pakovanja. Zasebna naučna grana - RNA epigenetika - proučava epigenetičke procese povezane s RNK, uključujući metilaciju RNK glasnika.

Kontrola mutacija

Razvoj epigenetike kao zasebne grane molekularne biologije započeo je 1940-ih godina. Tada je engleski genetičar Conrad Waddington formulirao koncept "epigenetskog pejzaža", koji objašnjava proces formiranja organizma. Dugo se vjerovalo da su epigenetske transformacije tipične samo za početnu fazu razvoja organizma i da se ne primjećuju u odrasloj dobi. Međutim, posljednjih godina dobiven je čitav niz eksperimentalnih dokaza koji su proizveli efekt bombe u biologiji i genetici.

Revolucija u genetskom svjetonazoru dogodila se na samom kraju prošlog stoljeća. Brojni eksperimentalni podaci dobiveni su u nekoliko laboratorija odjednom, što je genetičare natjeralo na razmišljanje. Tako su 1998. godine švicarski istraživači predvođeni Renatom Parom sa Univerziteta u Bazelu izveli eksperimente s voćnim mušicama, koje su zbog mutacija imale žuta oko. Utvrđeno je da pod utjecajem povećanja temperature kod mutantnih voćnih mušica, potomci nisu rođeni sa žutim, već s crvenim (kao normalno) očima. Aktivirali su jedan hromozomski element, koji je promijenio boju očiju.

Na iznenađenje istraživača, crvena boja očiju zadržala se kod potomaka ovih muva još četiri generacije, iako više nisu bile izložene toplini. Odnosno, stečene osobine se nasljeđuju. Naučnici su bili primorani da donesu senzacionalan zaključak: epigenetske promjene izazvane stresom koje ne utječu na sam genom mogu se fiksirati i prenijeti na sljedeće generacije.

Ali možda se to dešava samo kod Drosophile? Ne samo. Kasnije se pokazalo da i kod ljudi uticaj epigenetskih mehanizama igra veoma važnu ulogu. Na primjer, utvrđen je obrazac da predispozicija odraslih za dijabetes tipa 2 može u velikoj mjeri ovisiti o mjesecu njihovog rođenja. I to uprkos činjenici da između uticaja određenih faktora povezanih sa doba godine i pojave same bolesti, prolazi 50-60 godina. Ovo je jasan primjer takozvanog epigenetskog programiranja.

Šta može povezati predispoziciju sa dijabetesom i datumom rođenja? Novozelandski naučnici Peter Gluckman i Mark Hanson uspjeli su formulirati logično objašnjenje za ovaj paradoks. Predložili su "hipotezu neusklađenosti" prema kojoj se "prognostička" adaptacija na uslove okoline koja se očekuje nakon rođenja može dogoditi u organizmu u razvoju. Ako se prognoza potvrdi, to povećava šanse organizma da preživi u svijetu u kojem će živjeti. Ako ne, adaptacija postaje neprilagođenost, odnosno bolest.

Na primjer, ako tokom intrauterinog razvoja fetus dobije nedovoljnu količinu hrane, dolazi do metaboličkih promjena u njemu, usmjerenih na pohranjivanje resursa hrane za buduću upotrebu, "za kišni dan". Ako nakon rođenja ima zaista malo hrane, to pomaže tijelu da preživi. Ako se pokaže da je svijet u koji osoba ulazi nakon rođenja prosperitetniji od predviđenog, ovaj "štedljivi" metabolički obrazac može dovesti do pretilosti i dijabetesa tipa 2 kasnije u životu.

Eksperimenti koje su 2003. godine izveli američki naučnici sa Univerziteta Duke Randy Jirtle i Robert Waterland već su postali udžbenici. Nekoliko godina ranije, Jirtle je uspio ubaciti umjetni gen u obične miševe, zbog čega su se rodili žuti, debeli i bolesni. Nakon što su stvorili takve miševe, Jirtle i njegove kolege odlučili su provjeriti: da li je moguće učiniti ih normalnim bez uklanjanja defektnog gena? Ispostavilo se da je to moguće: dodali su folnu kiselinu, vitamin B12, kolin i metionin u hranu trudnih miševa agouti (kako su žute miševe počeli nazivati "čudovištima"), i kao rezultat toga, pojavilo se normalno potomstvo. Nutritivni faktori su bili u stanju da neutrališu mutacije u genima. Štaviše, efekat ishrane je trajao nekoliko narednih generacija: bebe agouti miševa, rođene normalno zahvaljujući dodacima ishrani, same su rodile normalne miševe, iako je njihova ishrana već bila normalna.

