Acidi glutamik është një neurotransmetues. Neurotransmetuesit dhe mënyrat më të rëndësishme për trajtimin e sëmundjeve mendore. Gamk: neurotransmetuesi kryesor frenues
· Përmbajtje natyrale e glutamatit · Aplikime · Shënime · Artikuj të ngjashëm · Faqja zyrtare ·
Glutamati është neurotransmetuesi ngacmues më i bollshëm në sistemi nervor vertebrorët. Në sinapset kimike, glutamati ruhet në vezikulat presinaptike (vezikulat). Impulsi nervor shkakton lirimin e glutamatit nga neuroni presinaptik. Në një neuron postinaptik, glutamati lidhet dhe aktivizon receptorët postinaptik si receptorët NMDA. Për shkak të përfshirjes së kësaj të fundit në plasticitetin sinaptik, glutamati është i përfshirë në funksione të tilla njohëse si mësimi dhe kujtesa. Një formë e plasticitetit sinaptik, e quajtur fuqizimi afatgjatë, ndodh në sinapset glutamatergike në hipokampus, neokorteks dhe pjesë të tjera të trurit. Glutamati është i përfshirë jo vetëm në përcjelljen klasike impuls nervor nga neuroni në neuron, por edhe në neurotransmetimin masiv, kur sinjali transmetohet në sinapset fqinje nga përmbledhja e glutamatit të çliruar në sinapset fqinje (i ashtuquajturi neurotransmetim ekstrasinaptik ose pjesa më e madhe))) Përveç kësaj, glutamati luan një rol vendimtar në rregullimi i koneve të rritjes dhe synaptogjeneza gjatë zhvillimit të trurit, siç përshkruhet nga Mark Matson.
Transportuesit e glutamatit janë gjetur në membranat neuronale dhe neurogliale. Ata largojnë me shpejtësi glutamatin nga hapësira jashtëqelizore. Në dëmtimin ose sëmundjen e trurit, ato mund të punojnë në drejtim të kundërt, ku glutamati mund të grumbullohet në pjesën e jashtme të qelizës. Ky proces çon në hyrjen e një sasie të madhe të joneve të kalciumit në qelizë përmes kanaleve të receptorëve NMDA, që nga ana tjetër shkakton dëmtim dhe madje edhe vdekje të qelizës - që quhet eksitotoksicitet. Mekanizmat e vdekjes së qelizave përfshijnë gjithashtu:
- dëmtimi i mitokondrive nga kalciumi ndërqelizor tepër i lartë,
- Promovimi i ndërmjetësuar nga Glu/Ca2 i faktorëve të transkriptimit të gjeneve pro-apoptotike ose reduktimi i transkriptimit të gjeneve antiapoptotike.
Ekcitotoksiciteti për shkak të rritjes së çlirimit të glutamatit ose rimarrjes së tij të reduktuar ndodh në kaskadën ishemike dhe shoqërohet me goditje në tru, dhe vërehet gjithashtu në sëmundje të tilla si skleroza laterale amiotrofike, latirizmi, autizmi, disa forma të vonesës mendore, sëmundja e Alzheimerit. Në të kundërt, një rënie në çlirimin e glutamatit vërehet në fenilketonurinë klasike, e cila çon në dëmtim të shprehjes së receptorëve të glutamatit.Acidi glutaminik është i përfshirë në realizimin e një krize epileptike. Mikroinjektimi i acidit glutamik në neurone shkakton depolarizim spontan dhe ky model të kujton depolarizimin paroksizmal gjatë krizave. Këto ndryshime në fokusin epileptik çojnë në hapjen e kanaleve të kalciumit të varur nga voltazhi, gjë që stimulon përsëri çlirimin e glutamatit dhe depolarizimin e mëtejshëm. Roli i sistemit të glutamatit sot i jepet një vend i madh në patogjenezën e çrregullimeve mendore si skizofrenia dhe depresioni. Një nga teoritë e studiuara më shpejt të etiopatogjenezës së skizofrenisë sot është hipoteza e hipofunksionit të receptorit NMDA: kur përdoren antagonistët e receptorit NMDA, si p.sh. fenciklina, simptomat e skizofrenisë shfaqen në vullnetarë të shëndetshëm në eksperiment. Në këtë drejtim, supozohet se hipofunksioni i receptorëve NMDA është një nga shkaqet e shqetësimeve në transmetimin dopaminergjik në pacientët me skizofreni. Janë marrë gjithashtu të dhëna se dëmtimi i receptorëve NMDA nga një mekanizëm imun-inflamator ("encefaliti i receptorit anti-NMDA") ka një pamje klinike të skizofrenisë akute. Në etiopatogjenezën e depresionit endogjen, besohet se neurotransmetimi i tepërt glutamatergik luan një rol, siç dëshmohet nga efektiviteti i ketaminës anestezike disociuese me një përdorim të vetëm në depresionin rezistent ndaj trajtimit në eksperiment.
Receptorët e glutamatit
Ekzistojnë receptorë glutamate jonotropikë dhe metabotropikë (mGLuR 1-8).
Receptorët jonotropikë janë receptorët NMDA, receptorët AMPA dhe receptorët kainate.
Ligandët endogjen të receptorit të glutamatit janë acidi glutamik dhe acidi aspartik. Glicina kërkohet gjithashtu për të aktivizuar receptorët NMDA. Bllokuesit e receptorit NMDA janë PCP, ketamina dhe të tjerët. Receptorët AMPA bllokohen gjithashtu nga CNQX, NBQX. Acidi kainik është një aktivizues i receptorëve kainate.
"Qarkullimi" i glutamatit
Në prani të glukozës në mitokondritë e mbaresave nervore, deaminimi i glutaminës në glutamat ndodh me ndihmën e enzimës glutaminazë. Gjithashtu, gjatë oksidimit aerobik të glukozës, glutamati sintetizohet në mënyrë të kthyeshme nga alfa-ketoglutarati (i formuar në ciklin Krebs) duke përdorur aminotransferazën.
Glutamati i sintetizuar nga neuroni pompohet në vezikula. Ky proces është transporti i shoqëruar me proton. Jonet H + pompohen në vezikulë me ndihmën e ATP-azës së varur nga protoni. Kur protonet dalin përgjatë gradientit, molekulat e glutamatit hyjnë në vezikulë duke përdorur transportuesin vezikular të glutamatit (VGLUTs).
Glutamati ekskretohet në çarjen sinaptike, nga ku hyn në astrocite, ku transaminohet në glutaminë. Glutamina lëshohet përsëri në çarjen sinaptike dhe vetëm atëherë merret nga neuroni. Sipas disa raporteve, glutamati nuk kthehet drejtpërdrejt nga rimarrja.
Roli i glutamatit në ekuilibrin acid-bazë
Deaminimi i glutaminës në glutamat nga enzima glutaminaza çon në formimin e amoniakut, i cili, nga ana tjetër, lidhet me një proton të lirë dhe ekskretohet në lumenin e tubulit renal, duke çuar në një ulje të acidozës. Shndërrimi i glutamatit në -ketoglutarat ndodh gjithashtu me formimin e amoniakut. Më tej, ketoglutarati zbërthehet në ujë dhe dioksid karboni. Këto të fundit, me ndihmën e anhidrazës karbonike nëpërmjet acidit karbonik, shndërrohen në një proton të lirë dhe në hidrokarbonat. Protoni ekskretohet në lumenin e tubulit renal me anë të transportit të përbashkët me jonin e natriumit dhe bikarbonati hyn në plazmë.
Sistemi glutamatergik
Ka rreth 10 6 neurone glutamatergike në SNQ. Trupat e neuroneve shtrihen në korteksin cerebral, llambën e nuhatjes, hipokampusin, substantia nigra, tru i vogël. Në palcën kurrizore - në aferentët parësorë të rrënjëve dorsale.
Në neuronet GABAergjike, glutamati është pararendës i neurotransmetuesit frenues, acidi gama-aminobutirik, i prodhuar nga enzima glutamate dekarboksilazë.
Në zemër të trurit është ndërveprimi i qelizave nervore dhe ato flasin me njëra-tjetrën me ndihmën e substancave të quajtura ndërmjetësues. Ka mjaft ndërmjetësues, për shembull, acetilkolina, norepinefrinë. Një nga ndërmjetësit më të rëndësishëm, dhe ndoshta më i rëndësishmi, quhet acidi glutamik ose glutamati. Nëse shikoni strukturën e trurit tonë dhe cilat substanca përdorin qelizat e ndryshme nervore, atëherë glutamati sekretohet nga rreth 40% e neuroneve, domethënë kjo është një pjesë shumë e madhe e qelizave nervore. Me lirimin e glutamatit në trurin tonë, trurin dhe palcën kurrizore, rrjedhat kryesore të informacionit transmetohen: gjithçka që lidhet me shqisën (vizionin dhe dëgjimin), kujtesën, lëvizjen, derisa të arrijë në muskuj - e gjithë kjo transmetohet përmes çlirimit të glutamicës. acid. Prandaj, sigurisht, ky ndërmjetës meriton vëmendje të veçantë dhe po studiohet në mënyrë shumë aktive.
