Glutaminska kislina je nevrotransmiter. Nevrotransmiterji in najpomembnejši načini zdravljenja duševnih bolezni. Gamk: glavni zaviralni nevrotransmiter
· Naravna vsebnost glutamata · Aplikacije · Opombe · Sorodni članki · Uradna stran ·
Glutamat je najbolj razširjen ekscitatorni nevrotransmiter v živčni sistem vretenčarji. V kemičnih sinapsah je glutamat shranjen v presinaptičnih veziklih (veziklih). Živčni impulz sproži sproščanje glutamata iz presinaptičnega nevrona. Na postsinaptičnem nevronu se glutamat veže na postsinaptične receptorje, kot so NMDA receptorji, in jih aktivira. Zaradi vpletenosti slednjega v sinaptično plastičnost je glutamat vključen v kognitivne funkcije, kot sta učenje in spomin. Ena oblika sinaptične plastičnosti, imenovana dolgotrajno potenciranje, se pojavi pri glutamatergičnih sinapsah v hipokampusu, neokorteksu in drugih delih možganov. Glutamat ne sodeluje le pri klasični prevodnosti živčni impulz od nevrona do nevrona, pa tudi pri množičnem nevrotransmisiji, ko se signal prenaša v sosednje sinapse s seštevanjem glutamata, ki se sprosti v sosednjih sinapsah (tako imenovana ekstrasinaptična ali množična nevrotransmisija))) Poleg tega ima glutamat odločilno vlogo pri regulacijo rastnih stožcev in sinaptogeneze med razvojem možganov, kot je opisal Mark Matson.
Glutamatne prenašalce so našli na nevronskih in nevroglialnih membranah. Hitro odstranijo glutamat iz zunajceličnega prostora. Pri poškodbah ali bolezni možganov lahko delujejo v nasprotni smeri, pri čemer se glutamat lahko kopiči na zunanji strani celice. Ta proces vodi do vstopa velike količine kalcijevih ionov v celico skozi kanale NMDA receptorjev, kar posledično povzroči poškodbe in celo smrt celice – kar imenujemo ekscitotoksičnost. Mehanizmi celične smrti vključujejo tudi:
- poškodbe mitohondrijev zaradi prekomerno visokega medceličnega kalcija,
- Glu/Ca2±posredovana promocija transkripcijskih faktorjev pro-apoptotičnih genov ali zmanjšana transkripcija anti-apoptotičnih genov.
Ekscitotoksičnost zaradi povečanega sproščanja glutamata ali njegovega zmanjšanega ponovnega privzema se pojavi v ishemični kaskadi in je povezana z možgansko kapjo, opazimo pa jo tudi pri boleznih, kot so amiotrofična lateralna skleroza, latirizem, avtizem, nekatere oblike duševne zaostalosti, Alzheimerjeva bolezen. Nasprotno pa pri klasični fenilketonuriji opazimo zmanjšanje sproščanja glutamata, kar vodi do motene ekspresije glutamatnih receptorjev.Glutaminska kislina je vključena v realizacijo epileptičnega napada. Mikroinjekcija glutaminske kisline v nevrone povzroči spontano depolarizacijo in ta vzorec spominja na paroksizmalno depolarizacijo med napadi. Te spremembe v epileptičnem žarišču vodijo do odpiranja napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov, kar ponovno spodbudi sproščanje glutamata in nadaljnjo depolarizacijo. Vloga glutamatnega sistema ima danes veliko mesto v patogenezi duševnih motenj, kot sta shizofrenija in depresija. Ena izmed najhitreje raziskanih teorij etiopatogeneze shizofrenije danes je hipoteza hipofunkcije receptorjev NMDA: pri uporabi antagonistov receptorjev NMDA, kot je fenciklin, se pri zdravih prostovoljcih v poskusu pojavijo simptomi shizofrenije. V zvezi s tem se domneva, da je hipofunkcija receptorjev NMDA eden od vzrokov za motnje v dopaminergičnem prenosu pri bolnikih s shizofrenijo. Pridobljeni so bili tudi podatki, da ima poškodba receptorjev NMDA z imunsko-vnetnim mehanizmom (»anti-NMDA receptor encefalitis«) klinično sliko akutne shizofrenije. V etiopatogenezi endogene depresije se domneva, da ima prekomerna glutamatergična nevrotransmisija vlogo, kar dokazuje učinkovitost disociativnega anestetika ketamina z enkratno uporabo pri depresiji, odporni na zdravljenje v poskusu.