Metilne grupe se vežu za baze citozina bez uništavanja ili promjene DNK, ali utiču na aktivnost odgovarajućih gena. Postoji također obrnuti proces- demetilacija, u kojoj se uklanjaju metilne grupe i vraća izvorna aktivnost gena.

Sa sigurnošću možemo reći da je period trudnoće i prvi mjeseci života najvažniji u životu svih sisara, pa i čovjeka. Kako je to zgodno rekao njemački neuronaučnik Peter Spork: „Na naše zdravlje u starosti ponekad mnogo više utiče ishrana naše majke tokom trudnoće nego hrana u trenutnom trenutku života.

sudbina po nasleđu

Najproučavaniji mehanizam epigenetske regulacije genske aktivnosti je proces metilacije, koji se sastoji u dodavanju metil grupe (jedan atom ugljika i tri atoma vodika) citozinskim bazama DNK. Metilacija može uticati na aktivnost gena na nekoliko načina. Konkretno, metil grupe mogu fizički spriječiti kontakt faktora transkripcije (protein koji kontrolira proces sinteze RNK glasnika na DNK šablonu) sa specifičnim DNK regijama. S druge strane, oni rade u sprezi sa proteinima koji vežu metilcitozin, učestvujući u procesu remodeliranja hromatina, supstance koja čini hromozome, repozitorijuma naslednih informacija.

Odgovoran za slučajnost

Gotovo sve žene znaju da je veoma važno konzumirati folnu kiselinu tokom trudnoće. Folna kiselina, zajedno sa vitaminom B12 i aminokiselinom metioninom, služi kao donator, dobavljač metilnih grupa neophodnih za normalan tok procesa metilacije. Vitamin B12 i metionin gotovo je nemoguće dobiti vegetarijanskom prehranom, jer se nalaze uglavnom u proizvodima životinjskog podrijetla, pa rasterećena prehrana buduće majke može imati najneugodnije posljedice po dijete. U novije vrijeme otkriveno je da nedostatak u ishrani ove dvije tvari, kao i folne kiseline, može uzrokovati kršenje divergencije hromozoma u fetusu. A to uvelike povećava rizik od rađanja djeteta s Downovim sindromom, što se obično smatra samo tragičnom nesrećom.
Poznato je i da pothranjenost i stres u trudnoći mijenjaju na gore koncentraciju niza hormona u organizmu majke i fetusa – glukokortikoida, kateholamina, inzulina, hormona rasta itd. Zbog toga embrion počinje da doživljava negativne epigenetske promjene u stanicama hipotalamusa i hipofize. To je ispunjeno činjenicom da će se beba roditi s poremećenom funkcijom regulacionog sistema hipotalamus-hipofize. Zbog toga će biti manje sposoban da se nosi sa stresom sasvim različite prirode: infekcijama, fizičkim i psihičkim stresom itd. Sasvim je očigledno da majka lošom prehranom i brigom tokom trudnoće čini svoje nerođeno dijete ranjivi gubitnik sa svih strana.

Metilacija je uključena u mnoge procese povezane s razvojem i formiranjem svih organa i sistema kod ljudi. Jedna od njih je inaktivacija X hromozoma u embrionu. Kao što znate, ženke sisara imaju dvije kopije polnih hromozoma, koje se nazivaju X hromozomom, a mužjaci se zadovoljavaju jednim X i jednim Y hromozomom, koji su mnogo manji po veličini i količini genetskih informacija. Kako bi se izjednačili mužjaci i ženke u količini proizvedenih genskih proizvoda (RNA i proteina), većina gena na jednom od X hromozoma kod žena je isključena.