Për sa i përket strukturës së tij kimike, glutamati është një molekulë mjaft e thjeshtë. Është një aminoacid dhe një aminoacid ushqimor, domethënë ne marrim molekula të ngjashme thjesht si pjesë e proteinave që hamë. Por duhet të them që glutamati i ushqimit (nga qumështi, buka ose mishi) praktikisht nuk kalon në tru. Qelizat nervore e sintetizojnë këtë substancë mu në skajet e aksoneve, pikërisht në ato struktura që janë pjesë e sinapses, "në vend" dhe më tej të izoluara për të transmetuar informacion.
Bërja e glutamatit është shumë e lehtë. Materiali fillestar është acidi α-ketoglutarik. Kjo është një molekulë shumë e zakonshme, ajo merret gjatë oksidimit të glukozës, në të gjitha qelizat, në të gjitha mitokondritë ka shumë prej saj. Dhe më tej në këtë acid α-ketoglutarik, mjafton të transplantojmë çdo grup amino të marrë nga çdo aminoacid, dhe tani marrim glutamat, acid glutamik. Acidi glutamik gjithashtu mund të sintetizohet nga glutamina. Ky është gjithashtu një aminoacid ushqimor, glutamati dhe glutamina konvertohen shumë lehtë në njëra-tjetrën. Për shembull, kur glutamati ka përfunduar funksionin e tij në sinapsë dhe ka transmetuar një sinjal, ai shkatërrohet më tej për të formuar glutaminën.
Glutamati është një neurotransmetues ngacmues, domethënë është gjithmonë në sistemin tonë nervor, në sinapse, duke shkaktuar ngacmim nervor dhe transmetim të mëtejshëm të sinjalit. Në këtë, glutamati ndryshon, për shembull, nga acetilkolina ose norepinefrina, sepse acetilkolina dhe norepinefrina mund të shkaktojnë ngacmim në disa sinapse, frenim në të tjera, ato kanë një algoritëm më kompleks të punës. Dhe glutamati në këtë kuptim është më i thjeshtë dhe më i kuptueshëm, megjithëse nuk do ta gjeni fare një thjeshtësi të tillë, pasi ekzistojnë rreth 10 lloje receptorësh për glutamatin, domethënë proteina të ndjeshme mbi të cilat vepron kjo molekulë dhe receptorë të ndryshëm kryejnë në mënyra të ndryshme. shpejtësi dhe me parametra të ndryshëm sinjal glutamate.
Evolucioni i bimëve ka gjetur një numër toksinash që veprojnë në receptorët e glutamatit. Për atë që është për bimët, në përgjithësi, është mjaft e qartë. Bimët, si rregull, janë kundër ngrënies nga kafshët, kështu që evolucioni vjen me një lloj konstruksioni toksik mbrojtës që ndalon barngrënësit. Toksinat më të fuqishme të bimëve lidhen me algat, dhe janë toksinat e algave ato që mund të ndikojnë shumë fuqishëm në receptorët e glutamatit në tru dhe të shkaktojnë eksitim dhe konvulsione totale. Rezulton se superaktivizimi i sinapseve glutamate është një ngacmim shumë i fuqishëm i trurit, një gjendje konvulsive. Ndoshta molekula më e famshme në këtë seri quhet acid domoik, ajo sintetizohet nga algat njëqelizore - ka alga të tilla, ato jetojnë në pjesën perëndimore të Oqeani Paqësor, në bregdet, për shembull, Kanada, Kaliforni, Meksikë. Helmimi me toksina të këtyre algave është shumë, shumë i rrezikshëm. Dhe ky helmim ndodh ndonjëherë, sepse zooplanktoni ushqehet me alga njëqelizore, të gjitha llojet e krustaceve të vegjël ose, për shembull, molusqet dyvalvë, kur filtrojnë ujin, tërheqin këto qeliza algash dhe më pas në disa midhje ose gocë deti ka një përqendrim shumë të lartë. e acidit domoik, dhe mund të helmohet seriozisht.
Madje janë regjistruar edhe vdekje njerëzore. Vërtetë, ata janë beqarë, por megjithatë kjo flet për fuqinë e kësaj toksine. Dhe shumë karakteristik është helmimi me acid domoik në rastin e shpendëve. Nëse disa zogj detarë, të cilët hanë përsëri peshq të vegjël që ushqehen me zooplankton, marrin shumë acid domoik, atëherë shfaqet një psikozë karakteristike: disa pulëbardha ose pelikanë pushojnë së frikësuari nga objektet e mëdha dhe, përkundrazi, i sulmojnë, domethënë bëhen. agresive . Pati një epidemi të tërë të helmimeve të tilla diku në fillim të viteve 1960 dhe raportet e gazetave për këtë epidemi të "psikozës së shpendëve" frymëzuan Daphne Du Maurier të shkruante romanin "Zogjtë" dhe më pas Alfred Hitchcock drejtoi thrillerin klasik "Zogjtë", ku shihni mijëra pulëbardha shumë agresive që mundojnë personazhet kryesore të filmit. Natyrisht, në realitet nuk kishte helmime të tilla globale, por megjithatë, acidi domoik shkakton efekte shumë karakteristike, dhe ai dhe molekulat si ai, natyrisht, janë shumë të rrezikshme për trurin.
Ne hamë acid glutamik dhe glutamat të ngjashëm në sasi të mëdha thjesht me proteina dietike. Proteinat tona, të cilat gjenden në ushqime të ndryshme, përmbajnë 20 aminoacide. Glutamati dhe acidi glutamik janë pjesë e kësaj njëzete. Për më tepër, ato janë aminoacidet më të zakonshme, nëse shikoni strukturën e proteinave tërësisht. Si rezultat, në një ditë me ushqim të rregullt, ne hamë nga 5 deri në 10 gram glutamate dhe glutamine. Në një kohë, ishte shumë e vështirë të besohej se glutamati funksionon si ndërmjetës në tru, sepse rezulton se substanca që ne e konsumojmë fjalë për fjalë në doza kuajsh kryen funksione kaq delikate në tru. Kishte një mospërputhje të tillë logjike. Por më pas ata kuptuan se, në fakt, glutamati i ushqimit praktikisht nuk kalon në tru. Për këtë duhet të falënderojmë strukturën e quajtur pengesë gjaku-truri, domethënë qelizat speciale rrethojnë të gjithë kapilarët, të gjitha enët e vogla që depërtojnë në tru dhe kontrollojnë fort lëvizjen. substancave kimike nga gjaku në sistemin nervor. Nëse jo për këtë, atëherë ndonjë kotele ose simite e ngrënë do të shkaktonte konvulsione tek ne dhe, natyrisht, askush nuk ka nevojë për këtë. Prandaj, glutamati i ushqimit pothuajse nuk kalon në tru dhe, në të vërtetë, sintetizohet për të kryer funksionet e ndërmjetësit drejtpërdrejt në sinapse. Sidoqoftë, nëse hani shumë glutamate menjëherë, atëherë një sasi e vogël ende depërton në tru. Pastaj mund të ketë një eksitim të lehtë, efekti i të cilit është i krahasueshëm me një filxhan kafe të fortë. Ky efekt i dozave të larta të glutamatit dietik është i njohur dhe ndodh mjaft shpesh nëse një person përdor glutamat në sasi të mëdha si një shtesë diete.
Çështja është se tonë sistemi i shijes shumë i ndjeshëm ndaj glutamatit. Përsëri, kjo është për shkak të faktit se ka shumë glutamate në proteina. Rezulton se evolucioni i sistemit të shijes, duke u përshtatur me analizën kimike të ushqimit, veçoi glutamatin si një shenjë të ushqimit proteinik, domethënë duhet të hamë proteina, sepse proteina është materiali kryesor ndërtues i trupit tonë. Në mënyrë të ngjashme, sistemi ynë i shijes ka mësuar të zbulojë shumë mirë glukozën, sepse glukoza dhe monosakaridet e ngjashme janë burimi kryesor i energjisë, dhe proteina është materiali kryesor i ndërtimit. Prandaj, sistemi i shijes është akorduar për të identifikuar glutamatin si një sinjal të ushqimit proteinik dhe së bashku me shijet e tharta, të ëmbla, të kripura, të hidhura, ne kemi qeliza të ndjeshme në gjuhë që reagojnë në mënyrë specifike ndaj glutamatit. Dhe glutamati është gjithashtu një aditiv i njohur i ashtuquajtur shije. Ta quash atë një përmirësues shije nuk është plotësisht e saktë, sepse glutamati ka shijen e vet, e cila është po aq e rëndësishme sa e hidhur, e thartë, e ëmbël dhe e kripur.