Glutamatni receptorji
Obstajajo ionotropni in metabotropni (mGLuR 1-8) glutamatni receptorji.
Ionotropni receptorji so receptorji NMDA, receptorji AMPA in kainatni receptorji.
Endogeni ligandi glutamatnega receptorja so glutaminska kislina in asparaginska kislina. Glicin je potreben tudi za aktiviranje receptorjev NMDA. Zaviralci receptorjev NMDA so PCP, ketamin in drugi. AMPA receptorje blokirajo tudi CNQX, NBQX. Kainska kislina je aktivator kainatnih receptorjev.
"Cirkulacija" glutamata
Ob prisotnosti glukoze v mitohondrijih živčnih končičev pride do deaminacije glutamina v glutamat s pomočjo encima glutaminaze. Tudi med aerobno oksidacijo glukoze se glutamat reverzibilno sintetizira iz alfa-ketoglutarata (nastalega v Krebsovem ciklu) z uporabo aminotransferaze.
Glutamat, ki ga sintetizira nevron, se črpa v vezikle. Ta proces je protonsko sklopljen transport. H + ioni se črpajo v mehurček s pomočjo protonsko odvisne ATPaze. Ko protoni izstopijo vzdolž gradienta, molekule glutamata vstopijo v mehurček s pomočjo vezikularnega glutamatnega transporterja (VGLUT).
Glutamat se izloči v sinaptično špranje, od koder vstopi v astrocite, kjer se transaminira v glutamin. Glutamin se sprosti nazaj v sinaptično špranje in šele nato ga prevzame nevron. Po nekaterih poročilih se glutamat ne vrača neposredno s ponovnim privzemom.
Vloga glutamata v kislinsko-bazičnem ravnovesju
Deaminacija glutamina v glutamat s pomočjo encima glutaminaze vodi do tvorbe amoniaka, ki se posledično veže na prosti proton in se izloči v lumen ledvičnega tubula, kar vodi do zmanjšanja acidoze. Pretvorba glutamata v -ketoglutarat poteka tudi s tvorbo amoniaka. Nadalje se ketoglutarat razgradi v vodo in ogljikov dioksid. Slednji se s pomočjo karboanhidraze preko ogljikove kisline pretvorijo v prosti proton in hidrokarbonat. Proton se s kotransportom z natrijevim ionom izloči v lumen ledvičnega tubula, bikarbonat pa vstopi v plazmo.
Glutamatergični sistem
V osrednjem živčevju je približno 10 6 glutamatergičnih nevronov. Telesa nevronov ležijo v možganski skorji, vohalni žarnici, hipokampusu, črni substanci, malih možganih. V hrbtenjači - v primarnih aferentih hrbtnih korenin.
V GABAergičnih nevronih je glutamat predhodnik inhibitornega nevrotransmiterja, gama-aminobutirne kisline, ki jo proizvaja encim glutamat dekarboksilaza.
V središču možganov je interakcija živčnih celic, ki se med seboj pogovarjajo s pomočjo snovi, imenovanih mediatorji. Obstaja veliko mediatorjev, na primer acetilholin, norepinefrin. Eden najpomembnejših mediatorjev in morda najpomembnejši se imenuje glutaminska kislina ali glutamat. Če pogledate strukturo naših možganov in katere snovi uporabljajo različne živčne celice, potem glutamat izloča približno 40% nevronov, torej je to zelo velik delež živčnih celic. S sproščanjem glutamata v naših možganih, možganih in hrbtenjači se prenašajo glavni informacijski tokovi: vse, kar je povezano s čutili (vidom in sluhom), spominom, gibanjem, dokler ne pride do mišic – vse to se prenaša s sproščanjem glutamina. kisline. Zato si ta mediator seveda zasluži posebno pozornost in se zelo aktivno preučuje.
Glede na svojo kemično strukturo je glutamat dokaj preprosta molekula. Je aminokislina in živilska aminokislina, torej podobne molekule dobimo preprosto kot del beljakovin, ki jih zaužijemo. Moram pa reči, da glutamat iz hrane (iz mleka, kruha ali mesa) praktično ne prehaja v možgane. Živčne celice sintetizirajo to snov tik na koncih aksonov, prav v tistih strukturah, ki so del sinaps, »na mestu« in nadalje izolirane, da prenašajo informacije.