Kulminacija ovog procesa se javlja u fazi blastociste, kada se embrion sastoji od 50-100 ćelija. U svakoj ćeliji, hromozom za inaktivaciju (očev ili majčinski) je nasumično odabran i ostaje neaktivan u svim narednim generacijama ove ćelije. Sa ovim procesom "miješanja" očinskih i majčinih hromozoma povezana je i činjenica da žene mnogo manje obolijevaju od bolesti povezanih s X hromozomom.

Metilacija igra važnu ulogu u diferencijaciji ćelija, procesu kojim se "univerzalne" embrionalne ćelije razvijaju u specijalizovane ćelije u tkivima i organima. Mišićna vlakna, koštano tkivo, nervne ćelije - svi se pojavljuju zbog aktivnosti strogo definiranog dijela genoma. Također je poznato da metilacija igra vodeću ulogu u supresiji većine varijeteta onkogena, kao i nekih virusa.

Metilacija DNK je od najveće praktične važnosti među svim epigenetskim mehanizmima, budući da je direktno povezana s ishranom, emocionalnim statusom, moždanom aktivnošću i drugim vanjskim faktorima.

Podaci koji dobro potvrđuju ovaj zaključak dobili su početkom ovog stoljeća američki i evropski istraživači. Naučnici su ispitivali starije Holanđane rođene neposredno nakon rata. Period trudnoće njihovih majki poklopio se sa veoma teškim periodom, kada je u Holandiji u zimu 1944-1945 vladala prava glad. Naučnici su uspjeli utvrditi da su jak emocionalni stres i polugladna prehrana majki najnegativnije utjecali na zdravlje buduće djece. Rođeni s malom porođajnom težinom, imali su nekoliko puta veću vjerovatnoću da će u odrasloj dobi oboljeti od srčanih bolesti, gojaznosti i dijabetesa nego njihovi sunarodnjaci rođeni godinu ili dvije kasnije (ili ranije).

Analiza njihovog genoma pokazala je odsustvo metilacije DNK upravo u onim područjima gdje ona osigurava očuvanje dobrog zdravlja. Dakle, kod starijih Holanđana čije su majke preživjele glad, primjetno je smanjena metilacija gena inzulinskog faktora rasta (IGF), zbog čega se povećala količina IGF-a u krvi. A ovaj faktor, kao što je naučnicima dobro poznato, ima obrnutu vezu sa očekivanim životnim vekom: što je viši nivo IGF u telu, to je život kraći.

Kasnije je američki naučnik Lambert Lumet otkrio da su u sljedećoj generaciji djeca rođena u porodicama ovih Holanđana također rođena s abnormalno malom težinom i češće od ostalih patila od svih bolesti povezanih sa godinama, iako su njihovi roditelji živjeli prilično dobro i jeli dobro. Geni su zapamtili informaciju o gladnom periodu bakine trudnoće i prenijeli je i nakon jedne generacije svojim unucima.

Geni nisu rečenica

Uz stres i pothranjenost, na zdravlje fetusa mogu utjecati brojne supstance koje narušavaju normalne procese hormonske regulacije. Zovu se "endokrini disruptori" (razarači). Te su tvari, po pravilu, umjetne prirode: čovječanstvo ih industrijski prima za svoje potrebe.

Najupečatljiviji i najnegativniji primjer je, možda, bisfenol-A, koji se godinama koristi kao učvršćivač u proizvodnji plastičnih proizvoda. Nalazi se u nekim vrstama plastičnih posuda - bocama za vodu i piće, posudama za hranu.

Negativan učinak bisfenola-A na organizam leži u sposobnosti da "unište" slobodne metilne grupe neophodne za metilaciju i inhibira enzime koji ove grupe vezuju za DNK. Biolozi sa Harvardske medicinske škole otkrili su sposobnost bisfenola-A da inhibira sazrijevanje jajne stanice i time dovede do neplodnosti. Njihove kolege sa Univerziteta Kolumbija otkrile su sposobnost bisfenola-A da izbriše razlike među polovima i stimuliše rađanje potomaka sa homoseksualnim sklonostima. Pod uticajem bisfenola poremećena je normalna metilacija gena koji kodiraju receptore za estrogene, ženske polne hormone. Zbog toga su rođeni mužjaci miševa sa "ženskim" karakterom, popustljivi i mirni.