Duhet të them që ekzistenca e shijes së glutamatit është e njohur për më shumë se njëqind vjet. Fiziologët japonezë e zbuluan këtë efekt për faktin se glutamati (në formën e salcës së sojës ose salcës së bërë nga alga deti) është përdorur në kuzhinën japoneze dhe kineze për një kohë shumë të gjatë. Prandaj, lindi pyetja: pse janë kaq të shijshme dhe pse kjo shije është kaq e ndryshme nga shijet standarde? Më tej, u zbuluan receptorët e glutamatit, dhe më pas glutamati ishte përdorur tashmë pothuajse në formën e tij të pastër (E620, E621 - glutamat monosodium), në mënyrë që të shtohej në një shumëllojshmëri ushqimesh. Ndonjëherë ndodh që glutamati fajësohet për të gjitha mëkatet mortore, ata e quajnë atë "një tjetër vdekje e bardhë": kripa, sheqeri dhe glutamati janë vdekje e bardhë. Kjo, natyrisht, është shumë e ekzagjeruar, sepse e përsëris edhe një herë: gjatë ditës, me ushqim të zakonshëm, hamë nga 5 deri në 10 gram glutamate dhe acid glutaminik. Pra, nëse shtoni pak glutamat në ushqimin tuaj për të nxjerrë në pah atë shijen e mishit, nuk ka asgjë të keqe me këtë, edhe pse, sigurisht, teprica nuk është e shëndetshme.
Në të vërtetë, ka shumë receptorë për glutamatin (rreth 10 lloje receptorësh), të cilët përcjellin sinjale glutamate me ritme të ndryshme. Dhe këta receptorë studiohen kryesisht nga pikëpamja e analizës së mekanizmave të kujtesës. Kur në trurin dhe korteksin tonë hemisferat kujtesa lind, kjo do të thotë me të vërtetë që sinapset fillojnë të punojnë më aktivisht midis qelizave nervore që transmetojnë një lloj rrjedhje informacioni. Mekanizmi kryesor për aktivizimin e punës së sinapseve është një rritje në efikasitetin e receptorëve të glutamatit. Duke analizuar receptorët e ndryshëm të glutamatit, shohim se receptorë të ndryshëm ndryshojnë efektivitetin e tyre në mënyra të ndryshme. Ndoshta më të studiuarit janë të ashtuquajturit receptorë NMDA. Kjo është një shkurtim, qëndron për N-metil-D-aspartat. Ky receptor i përgjigjet glutamatit dhe NMDA. Receptori NMDA karakterizohet nga fakti se është në gjendje të bllokohet nga një jon magnezi dhe nëse një jon magnezi është ngjitur në receptor, atëherë ky receptor nuk funksionon. Kjo do të thotë, ju merrni një sinapsë në të cilën ka receptorë, por këta receptorë janë të fikur. Nëse një sinjal i fortë dhe domethënës ka kaluar përmes rrjetit nervor, atëherë jonet e magnezit (ato quhen gjithashtu priza magnezi) shkëputen nga receptori NMDA dhe sinapsi fjalë për fjalë menjëherë fillon të funksionojë shumë herë më me efikasitet. Në nivelin e transferimit të informacionit, kjo thjesht nënkupton regjistrimin e një gjurmë të caktuar të kujtesës. Në trurin tonë ekziston një strukturë e quajtur hipokampus, ka vetëm shumë sinapse të tilla me receptorë NMDA, dhe hipokampusi është ndoshta struktura më e studiuar për sa i përket mekanizmave të kujtesës.
Por receptorët NMDA, shfaqja dhe largimi i prizës së magnezit është mekanizmi i kujtesës afatshkurtër, sepse priza mund të largohet dhe më pas të kthehet - atëherë do të harrojmë diçka. Nëse formohet memorie afatgjatë, gjithçka është shumë më e ndërlikuar atje, dhe lloje të tjera të receptorëve të glutamatit punojnë atje, të cilët janë të aftë të transmetojnë një sinjal nga membrana e një qelize nervore drejtpërdrejt në ADN bërthamore. Dhe pasi ka marrë këtë sinjal, ADN-ja bërthamore shkakton sintezën e receptorëve shtesë në acidin glutamik, dhe këta receptorë janë të ngulitur në membranat sinaptike dhe sinapsi fillon të funksionojë në mënyrë më efikase. Por kjo nuk ndodh menjëherë, si në rastin e rrëzimit të një prize magnezi, por kërkon disa orë, kërkon përsëritje. Por nëse kjo ka ndodhur, atëherë seriozisht dhe për një kohë të gjatë, dhe kjo është baza e kujtesës sonë afatgjatë.
Sigurisht, farmakologët përdorin receptorët e glutamatit për të ndikuar në funksione të ndryshme të trurit, kryesisht për të zvogëluar ngacmimin e sistemit nervor. Një ilaç shumë i famshëm quhet ketaminë. Ajo funksionon si një anestetik. Ketamina, përveç kësaj, njihet si një molekulë me efekt narkotik, sepse halucinacionet ndodhin shpesh kur dilni nga anestezia, ndaj ketamina cilësohet edhe si një drogë halucinogjene, psikedelike, është shumë e vështirë ta përballosh. Por në farmakologji kjo ndodh shpesh: një substancë që është më e nevojshme drogë, ka disa efekte anësore, të cilat në fund të fundit çojnë në faktin se shpërndarja dhe përdorimi i kësaj substance duhet të kontrollohet shumë fort.
Një tjetër molekulë shumë e njohur në lidhje me glutamatin është memantina, një substancë që mund të bllokojë mjaft butësisht receptorët NMDA dhe, si rezultat, të zvogëlojë aktivitetin e korteksit cerebral në zona të ndryshme. Memantina përdoret në një gamë mjaft të gjerë situatash. Emri i farmacisë së saj është Akatinol. Përdoret për të ulur nivelin e përgjithshëm të zgjimit në mënyrë që të zvogëlojë gjasat për kriza epileptike dhe ndoshta përdorimi më aktiv i memantinës është në situata të neurodegjenerimit dhe sëmundjes Alzheimer.
Historikisht, ndërmjetësit e parë të hapur ishin acetilkolina dhe monoaminat. Kjo është për shkak të shpërndarjes së tyre të gjerë në sistemin nervor periferik (të paktën në rastin e acetilkolinës dhe norepinefrinës). Megjithatë, ata janë larg nga të qenit ndërmjetësit më të zakonshëm të SNQ. Më shumë se 80% e qelizave nervore të trurit dhe palcës kurrizore përdorin substanca aminoacide si ndërmjetës, të cilat bartin pjesën më të madhe të sinjaleve shqisore, motorike dhe të tjera përmes rrjeteve nervore (aminoacide ngacmuese), dhe gjithashtu kontrollojnë një transferim të tillë (aminoacide frenuese ). Mund të thuhet se aminoacidet zbatojnë një transferim të shpejtë informacioni, dhe monoaminat dhe acetilkolina krijojnë një sfond të përgjithshëm motivues dhe emocional dhe "vëzhgojnë" nivelin e zgjimit. Ka edhe nivele "më të ngadalta" të rregullimit të aktivitetit të trurit - këto janë sisteme të neuropeptideve dhe efekteve hormonale në sistemin nervor qendror.
Krahasuar me formimin e monoaminave, sinteza e ndërmjetësve të aminoacideve është një proces më i thjeshtë për qelizën, dhe të gjithë ata janë të thjeshtë në përbërjen kimike. Ndërmjetësuesit e këtij grupi karakterizohen nga një specifikë më e madhe e efekteve sinaptike - ose një përbërës i veçantë ka veti ngacmuese (acidet glutamike dhe aspartike) ose veti frenuese (glicina dhe acidi gama-aminobutirik - GABA). Agonistët dhe antagonistët e aminoacideve shkaktojnë efekte më të parashikueshme në SNQ sesa agonistët dhe antagonistët e acetilkolinës dhe monoaminës. Nga ana tjetër, ndikimi në sistemet glutamate ose GABAergjike shpesh çon në ndryshime shumë "të gjera" në të gjithë SNQ, gjë që krijon vështirësitë e veta.
Neurotransmetuesi kryesor ngacmues i SNQ është acid glutamik. Në indin nervor, transformimet reciproke të acidit glutamik dhe glutaminës pararendëse të tij janë si më poshtë:
Si një aminoacid ushqimor jo esencial, ai shpërndahet gjerësisht në një shumëllojshmëri të gjerë proteinash, dhe marrja e tij ditore është të paktën 5-10 g. Megjithatë, acidi glutamik me prejardhje nga ushqimi normalisht depërton shumë dobët në barrierën gjaku-tru, gjë që na mbron nga ndërprerjet serioze në aktivitetin e trurit. Pothuajse i gjithë glutamati i kërkuar nga sistemi nervor qendror sintetizohet drejtpërdrejt në indin nervor, por situata është e ndërlikuar nga fakti se kjo substancë është gjithashtu një fazë e ndërmjetme në proceset e metabolizmit ndërqelizor të aminoacideve. Prandaj, qelizat nervore përmbajnë shumë acid glutamik, vetëm një pjesë e vogël e të cilit kryen funksione ndërmjetësuese. Sinteza e një glutamati të tillë ndodh në mbaresat presinaptike; burimi kryesor pararendës është aminoacidi glutamine.
Duke u lëshuar në çarjen sinaptike, neurotransmetuesi vepron në receptorët përkatës. Diversiteti i receptorëve për acidin glutamik është jashtëzakonisht i madh. Aktualisht, ekzistojnë tre lloje të receptorëve jonotropikë dhe deri në tetë lloje të receptorëve metabotropikë. Këto të fundit janë më pak të zakonshme dhe më pak të studiuara. Efektet e tyre mund të realizohen si duke shtypur aktivitetin e acenilate ciklazës ashtu edhe duke rritur formimin e diacilglicerolit dhe trifosfatit inositol.