Na sreću, postoje namirnice koje pozitivno utiču na epigenom. Na primjer, redovita konzumacija zelenog čaja može smanjiti rizik od raka, jer sadrži određenu supstancu (epigalokatehin-3-galat), koja može aktivirati gene supresora tumora (supresore) demetilacijom njihove DNK. Poslednjih godina popularan modulator epigenetskih procesa, genistein, sadržan je u proizvodima od soje. Mnogi istraživači povezuju sadržaj soje u ishrani Azijata s njihovom manjom sklonošću određenim bolestima vezanim za starenje.

Proučavanje epigenetskih mehanizama pomoglo je da se shvati važna istina: mnogo toga u životu zavisi od nas. Za razliku od relativno stabilnih genetskih informacija, epigenetski "žige" mogu biti reverzibilne pod određenim uslovima. Ova činjenica nam omogućava da računamo na fundamentalno nove metode borbe protiv uobičajenih bolesti koje se zasnivaju na eliminaciji onih epigenetskih modifikacija koje su nastale kod ljudi pod utjecajem štetnih faktora. Upotreba pristupa koji imaju za cilj prilagođavanje epigenoma otvara nam velike izglede.

Možda najopsežnija i ujedno najpreciznija definicija epigenetike pripada istaknutom engleskom biologu, nobelovcu Peteru Medawaru: "Genetika predlaže, ali epigenetika raspolaže".

Epigenetika je prilično mlada oblast moderne nauke i do sada nije toliko poznata kao njena "sestrinska" genetika. U prijevodu s grčkog, prijedlog "epi-" znači "iznad", "iznad", "iznad". Ako genetika proučava procese koji dovode do promjena u našim genima, u DNK, onda epigenetika proučava promjene u aktivnosti gena, u kojima struktura DNK ostaje ista. Može se zamisliti da neki “zapovjednik” kao odgovor na vanjske podražaje, kao što su prehrana, emocionalni stres, fizička aktivnost, daje naredbe našim genima da pojačaju ili, obrnuto, oslabe svoju aktivnost.

Kontrola mutacija

Revolucija u genetskom svjetonazoru dogodila se na samom kraju prošlog stoljeća. Brojni eksperimentalni podaci dobiveni su u nekoliko laboratorija odjednom, što je genetičare natjeralo na razmišljanje. Tako su 1998. godine švicarski istraživači predvođeni Renatom Parom sa Univerziteta u Bazelu sproveli eksperimente s voćnim mušicama, koje su zbog mutacija imale žute oči. Utvrđeno je da se pod utjecajem povećanja temperature kod mutiranih voćnih mušica, potomci rađaju ne sa žutim, već s crvenim (kao normalno) očima. Aktivirali su jedan hromozomski element, koji je promijenio boju očiju.

Eksperimenti koje su 2003. godine izveli američki naučnici sa Univerziteta Duke Randy Jirtle i Robert Waterland već su postali udžbenici. Nekoliko godina ranije, Jirtle je uspio ubaciti umjetni gen u obične miševe, zbog čega su se rodili žuti, debeli i bolesni. Nakon što su stvorili takve miševe, Jirtle i njegove kolege odlučili su provjeriti: da li je moguće učiniti ih normalnim bez uklanjanja defektnog gena? Ispostavilo se da je to moguće: dodali su folnu kiselinu, vitamin B 12, holin i metionin u hranu trudnih miševa agouti (kako su žute miševe počeli nazivati "čudovištima"), i kao rezultat toga, pojavilo se normalno potomstvo. Nutritivni faktori su bili u stanju da neutrališu mutacije u genima. Štaviše, efekat ishrane je trajao nekoliko narednih generacija: bebe agouti miševa, rođene normalno zahvaljujući dodacima ishrani, same su rodile normalne miševe, iako je njihova ishrana već bila normalna.

sudbina po nasleđu

DNK metilacija
Metilne grupe se vežu za baze citozina bez uništavanja ili promjene DNK, ali utiču na aktivnost odgovarajućih gena. Postoji i obrnuti proces - demetilacija, u kojoj se uklanjaju metilne grupe i vraća izvorna aktivnost gena.