Receptorët jonotropikë të acidit glutamik janë emëruar sipas agonistëve specifikë: receptorët NMDA (agonist N-metil-D-aspartat), receptorët AMPA (agonist alfa-aminohidroksimetilizoxanolpropionik) dhe receptorët kainate (agonist i acidit kainik). Sot, vëmendja më e madhe i kushtohet të parës prej tyre. Receptorët NMDA janë të shpërndarë gjerësisht në SNQ nga palca kurrizore në korteksin cerebral, shumica e tyre në hipokampus. Receptori (Fig. 3.36) përbëhet nga katër nënnjësi proteinash me dy qendra aktive për lidhjen e acidit glutamik 1 dhe dy vende aktive për lidhjen e glicinës 2. Këto proteina formohen kanal jonik, i cili mund të bllokohet nga joni i magnezit 3 dhe bllokuesit e kanaleve 4.
Proverbi vlen për fatin e ndërmjetësit që përmbushi rolin e tij në transmetimin e sinjalit: Mauri e ka bërë punën e tij - Mauri duhet të largohet. Nëse neurotransmetuesi mbetet në membranën postinaptike, ai do të ndërhyjë në transmetimin e sinjaleve të reja. Ka disa mekanizma për të eliminuar molekulat ndërmjetësuese të përdorura: difuzioni, ndarja enzimatike dhe ripërdorimi.
Me anë të difuzionit, një pjesë e molekulave të ndërmjetësit gjithmonë largohet nga çarja sinaptike, dhe në disa sinapse ky mekanizëm është kryesori. Ndarja enzimatike është mënyra kryesore për të hequr acetilkolinën në kryqëzimin neuromuskular: kjo bëhet nga kolinesteraza e ngjitur në skajet e palosjeve të pllakës fundore. Acetati dhe kolina që rezulton kthehen në fundin presinaptik me anë të një mekanizmi të veçantë kapjeje.
Njihen dy enzima që çajnë aminat biogjene: monoamine oksidaza (MAO) dhe katekol-o-metiltransferaza (COMT). Ndarja e neurotransmetuesve të një natyre proteinike mund të ndodhë nën veprimin e peptidazave jashtëqelizore, megjithëse ndërmjetësues të tillë zakonisht zhduken nga sinapsi më ngadalë se ata me peshë molekulare të ulët dhe shpesh largohen nga sinapsi me difuzion.
Ripërdorimi i ndërmjetësve bazohet në mekanizmat e marrjes së molekulave të tyre si nga vetë neuronet ashtu edhe nga qelizat gliale, të cilat janë specifike për neurotransmetues të ndryshëm; në këtë proces përfshihen molekula të veçanta transporti. Mekanizmat specifikë të ripërdorimit janë të njohur për noradrenalinën, dopaminën, serotoninën, glutamatin, GABA, glicinën dhe kolinën (por jo acetilkolinën). Disa substanca psikofarmakologjike bllokojnë ripërdorimin e një ndërmjetësi (për shembull, aminet biogjenike ose GABA) dhe në këtë mënyrë zgjasin veprimin e tyre.
Sisteme të ndara ndërmjetësuese
Struktura kimike e neurotransmetuesve më të rëndësishëm është paraqitur në figurën 6.1.
Acetilkolina
Formohet duke përdorur enzimën acetiltransferazë nga acetilkoenzima A dhe kolina, të cilat neuronet nuk i sintetizojnë, por kapen nga çarja sinaptike ose nga gjaku. Ai është i vetmi ndërmjetës i të gjithë neuroneve motorike të palcës kurrizore dhe ganglioneve autonome; në këto sinapsa, veprimi i tij ndërmjetësohet nga receptorët H-kolinergjikë dhe kontrolli i kanalit është i drejtpërdrejtë, jonotropik. Acetilkolina çlirohet edhe nga mbaresat postganglionale të ndarjes parasimpatike të sistemit nervor autonom: këtu lidhet me receptorët M-kolinergjikë, d.m.th. vepron në mënyrë metabotropike. Në tru, përdoret si një neurotransmetues nga qelizat e shumta kortikale piramidale që veprojnë në ganglinë bazale, për shembull, afërsisht 40% e sasisë totale të acetilkolinës së formuar në tru lëshohet në bërthamën kaudate. Me ndihmën e acetilkolinës, bajamet e trurit ngacmojnë qelizat e korteksit cerebral.
Receptorët M-kolinergjikë gjenden në të gjitha pjesët e trurit (korteksi, strukturat e sistemit limbik, talamusi, trungu), ata janë veçanërisht të shumtë në formacionin retikular. Me ndihmën e fibrave kolinergjike, truri i mesëm lidhet me neuronet e tjera të trungut të sipërm, tuberkulat optike dhe korteksin. Ndoshta aktivizimi i këtyre rrugëve të veçanta kërkohet për kalimin nga gjumi në zgjim, në çdo rast, ndryshimet karakteristike në elektroencefalogram pas marrjes së frenuesve të kolinesterazës konfirmojnë këtë version.
Në demencën progresive, e njohur si sëmundja e Alzheimerit, u gjet një rënie në aktivitetin e acetiltransferazës në neuronet e bërthamave të Meinert të vendosura në trurin e përparmë bazal, direkt nën striatum. Në këtë drejtim prishet transmetimi kolinergjik, i cili konsiderohet si një hallkë e rëndësishme në zhvillimin e sëmundjes.
Antagonistët e acetilkolinës, siç tregohet në eksperimentet e kafshëve, pengojnë formimin e reflekseve të kushtëzuara dhe zvogëlojnë efikasitetin e aktivitetit mendor. Frenuesit e kolinesterazës çojnë në akumulimin e acetilkolinës, e cila shoqërohet me një përmirësim të kujtesës afatshkurtër, formim të përshpejtuar të reflekseve të kushtëzuara dhe mbajtje më të mirë të gjurmëve të kujtesës.
Ideja se sistemet kolinergjike të trurit janë jashtëzakonisht të nevojshme për zbatimin e aktivitetit të tij intelektual dhe për të siguruar komponentin informues të emocioneve është mjaft popullor.
Aminat biogjene
Siç është përmendur tashmë, aminet biogjene sintetizohen nga tirozina, dhe çdo fazë e sintezës kontrollohet nga një enzimë e veçantë. Nëse qeliza ka një grup të plotë enzimash të tilla, atëherë ajo do të sekretojë adrenalinën dhe, në një sasi më të vogël, pararendësit e saj - norepinefrinën dhe dopaminën. Për shembull, të ashtuquajturat. Qelizat kromafine të medullës mbiveshkore sekretojnë adrenalinë (80% sekretim), norepinefrinë (18%) dhe dopaminë (2%). Nëse nuk ka enzimë për formimin e adrenalinës, atëherë qeliza mund të çlirojë vetëm norepinefrinën dhe dopaminën, dhe nëse nuk ka enzimë të nevojshme për sintezën e norepinefrinës, atëherë dopamina do të jetë i vetmi ndërmjetës i çliruar, pararendës i të cilit, L- DOPA, nuk përdoret si ndërmjetës.
Dopamina, norepinefrina dhe epinefrina shpesh quhen katekolamina. Ata kontrollojnë adrenoreceptorët metabotropikë, të cilët janë të pranishëm jo vetëm në sistemin nervor, por edhe në indet e tjera të trupit. Adrenoreceptorët ndahen në alfa-1 dhe alfa-2, beta-1 dhe beta-2: efektet fiziologjike të shkaktuara nga lidhja e katekolaminave me receptorë të ndryshëm ndryshojnë ndjeshëm. Raporti i receptorëve të ndryshëm nuk është i njëjtë në qeliza të ndryshme efektore. Së bashku me adrenoreceptorët e zakonshëm për të gjitha katekolaminat, ekzistojnë receptorë specifikë për dopaminën që gjenden në sistemin nervor qendror dhe në inde të tjera, për shembull, në muskujt e lëmuar të enëve të gjakut dhe në muskulin e zemrës.
Adrenalina është hormoni kryesor i medullës së veshkave, receptorët beta janë veçanërisht të ndjeshëm ndaj tij. Ka informacione për përdorimin e adrenalinës nga disa qeliza të trurit si ndërmjetës. Norepinefrina sekretohet nga neuronet postganglionike të ndarjes simpatike të sistemit nervor autonom, dhe në sistemin nervor qendror - nga neuronet individuale të palcës kurrizore, tru i vogël dhe korteksit cerebral. Akumulimi më i madh i neuroneve noradrenergjike janë njollat blu - bërthamat e trungut të trurit.
Besohet se fillimi i gjumit REM lidhet me aktivitetin e këtyre neuroneve noradrenergjike, por funksioni i tyre nuk kufizohet vetëm në këtë. Rostral në njollat blu, ka edhe neurone noradrenergjike, aktiviteti i tepruar i të cilave luan një rol kryesor në zhvillimin e të ashtuquajturve. sindroma e panikut, e shoqëruar me një ndjenjë tmerri të pakapërcyeshëm.
Dopamina sintetizohet nga neuronet në trurin e mesëm dhe rajonin diencefalik, të cilat formojnë tre sistemet dopaminergjike të trurit. Ky është, së pari, sistemi nigrostriatal: ai përfaqësohet nga neuronet në substantia nigra të trurit të mesëm, aksonet e të cilit përfundojnë në bërthamat kaudate dhe putamen. Së dyti, ky është sistemi mesolimbik, i formuar nga neuronet e tegmentit ventral të ponsit, aksonet e tyre inervojnë septumin, bajamet, një pjesë të korteksit frontal, d.m.th. strukturat e sistemit limbik të trurit. Dhe, së treti, sistemi mesokortikal: neuronet e tij janë në trurin e mesëm, dhe aksonet e tyre përfundojnë në gyrusin cingulues të përparmë, shtresat e thella të korteksit frontal, korteksin entorhinal dhe piriform (në formë dardhe). Përqendrimi më i lartë i dopaminës gjendet në korteksin frontal.
Strukturat dopaminergjike luajnë një rol të rëndësishëm në formimin e motivimeve dhe emocioneve, në mekanizmat e mbajtjes së vëmendjes dhe zgjedhjen e sinjaleve më domethënëse që hyjnë në sistemin nervor qendror nga periferia. Degjenerimi i neuroneve substantia nigra çon në një sërë çrregullimesh të lëvizjes të njohura si sëmundja e Parkinsonit. Për trajtimin e kësaj sëmundjeje përdoret pararendësi i dopaminës L-DOPA, i cili ndryshe nga vetë dopamina është në gjendje të kapërcejë barrierën gjako-truore. Në disa raste, po bëhen përpjekje për të trajtuar sëmundjen e Parkinsonit duke injektuar indin e palcës së veshkave të fetusit në ventrikulin cerebral. Qelizat e injektuara mund të zgjasin deri në një vit dhe ende prodhojnë sasi të konsiderueshme dopamine.
Në skizofreni, vërehet një aktivitet i shtuar i sistemeve mesolimbike dhe mesokortikale, i cili konsiderohet nga shumë njerëz si një nga mekanizmat kryesorë të dëmtimit të trurit. Në të kundërt, me të ashtuquajturat. depresioni i madh duhet të përdorë barna që rrisin përqendrimin e katekolaminave në sinapset e sistemit nervor qendror. Ilaqet kundër depresionit ndihmojnë shumë pacientë, por, për fat të keq, ata nuk janë në gjendje t'i bëjnë njerëzit e shëndetshëm të lumtur, thjesht duke përjetuar një kohë të palumtur në jetën e tyre.
Serotonin
Ky neurotransmetues me peshë të ulët molekulare formohet nga aminoacidi triptofan me ndihmën e dy enzimave të përfshira në sintezë. Akumulime të konsiderueshme të neuroneve serotonergjike gjenden në bërthamat e rafes, një brez i hollë përgjatë vijës së mesme të formacionit retikular bishtor. Funksioni i këtyre neuroneve lidhet me rregullimin e nivelit të vëmendjes dhe rregullimin e ciklit gjumë-zgjim. Neuronet serotonergjikë ndërveprojnë me strukturat kolinergjike të ponsit tegmentum dhe neuronet noradrenergjike në locus coeruleus. Një nga bllokuesit e receptorëve serotonergjikë është LSD, pasojë e marrjes së kësaj lënde psikotrope është kalimi i papenguar në vetëdije i sinjaleve të tilla shqisore, të cilat zakonisht vonohen.
Histamine
Kjo substancë nga grupi i amineve biogjene sintetizohet nga aminoacidi histidina dhe gjendet në sasinë më të madhe në mastocitet dhe granulocitet bazofile të gjakut: aty histamina është e përfshirë në rregullimin e proceseve të ndryshme, duke përfshirë formimin e alergjive të menjëhershme. reagimet. Tek jovertebrorët, është një ndërmjetës mjaft i zakonshëm; tek njerëzit, përdoret si një neurotransmetues në hipotalamus, ku është i përfshirë në rregullimin e funksioneve endokrine.
Glutamat
Neurotransmetuesi më i zakonshëm ngacmues në tru. Ai sekretohet nga aksonet e shumicës së neuroneve shqisore, qelizat piramidale të korteksit vizual, neuronet e korteksit asociativ, të cilat formojnë projeksione mbi striatum.
Receptorët për këtë ndërmjetës ndahen në jonotropikë dhe metabotropikë. Receptorët jonotropikë të glutamatit ndahen në dy lloje, në varësi të agonistëve dhe antagonistëve të tyre: NMDA (N-metil-D-aspartat) dhe jo-NMDA. Receptorët NMDA shoqërohen me kanale kationesh përmes të cilave është e mundur rrjedhja e joneve të natriumit, kaliumit dhe kalciumit, dhe kanalet e receptorëve jo-NMDA nuk lejojnë kalimin e joneve të kalciumit. Kalciumi që hyn përmes kanaleve të receptorëve NMDA aktivizon një kaskadë reagimesh të lajmëtarëve të dytë të varur nga kalciumi. Ky mekanizëm besohet se luan një rol shumë të rëndësishëm në formimin e gjurmëve të kujtesës. Kanalet e lidhura me receptorët NMDA hapen ngadalë dhe vetëm në prani të glicinës: ato bllokohen nga jonet e magnezit dhe halucinogeni narkotik fenciklidina (i cili në literaturën angleze quhet "pluhur engjëlli").
Aktivizimi i receptorëve NMDA në hipokampus shoqërohet me shfaqjen e një fenomeni shumë interesant - fuqizimin afatgjatë, një formë e veçantë e aktivitetit neuronal të nevojshëm për formimin e kujtesës afatgjatë (Shih Kapitullin 17). Është gjithashtu interesante të theksohet fakti se një përqendrim tepër i lartë i glutamatit është toksik për neuronet - kjo rrethanë duhet të merret parasysh në lezione të caktuara të trurit (hemorragji, kriza epileptike, sëmundje degjenerative, për shembull, korea e Huntington).
GABA dhe glicinë
Dy neurotransmetues aminoacide janë neurotransmetuesit më të rëndësishëm frenues. Glicina pengon aktivitetin e interneuroneve dhe neuroneve motorike të palcës kurrizore. Një përqendrim i lartë i GABA u gjet në lëndën gri të korteksit cerebral, veçanërisht në lobet frontale, në bërthamat nënkortikale (bërthama kaudate dhe globus pallidus), në talamus, hipokampus, hipotalamus dhe formacionin retikular. Disa neurone të palcës kurrizore, traktit të nuhatjes, retinës dhe trurit të vogël përdoren si një ndërmjetës frenues i GABA.
Një numër i komponimeve me prejardhje nga GABA (piracetam, aminolon, oksibutirat natriumi ose GHB - acid gama-hidroksibutirik) stimulojnë maturimin e strukturave të trurit dhe formimin e lidhjeve të qëndrueshme midis popullatave të neuroneve. Kjo kontribuon në formimin e kujtesës, e cila ishte arsyeja e përdorimit të këtyre komponimeve në praktikën klinike për të përshpejtuar proceset e rikuperimit pas lezioneve të ndryshme të trurit.
Supozohet se aktiviteti psikotropik i GABA përcaktohet nga efekti i tij selektiv në funksionet integruese të trurit, i cili konsiston në optimizimin e ekuilibrit të aktivitetit të strukturave ndërvepruese të trurit. Kështu, për shembull, në gjendje frike, fobi, pacientët ndihmohen nga barna speciale kundër sigurimit - benzodiazepinat, veprimi i të cilave është rritja e ndjeshmërisë së receptorëve GABA-ergjikë.
Neuropeptidet
Aktualisht, rreth 50 peptide konsiderohen si neurotransmetues të mundshëm, disa prej tyre njiheshin më parë si neurohormone të çliruar nga neuronet, por që veprojnë jashtë trurit: vazopresina, oksitocina. Neuropeptide të tjera u studiuan për herë të parë si hormone lokale të traktit tretës, p.sh. gastrina, kolecistokinina etj., si dhe hormonet e prodhuara në inde të tjera: angiotenzina, bradikinina etj.
Ekzistenca e tyre në kapacitetin e tyre të mëparshëm nuk është ende në dyshim, por kur është e mundur të vërtetohet se një peptid i veçantë sekretohet nga një fund nervor dhe vepron në një neuron fqinj, ai me të drejtë quhet një neurotransmetues. Në tru, një numër i konsiderueshëm neuropeptidesh përdoren në sistemin hipotalamo-hipofizë, megjithëse funksioni i peptideve në transmetimin e ndjeshmërisë ndaj dhimbjes në brirët dorsal të palcës kurrizore nuk është më pak i njohur, për shembull.
Të gjitha peptidet e kanë origjinën nga molekula të mëdha pararendëse që sintetizohen në trupin e qelizës, modifikohen në rrjetën citoplazmatike, konvertohen në aparatin Golgi dhe dërgohen në fundin nervor me transport të shpejtë aksonal në vezikulat sekretore. Neuropeptidet mund të veprojnë si ndërmjetës ngacmues dhe frenues. Shpesh ata sillen si neuromodulues, dmth. nuk transmetojnë vetë një sinjal, por, në varësi të nevojës, rrisin ose ulin ndjeshmërinë e neuroneve individuale ose të popullatave të tyre ndaj veprimit të neurotransmetuesve ngacmues ose frenues.