Mnogobrojna lica epigenetike

Epigenetički procesi se realizuju na nekoliko nivoa. Metilacija djeluje na nivou pojedinačnih nukleotida. Sljedeći nivo je modifikacija histona, proteina uključenih u pakovanje lanaca DNK. Procesi transkripcije i replikacije DNK također zavise od ovog pakovanja. Zasebna naučna grana - RNA epigenetika - proučava epigenetičke procese povezane s RNK, uključujući metilaciju RNK glasnika.

Geni nisu rečenica

Najupečatljiviji i najnegativniji primjer je, možda, bisfenol-A, koji se godinama koristi kao učvršćivač u proizvodnji plastičnih proizvoda. Sadrži se u nekim vrstama plastičnih posuda - bocama za vodu i piće, posudama za hranu.

4910 0

Poslednjih godina medicinska nauka sve više prebacuje svoju pažnju sa proučavanja genetskog koda na misteriozne mehanizme pomoću kojih DNK ostvaruje svoj potencijal: ona je upakovana i stupa u interakciju sa proteinima naših ćelija.

Takozvani epigenetski faktori su nasljedni, reverzibilni i igraju veliku ulogu u održavanju zdravlja čitavih generacija.

Epigenetske promjene u ćeliji mogu izazvati rak, neurološke i psihijatrijske bolesti, autoimune poremećaje - nije iznenađujuće što epigenetika privlači pažnju liječnika i istraživača iz različitih oblasti.

Nije dovoljno da je ispravna sekvenca nukleotida kodirana u vašim genima. Ekspresija svakog gena je nevjerovatno složen proces koji zahtijeva savršenu koordinaciju djelovanja nekoliko sudjelujućih molekula odjednom.

Epigenetika stvara dodatne probleme za medicinu i nauku koje tek počinjemo da razumijemo.

Svaka ćelija u našem tijelu (s nekoliko izuzetaka) sadrži istu DNK koju su donirali naši roditelji. Međutim, ne mogu svi dijelovi DNK biti aktivni u isto vrijeme. Neki geni rade u ćelijama jetre, drugi u ćelijama kože, a treći u nervnim ćelijama - zato se naše ćelije upadljivo razlikuju jedna od druge i imaju svoju specijalizaciju.

Epigenetički mehanizmi osiguravaju da će određeni tip ćelije pokrenuti kod koji je jedinstven za taj tip.

Za ljudski život određeni geni mogu "uspavati" ili se iznenada aktivirati. Na ove nejasne promjene utiču milijarde životnih događaja - preseljenje na novo mjesto, razvod od žene, odlazak u teretanu, mamurluk ili pokvareni sendvič. Gotovo svi događaji u životu, veliki i mali, mogu uticati na aktivnost određenih gena u nama.

Definicija epigenetike

Tokom godina, riječi "epigeneza" i "epigenetika" korištene su u različitim poljima biologije, a tek relativno nedavno naučnici su došli do konsenzusa, utvrđujući njihovo konačno značenje. Tek na sastanku u Cold Spring Harboru 2008. godine zabuna je jednom zauvek okončana kada je predložena zvanična definicija epigenetike i epigenetske promene.

Epigenetske promjene su naslijeđene promjene u ekspresiji gena i staničnom fenotipu koje ne utječu na samu sekvencu DNK. Pod fenotipom se podrazumijeva čitav skup karakteristika ćelije (organizma) – u našem slučaju to je struktura koštanog tkiva, biohemijski procesi, inteligencija i ponašanje, ton kože i boja očiju itd.

Naravno, fenotip organizma zavisi od njegovog genetskog koda. Ali što su se naučnici dalje bavili pitanjima epigenetike, postajalo je očiglednije da se neke karakteristike organizma nasleđuju kroz generacije bez promena u genetskom kodu (mutacije).

Za mnoge je ovo bilo otkriće: organizam se može promijeniti bez promjene gena i prenijeti te nove osobine na potomke.

Epigenetske studije posljednjih godina pokazale su da faktori okoline – život među pušačima, stalni stres, loša ishrana – mogu dovesti do ozbiljnih poremećaja u funkcionisanju gena (ali ne i u njihovoj strukturi), te da se ovi kvarovi lako prenose na buduće generacije. Dobra vijest je da su reverzibilni, au nekoj N-oj generaciji mogu se rastvoriti bez traga.