Nga seksionet identike të zinxhirit të aminoacideve, mund të zbulohen ngjashmëritë midis neuropeptideve individuale. Për shembull, të gjitha peptidet opiate endogjene në njërin skaj të zinxhirit kanë të njëjtën sekuencë aminoacide: tirozinë-glicinë-glicinë-fenilalaninë. Është ky vend që është qendra aktive e molekulës së peptidit. Shpesh, zbulimi i një ngjashmërie të tillë midis peptideve individuale tregon marrëdhënien e tyre gjenetike. Në përputhje me këtë marrëdhënie, janë identifikuar disa familje kryesore të peptideve neuroaktive:
1.Peptidet opiate: leucine-enkefalin, metionine-enkefalin, alfa-endorfin, gama-endorfin, beta-endorfin, dinorphin, alfa-neoendorfin.
2. Peptidet e neurohipofizës: vazopresina, oksitocina, neurofizina.
3. Takikinina: substanca P, bombesin, fizalemin, kasinin, uperolein, eledoizin, substanca K.
4. Sekretina: sekretin, glukagon, VIP (peptid vazoaktiv intestinal), faktor çlirues i somatotropinës.
5. Insulinat: insulina, faktorët e rritjes të ngjashme me insulinën I dhe II.
6. Somatostatin: somatostatin, një polipeptid pankreatik.
7. Gastrinat: gastrinë, kolecistokininë.
Disa neurone mund të lëshojnë njëkohësisht peptide dhe ndërmjetës të molekulave të vogla, të tilla si acetilkolina dhe VIP, ku të dy veprojnë në të njëjtin objektiv si sinergjikët. Por mund të jetë ndryshe, si, për shembull, në hipotalamus, ku glutamati dhe dinorfina e sekretuar nga një neuron veprojnë në të njëjtin objektiv postinaptik, por glutamati eksiton dhe peptidi opioid frenon. Me shumë mundësi, peptidet në raste të tilla veprojnë si neuromodulues. Ndonjëherë, së bashku me neurotransmetuesin, lëshohet edhe ATP, i cili në disa sinapse konsiderohet gjithashtu si ndërmjetës, nëse, natyrisht, është e mundur të vërtetohet prania e receptorëve për të në membranën postinaptike.
Peptidet opiate
Familja e peptideve opiate përfshin mbi një duzinë substancash, molekulat e të cilave përfshijnë nga 5 deri në 31 aminoacide. Këto substanca kanë veçori të përbashkëta biokimike, megjithëse mënyrat e sintezës së tyre mund të ndryshojnë. Për shembull, sinteza e beta-endorfinës shoqërohet me formimin e hormonit adrenokortikotrop (ACTH) nga një molekulë e zakonshme e proteinës së madhe pararendëse, proopiomelanokortina, ndërsa enkefalinat formohen nga një pararendës tjetër dhe dinorfina nga një e treta.
Kërkimi për peptidet opiate filloi pas zbulimit në tru të receptorëve të opiumit që lidhin alkaloidet e opiumit (morfinë, heroinë, etj.). Meqenëse është e vështirë të imagjinohet pamja e receptorëve të tillë për lidhjen vetëm të substancave të huaja, ata filluan të shikonin brenda trupit. Në vitin 1975, Nature raportoi zbulimin e dy peptideve të vegjël që përbëheshin nga pesë aminoacide, të lidhura me receptorët e opiateve dhe ishin më të fuqishëm se morfina. Autorët e këtij raporti (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. et al.) i quajtën substancat e zbuluara enkefalina (d.m.th. në kokë). Pas një kohe të shkurtër, nga ekstrakti hipotalamo-hipofizë u izoluan edhe tre peptide të tjera, të cilat u quajtën endorfinë, d.m.th. morfinat endogjene, më pas u zbulua dinorfina etj.
Të gjitha peptidet opiate nganjëherë quhen endorfinë. Ata lidhen me receptorët e opiumit më mirë se morfina dhe janë 20 deri në 700 herë më të fuqishëm se morfina. Janë përshkruar pesë lloje funksionale të receptorëve të opiateve; së bashku me vetë peptidet, ato formojnë një sistem shumë kompleks. Lidhja e peptidit me receptorin çon në formimin e lajmëtarëve të dytë që lidhen me sistemin cAMP.
Përmbajtja më e lartë e peptideve opioid gjendet në gjëndrën e hipofizës, por ato sintetizohen kryesisht në hipotalamus. Një sasi e konsiderueshme beta-endorfine gjendet në sistemin limbik të trurit, gjithashtu gjendet në gjak. Përqendrimi i enkefalinave është veçanërisht i lartë në brirët e pasmë të palcës kurrizore, ku transmetohen sinjalet nga mbaresat e dhimbjes: aty enkefalinat reduktojnë çlirimin e substancës P, një ndërmjetës për transmetimin e informacionit për dhimbjen.
Anestezia mund të shkaktohet te kafshët eksperimentale me mikroinjektim të beta-endorfinës në ventrikulin cerebral. Një metodë tjetër e lehtësimit të dhimbjes është stimulimi elektrik i neuroneve të vendosura rreth barkushes: kjo rrit përqendrimin e endorfinës dhe enkefalinës në lëngun cerebrospinal. Për të njëjtin rezultat, d.m.th. në anestezi, si futja e b-endorfinës ashtu edhe stimulimi i rajonit periventrikular (periventrikular) te pacientët me kancer çoi. Është interesante se niveli i peptideve opiate në lëngun cerebrospinal rritet si gjatë anestezisë me ndihmën e akupunkturës ashtu edhe gjatë efektit placebo (kur pacienti e merr ilaçin, duke mos ditur që ai nuk përmban një parim aktiv aktiv).
Përveç analgjezik, d.m.th. efekt analgjezik, peptidet opioid ndikojnë në formimin e kujtesës afatgjatë, në procesin e të mësuarit, rregullojnë oreksin, funksionet seksuale dhe sjelljen seksuale, ato janë një lidhje e rëndësishme në reagimin ndaj stresit dhe procesin e adaptimit, ato ofrojnë një lidhje midis nervore, endokrine dhe sistemi imunitar (receptorët e opiumit gjenden në limfocitet dhe monocitet e gjakut).
Përmbledhje
Në sistemin nervor qendror, si neurotransmetuesit me peshë të ulët molekulare ashtu edhe peptidet përdoren për të transferuar informacionin midis qelizave. Popullata të ndryshme të neuroneve përdorin ndërmjetës të ndryshëm, kjo zgjedhje përcaktohet gjenetikisht dhe pajiset me një grup të caktuar enzimash të nevojshme për sintezë. Për të njëjtin ndërmjetës, qeliza të ndryshme kanë lloje të ndryshme të receptorëve postinaptikë, me kontroll jonotropik ose metabotropik. Kontrolli metabotropik kryhet me pjesëmarrjen e proteinave transformuese dhe sisteme të ndryshme ndërmjetësve dytësorë. Disa neurone lëshojnë njëkohësisht një ndërmjetës peptid së bashku me një me peshë molekulare të ulët. Neuronet që ndryshojnë në ndërmjetësin e sekretuar përqendrohen në një rend të caktuar në struktura të ndryshme të trurit.
Pyetje për vetëkontroll
81. Cila nga të mëposhtmet nuk është kriter për klasifikimin e një substance si neurotransmetues?
A. Sintetizohet në një neuron; B. Akumulohet në mbaresën presinaptike; B. Ka një efekt specifik në efektor; G. Lirohet në gjak; D. Me administrimin artificial, vërehet një efekt i ngjashëm me atë që ndodh me çlirimin natyral.
A. Parandalon çlirimin e ndërmjetësit nga mbaresa presinaptike; B. Vepron si ndërmjetës; B. Vepron ndryshe nga një ndërmjetës; G. Bllokon receptorët postsinaptikë; D. Nuk lidhet me receptorët postsinaptikë.
83. Cila nga të mëposhtmet është tipike për neurotransmetuesit peptid?
A. Ato formohen gjatë oksidimit enzimatik të aminoacideve; B. Formuar si rezultat i dekarboksilimit të aminoacideve; B. Mund të sintetizohet në mbaresën presinaptike; D. Dorëzuar në mbaresën presinaptike me transport të ngadalshëm aksoplazmatik; D. Formohet në trupin qelizor të një neuroni.
84. Çfarë e shkakton rrymën e joneve të kalciumit në mbaresën presinaptike gjatë transmetimit të informacionit përmes sinapsit?
A. Potenciali i veprimit; B. Potenciali i pushimit; B. Ekzocitoza; D. Lidhja e vezikulave sinaptike me citoskeletin; D. Shfaqja e potencialit postsinaptik.
85. Çfarë e shndërron ngacmimin e mbarimit presinaptik në aktivitet joelektrik (lirimi i një neurotransmetuesi)?
A. Ekzocitoza; B. Rryma hyrëse e joneve të kalciumit; B. Hyrja e joneve të natriumit pas ngacmimit të mbarimit; D. Dalja e joneve të kaliumit gjatë repolarizimit; E. Rritja e aktivitetit të enzimave të nevojshme për sintezën e ndërmjetësit.
86. Çka e shkakton fuqizimin post-tetanik?
A. Përmbledhja e kuanteve ndërmjetësuese; B. Rritja e shkallës së difuzionit të ndërmjetësit; B. Një rritje në përqendrimin e joneve të kalciumit në fundin presinaptik; D. Rritja e aktivitetit të enzimave për sintezën e ndërmjetësit; D. Kanalet me densitet të lartë për kalcium në rajonin e zonave aktive.
87. Cila nga ngjarjet e mëposhtme çon në aktivizimin e proteinave G?
A. Shndërrimi i PBB-së në GTP; B. Konvertimi i ATP në cAMP; B. Aktivizimi i adenilate ciklazës; D. Aktivizimi i protein kinazës; D. Formimi i potencialit postsinaptik.
88. Cila nga ngjarjet e treguara duhet të ndodhë më herët se të tjerat gjatë kontrollit metabotropik?
A. Formimi i cAMP; B. Aktivizimi i protein kinazës; B. Aktivizimi i adenilate ciklazës; D. Aktivizimi i proteinës G; D. Hapja e kanalit jonik.
89. Cili është funksioni i autoreceptorëve të membranës presinaptike?
A. Zbatimi i transportit të kundërt të neurotransmetuesve; B. Rregullimi i sasisë së ndërmjetësit në çarjen sinaptike; B. Ndezja e mekanizmave të ndarjes së ndërmjetësit; D. Kontrolli jonotropik i kanaleve të membranës presinaptike; E. Lidhja e ndërmjetësit të çliruar nga neuroni postinaptik.
90. Cili nga mekanizmat e mëposhtëm nuk përdoret për largimin e neurotransmetuesve nga çarja sinaptike?
A. Shkëputje enzimatike; B. Kapja e molekulave ndërmjetëse nga qelizat gliale; C. Kapja e molekulave ndërmjetëse nga një neuron postinaptik; D. Transporti i molekulave ndërmjetësuese deri në fund të neuronit presinaptik; D. difuzioni.
91. Me demencën progresive (sëmundja e Alzheimerit), sinteza e njërit prej neurotransmetuesve është e dëmtuar. Kjo:
A. Acetilkolina; B. Glutamat; B. Dopamine; G. Norepinefrina; D. GABA.
92. Cili neurotransmetues sekretohet nga neuronet e njollës blu?
A. Dopamine; B. Glicinë; B. Glutamat; G. Norepinefrina; D. Adrenalina.
93. Cili ndërmjetës sintetizohet në neuronet e substancës nigra të trurit të mesëm?
A. Dopamine; B. Norepinefrina; B. Acetilkolina; G. b-Endorfinë; D. Glutamat.
94. Në cilën nga strukturat e mëposhtme të trurit gjendet përqendrimi më i lartë i dopaminës?
POR. Formimi retikular; B. Korteksi okupital; B. Korteksi frontal; G. Cerebellum; D. Talamus.
95. Cili neurotransmetues sekretohet nga neuronet e bërthamave rafe?
A. Dopamine; B. Norepinefrina; B. Serotonina; G. Histamine; D. Glicinë.
96. Cili ndërmjetës vepron në receptorët NMDA?
A. Acetilkolina; B. Glutamat; B. Glicinë; G. Enkefalin; D. Adrenalina.
97. Derivatet e një prej neurotransmetuesve përdoren për të përshpejtuar proceset e rikuperimit dhe për të përmirësuar kujtesën pas dëmtimit të trurit. Specifikoni atë.
A. GABA; B. Glicinë; B. Acetilkolina; G. Glutamat; D. Dopamine.
98. Cila nga substancat e mëposhtme nuk është neurotransmetues peptid?
A. Endorfina; B. Glicinë; B. Substanca P; G. Somatostatin; D. Enkefalinë.
99. Cili ndërmjetës sintetizohet nga disa neurone të trurit dhe ndikon në transmetimin e informacionit për stimujt e dhimbjes në palcën kurrizore?
A. Endorfina; B. Enkefalinë; C. Substanca R. G. Oksitocinë; D. Vazopresina.
100. Në cilën zonë të trurit përdoren më shpesh neurotransmetuesit peptide si ndërmjetës?
A. Cerebellum; B. Formimi retikular; B. Hipotalamusi dhe gjëndrra e hipofizës; G. Korteksi frontal; D. Bërthamat nënkortikale.
Artikulli i gjashtë (dhe i fundit) i serisë mbi neurotransmetuesit do t'i kushtohet glutamat. Kjo substancë është më e njohur për ne si një përforcues shije në ushqime, por luan një rol të rëndësishëm në sistemin tonë nervor. Glutamati është neurotransmetuesi ngacmues më i bollshëm në sistemin nervor të gjitarëve në përgjithësi dhe të njerëzve në veçanti.
Molekulat dhe lidhjet
Glutamat (acidi glutamik)është një nga 20 aminoacidet thelbësore. Përveç pjesëmarrjes në sintezën e proteinave, ai mund të veprojë si një neurotransmetues - një substancë që transmeton një sinjal nga një qelizë nervore në tjetrën në çarjen sinaptike. Duhet të kihet parasysh se glutamati, i cili gjendet në ushqim, nuk depërton në barrierën gjak-tru, domethënë nuk ka një efekt të drejtpërdrejtë në tru. Glutamati formohet në qelizat e trupit tonë nga α-ketoglutarati nga transaminimi. Grupi amino transferohet nga alanina ose aspartati, duke zëvendësuar radikalin keton të α-ketoglutarat (Fig. 1). Si rezultat, marrim glutamat dhe piruvat ose acid oksaloacetik (në varësi të dhuruesit të grupit amino). Dy substancat e fundit janë të përfshira në shumë procese të rëndësishme: acidi oksaloacetik, për shembull, është një nga metabolitët në ciklin e madh dhe të tmerrshëm të Krebsit. Shkatërrimi i glutamatit ndodh me ndihmën e enzimës glutamat dehidrogjenazë dhe gjatë reaksionit formohet α-ketoglutarati tashmë i njohur dhe amoniaku.
Figura 1. Sinteza e glutamatit. Glutamati formohet nga α-ketoglutarati duke zëvendësuar grupin keto me një grup amino. Gjatë kryerjes së reaksionit në qeliza, harxhohet nikotinamid adeninë dinukleotid fosfat (NADP, NADP). Figura nga lecturer.ukdw.ac.id.
Glutamati, si shumica e ndërmjetësve të tjerë, ka dy lloje të receptorëve - jonotropike(të cilat hapin poren e membranës ndaj joneve në përgjigje të ngjitjes së ligandit) dhe metabotropike(të cilat, kur lidhen me ligand, shkaktojnë rirregullime metabolike në qelizë). Grupi i receptorëve jonotropikë ndahet në tre familje: receptorët NMDA, receptorët AMPA dhe receptorët e acidit kainik. Receptorët NMDA quhet kështu sepse agonisti i tyre selektiv, një substancë që stimulon në mënyrë selektive këta receptorë, është N-metil-D-aspartat (NMDA). Kur Receptorët AMPA një agonist i tillë do të ishte acidi α-aminometilizoksazolepropionik, dhe receptorët kainate stimulohet në mënyrë selektive nga acidi kainik. Kjo substancë gjendet në algat e kuqe dhe përdoret në kërkimet e neuroshkencës për të modeluar epilepsinë dhe sëmundjen e Alzheimerit. Kohët e fundit, receptorët jonotropikë gjithashtu janë plotësuar me δ-receptorët: Ato janë të vendosura në qelizat Purkinje në trurin e vogël të gjitarëve. Stimulimi i receptorëve "klasikë" - NMDA-, AMPA- dhe kainate - çon në faktin se kaliumi fillon të largohet nga qeliza, dhe kalciumi dhe natriumi hyjnë në qelizë. Gjatë këtyre proceseve, ngacmimi ndodh në neuron dhe aktivizohet një potencial veprimi. Metabotropike të njëjtët receptorë janë të lidhur me sistemin e proteinave G dhe janë të përfshirë në proceset e neuroplasticitetit. Neuroplasticiteti i referohet aftësisë së qelizave nervore për të krijuar lidhje të reja me njëra-tjetrën ose për t'i shkatërruar ato. Koncepti i neuroplasticitetit përfshin gjithashtu aftësinë e sinapseve për të ndryshuar sasinë e neurotransmetuesit të çliruar, në varësi të veprimeve të sjelljes dhe proceseve të të menduarit që ndodhin në këtë moment dhe me çfarë frekuence.