Da biste bolje razumjeli moć epigenetike, zamislite naš život kao dugačak film.

Naše ćelije su glumci i glumice, a naša DNK je unaprijed pripremljena skripta u kojoj svaka riječ (gen) daje glumcima potrebne komande. Na ovoj slici, epigenetika je režiser. Scenario je možda isti, ali reditelj ima moć da ukloni određene scene i dijelove dijaloga. Dakle, u životu epigenetika odlučuje šta će i kako reći svaka ćelija našeg ogromnog tijela.

Epigenetika i zdravlje

Metilacija, promjene u histonskim proteinima ili nukleozomima (“pakirajuća DNK”) mogu biti naslijeđene i dovesti do bolesti.

Najviše proučavan aspekt epigenetike je metilacija. Ovo je proces dodavanja metil (CH3-) grupa u DNK.

Normalno, metilacija utiče na transkripciju gena – kopiranje DNK u RNK, ili prvi korak u replikaciji DNK.

Studija iz 1969. je po prvi put pokazala da metilacija DNK može promijeniti dugoročno pamćenje pojedinca. Od tada je uloga metilacije u razvoju brojnih bolesti postala bolje shvaćena.

Bolesti imunološkog sistema

Dokazi prikupljeni posljednjih godina govore nam da gubitak epigenetske kontrole nad složenim imunološkim procesima može dovesti do autoimunih bolesti. Dakle, abnormalna metilacija u T-limfocitima je uočena kod ljudi koji pate od lupusa, upalne bolesti u kojoj imuni sistem napada organe i tkiva domaćina.

Drugi naučnici vjeruju da je metilacija DNK pravi uzrok reumatoidnog artritisa.

Neuropsihijatrijske bolesti

Neki mentalna bolest, poremećaji iz autističnog spektra i neurodegenerativne bolesti povezani su s epigenetskom komponentom. Konkretno, sa DNK metiltransferazama (DNMT), grupom enzima koji prenose metilnu grupu na ostatke nukleotida DNK.

Uloga metilacije DNK u nastanku Alchajmerove bolesti već je praktično dokazana. Velika studija je pokazala da su čak i u odsustvu kliničkih simptoma geni nervnih ćelija kod pacijenata sklonih Alchajmerovoj bolesti metilirani drugačije nego u normalnom mozgu.

Teorija o ulozi metilacije u nastanku autizma predlaže se dugo vremena. Brojne autopsije koje ispituju mozak bolesnih ljudi potvrđuju da njihovim stanicama nedostaje protein MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2). Ovo je izuzetno važna supstanca koja veže i aktivira metilirane gene. U nedostatku MECP2, funkcija mozga je poremećena.

Onkološke bolesti

Dobro je poznato da rak zavisi od gena. Ako se do 1980-ih vjerovalo da je riječ samo o genetskim mutacijama, sada su naučnici svjesni uloge epigenetskih faktora u nastanku, napredovanju raka, pa čak i u njegovoj otpornosti na liječenje.

Godine 1983. rak je postao prva ljudska bolest koja je povezana s epigenetikom. Tada su naučnici otkrili da su ćelije raka debelog creva mnogo manje metilirane od normalnih crevnih ćelija. Nedostatak metilnih grupa dovodi do nestabilnosti hromozoma i pokreće se onkogeneza. S druge strane, višak metil grupa u DNK uspavljuje neke od gena odgovornih za suzbijanje raka.

Budući da su epigenetske promjene reverzibilne, daljnja istraživanja utiru put za inovativne terapije raka.

U Oxford Journal of Carcinogenesis 2009. godine, naučnici su napisali: “Činjenica da su epigenetske promjene, za razliku od genetskih mutacija, potencijalno reverzibilne i da se mogu vratiti u normalu čini epigenetsku terapiju obećavajućom opcijom.”

Epigenetika je još mlada nauka, ali zahvaljujući višestrukom uticaju epigenetskih promena na ćelije, njeni uspesi su već danas neverovatni. Šteta što će naši potomci tek za 30-40 godina moći u potpunosti shvatiti koliko to znači za zdravlje čovječanstva.

: magistar farmacije i stručni medicinski prevodilac