Sistemi i glutamatit është jospecifik: pothuajse i gjithë truri "punon" me acidin glutamik. Sisteme të tjera neurotransmetuese të përshkruara në artikujt e mëparshëm kishin specifika pak a shumë të ngushta - për shembull, dopamina ndikoi në lëvizjet dhe motivimin tonë. Në rastin e glutamatit, kjo nuk ndodh - ndikimi i tij në proceset brenda trurit është shumë i gjerë dhe pa dallim. Është e vështirë të veçosh ndonjë funksion specifik, përveç emocionuese. Për këtë arsye, duhet folur për sistemin e glutamatit si një kombinim i një numri të madh lidhjesh në tru. Një koleksion i tillë quhet lidhës. Truri i njeriut përmban sasi e madhe neuronet që formohen me njëri-tjetrin sasi e madhe lidhjet. Përpilimi i një lidhjeje njerëzore është një detyrë që shkenca nuk mund ta bëjë sot. Megjithatë, ajo tashmë është përshkruar nga lidhja e krimbit Caenorhabditis elegans(Fig. 2). Admiruesit e idesë së Connectome argumentojnë se identiteti ynë është i regjistruar në lidhjet njerëzore: personalitetin dhe kujtesën tonë. Sipas mendimit të tyre, "Unë" ynë fshihet në tërësinë e të gjitha lidhjeve. Gjithashtu, “komunikuesit” besojnë se pasi të përshkruajmë të gjitha lidhjet nervore, do të arrijmë të kuptojmë shkakun e shumë çrregullimeve mendore dhe neurologjike dhe për këtë arsye do të mund t’i trajtojmë me sukses.
Figura 2. Lidhja e nematodës Caenorhabditis elegans Çdo neuron i krimbit ka emrin e vet, dhe të gjitha lidhjet midis neuroneve merren parasysh dhe vizatohen në diagram. Si rezultat, skema është më konfuze sesa harta e metrosë së Tokios. Vizatim nga connectomethebook.com.
Më duket se kjo ide është premtuese. Në një formë të thjeshtuar, lidhjet midis neuroneve mund të përfaqësohen si tela, kabllo komplekse që lidhin një neuron me tjetrin. Nëse këto lidhje janë dëmtuar - sinjali është i shtrembëruar, telat janë thyer - mund të ketë një shkelje të punës së koordinuar të trurit. Sëmundje të tilla që ndodhin kur ka një dështim në kanalet e komunikimit nervor quhen konekopatitë. Termi është i ri, por pas tij fshihen procese patologjike të njohura tashmë për shkencëtarët. Nëse dëshironi të mësoni më shumë rreth lidhjeve, ju rekomandoj të lexoni librin e Sebastian Seung " Connectome. Si truri na bën ata që jemi» .
Mbyllja e rrjetit
Figura 3. Struktura e memantinës. Memantina është një derivat i hidrokarburit adamantan (të mos ngatërrohet me adamant). Vizatim nga Wikipedia.
Në një tru që funksionon normalisht, sinjalet nga neuronet shpërndahen në mënyrë të barabartë në të gjitha qelizat e tjera. Neurotransmetuesit lëshohen në sasinë e nevojshme dhe nuk ka qeliza të dëmtuara. Megjithatë, pas një goditjeje (lezion akut) ose gjatë demencës (një proces afatgjatë), glutamati fillon të çlirohet nga neuronet në hapësirën përreth. Ai stimulon receptorët NMDA të neuroneve të tjera dhe kalciumi hyn në këto neurone. Fluksi i kalciumit shkakton një sërë mekanizmash patologjikë, të cilët përfundimisht çojnë në vdekjen e neuronit. Procesi i dëmtimit të qelizave për shkak të lëshimit të një sasie të madhe të toksinës endogjene (në këtë rast, glutamatit) quhet eksitotoksiciteti.
Figura 4. Veprimi i memantinës në demencën e Alzheimerit. Memantina zvogëlon intensitetin e sinjaleve ngacmuese që vijnë nga neuronet kortikale në bërthamën e Meinert. Neuronet e acetilkolinës që përbëjnë këtë strukturë rregullojnë vëmendjen dhe një sërë funksionesh të tjera njohëse. Reduktimi i aktivizimit të tepërt të bërthamës Meinert çon në një ulje të simptomave të demencës. Duke tërhequr nga .
Për të parandaluar zhvillimin e eksitotoksicitetit ose për të zvogëluar efektin e tij në rrjedhën e sëmundjes, mund të përshkruani memantinë. Memantina është një molekulë shumë e bukur antagoniste e receptorit NMDA (Fig. 3). Ilaçi më së shpeshti përshkruhet për demencën vaskulare dhe çmendurinë në sëmundjen e Alzheimerit. Normalisht, receptorët NMDA bllokohen nga jonet e magnezit, por kur stimulohen me glutamat, këto jone lirohen nga receptori dhe kalciumi fillon të hyjë në qelizë. Memantina bllokon receptorin dhe parandalon kalimin e joneve të kalciumit në neuron - ilaçi ushtron efektin e tij neuroprotektiv duke reduktuar "zhurmën" e përgjithshme elektrike në sinjalet e qelizës. Në demencën e Alzheimerit, përveç problemeve të ndërmjetësuara nga glutamati, niveli i acetilkolinës, një neurotransmetues i përfshirë në procese të tilla si kujtesa, të mësuarit dhe vëmendja, zvogëlohet. Në lidhje me këtë veçori të sëmundjes së Alzheimerit, psikiatrit dhe neurologët përdorin për të trajtuar frenuesit e acetilkolinesterazës, një enzimë që zbërthen acetilkolinën në çarjen sinaptike. Përdorimi i këtij grupi të barnave rrit përmbajtjen e acetilkolinës në tru dhe normalizon gjendjen e pacientit. Ekspertët rekomandojnë bashkëadministrimin e frenuesve të memantinës dhe acetilkolinesterazës për të luftuar në mënyrë më efektive demencën në sëmundjen e Alzheimerit. Me përdorimin e kombinuar të këtyre barnave, ka një efekt në dy mekanizma të zhvillimit të sëmundjes në të njëjtën kohë (Fig. 4).
Demenca është një lezion afatgjatë i trurit në të cilin vdekja e neuroneve ndodh ngadalë. Dhe ka sëmundje që çojnë në një dëmtim të shpejtë dhe në shkallë të gjerë të indit nervor. Ekcitotoksiciteti është një komponent i rëndësishëm i dëmtimit të qelizave nervore në goditje. Për këtë arsye, përdorimi i memantinës në çrregullimet cerebrovaskulare mund të justifikohet, por kërkimet për këtë temë sapo kanë filluar. Aktualisht po punohet tek minjtë, që tregon se administrimi i memantinës në një dozë prej 0,2 mg/kg në ditë redukton volumin e dëmtimit të trurit dhe përmirëson prognozën e goditjes në tru. Ndoshta puna e mëtejshme në këtë temë do të përmirësojë trajtimin e goditjes në tru tek njerëzit.
Zërat në kokën time
Halucinacionet më të zakonshme tek pacientët me skizofreni janë dëgjimore: pacienti dëgjon "zëra" në kokën e tij. Zëri mund të qortojë, të komentojë atë që po ndodh përreth, duke përfshirë veprimet e pacientit. Një nga pacientet e mia kishte “zëra” që lexonin tabelat e dyqaneve në rrugën ku ajo po ecte; një tjetër dëgjoi një zë që thoshte: "Merr pensionin dhe shkojmë në një kafene". Aktualisht, ekziston një teori që shpjegon shfaqjen e zërave të tillë. Imagjinoni që pacienti po ecën në rrugë. Ai e sheh shenjën dhe truri e “lexon” automatikisht. Me rritjen e aktivitetit në lobin e përkohshëm, i cili është përgjegjës për perceptimin dëgjimor, pacienti ka ndjesi dëgjimore. Ato mund të shtypen për shkak të funksionimit normal të zonave të korteksit frontal, por kjo nuk ndodh për shkak të një rënie në aktivitetin e tyre (Fig. 5). Aktiviteti i tepërt i korteksit dëgjimor mund të shkaktohet nga hiperfunksionimi i sistemit glutamate (ngacmues) ose një defekt në strukturat GABAergjike përgjegjëse për frenimin normal në trurin e njeriut. Me shumë mundësi, aktiviteti i pamjaftueshëm i lobit frontal në rastin e skizofrenisë shoqërohet gjithashtu me një shkelje të ekuilibrit të neurotransmetuesve. Mospërputhja e veprimeve çon në faktin se një person fillon të dëgjojë "zëra" që lidhen qartë me mjedisin ose përcjellin mendimet e tij. Shumë shpesh ne "shqiptojmë" mendimet tona në kokën tonë, të cilat mund të jenë gjithashtu një burim "zërash" në trurin e një personi me skizofreni.
Figura 5. Shfaqja e halucinacioneve dëgjimore në trurin e një pacienti me skizofreni. Ndjesia parësore nga "leximi" automatik i shenjave ose kur lindin mendime, të lokalizuara në korteksin temporal (1), nuk shtypet nga korteksi frontal (2). Korteksi parietal (3) kap modelin e shfaqur të aktivitetit në tru dhe zhvendos fokusin e aktivitetit tek ai. Si rezultat, një person fillon të dëgjojë një "zë". Duke tërhequr nga .
Kjo përfundon udhëtimin tonë në botën e neurotransmetuesve. Ne takuam dopaminën motivuese, acidin γ-aminobutirik qetësues dhe katër heronj të tjerë të trurit tonë. Jini të interesuar për trurin tuaj - sepse, siç thotë titulli i librit të Dick Swaab, . Neurotoks. Res. 24 , 358–369;