Izdelava glutamata je zelo enostavna. Izhodna snov je α-ketoglutarna kislina. To je zelo pogosta molekula, pridobiva se med oksidacijo glukoze, v vseh celicah, v vseh mitohondrijih je veliko. In dalje od te α-ketoglutarne kisline je dovolj, da presadimo katero koli amino skupino, vzeto iz katere koli aminokisline, in zdaj dobimo glutamat, glutaminsko kislino. Glutaminsko kislino lahko sintetiziramo tudi iz glutamina. To je tudi živilska aminokislina, glutamat in glutamin se zelo enostavno pretvorita drug v drugega. Na primer, ko glutamat dokonča svojo funkcijo v sinapsi in odda signal, se dodatno uniči, da nastane glutamin.
Glutamat je ekscitatorni mediator, torej je vedno v našem živčnem sistemu, v sinapsah, povzroča živčno vzbujanje in nadaljnji prenos signala. V tem se glutamat razlikuje na primer od acetilholina ali norepinefrina, saj lahko acetilholin in noradrenalin povzročita vzbujanje v nekaterih sinapsah, inhibicijo v drugih, imata bolj zapleten algoritem dela. In glutamat je v tem smislu enostavnejši in bolj razumljiv, čeprav takšne preprostosti sploh ne boste našli, saj obstaja približno 10 vrst receptorjev za glutamat, torej občutljivih beljakovin, na katere deluje ta molekula, in različni receptorji vodijo na različne načine. hitrosti in z različnimi parametri glutamatnega signala.
Evolucija rastlin je odkrila številne toksine, ki delujejo na glutamatne receptorje. Kaj je to za rastline, je na splošno povsem jasno. Rastline praviloma nasprotujejo uživanju živali, zato evolucija pride do nekakšnih zaščitnih strupenih konstruktov, ki ustavljajo rastlinojede živali. Najmočnejši rastlinski toksini so povezani z algami, in prav toksini alg lahko zelo močno vplivajo na glutamatne receptorje v možganih in povzročijo popolno razburjenje in krče. Izkazalo se je, da je superaktivacija glutamatnih sinaps zelo močno vzbujanje možganov, konvulzivno stanje. Verjetno najbolj znana molekula v tej seriji se imenuje domoična kislina, sintetizirajo jo enocelične alge - takšne alge so, živijo v zahodnem delu Tihi ocean, na obali, na primer Kanada, Kalifornija, Mehika. Zastrupitev s toksini teh alg je zelo, zelo nevarna. In ta zastrupitev se včasih zgodi, ker se zooplankton prehranjuje z enoceličnimi algami, vsemi vrstami majhnih rakov ali na primer školjk, ko filtrirajo vodo, vlečejo te celice alg, nato pa je v kakšni školjki ali ostrigi previsoka koncentracija domoinske kisline in se lahko resno zastrupi.
Zabeležene so celo človeške smrti. Res je, da so samski, a kljub temu to govori o moči tega toksina. Zelo značilna je zastrupitev z domoično kislino pri pticah. Če nekatere morske ptice, ki spet jedo majhne ribe, ki se prehranjujejo z zooplanktonom, dobijo preveč domoične kisline, se pojavi značilna psihoza: nekateri galebi ali pelikani se nehajo bati velikih predmetov in jih, nasprotno, napadajo, torej postanejo agresiven . Nekje v zgodnjih šestdesetih letih prejšnjega stoletja je bila cela epidemija takšnih zastrupitev in časopisna poročila o tej epidemiji "ptičje psihoze" so Daphne Du Maurier navdihnila, da je napisala roman Ptice, nato pa je Alfred Hitchcock režiral klasični triler Ptice, kjer vidite na tisoče zelo agresivnih galebov, ki mučijo glavne junake filma. Seveda v resnici takšnih globalnih zastrupitev ni bilo, a kljub temu domoinska kislina povzroča zelo značilne učinke in so ona in podobne molekule seveda zelo nevarne za možgane.
Glutaminsko kislino in podoben glutamat uživamo v velikih količinah preprosto s prehranskimi beljakovinami. Naše beljakovine, ki jih najdemo v različnih živilih, vsebujejo 20 aminokislin. Glutamat in glutaminska kislina sta del te dvajsetice. Poleg tega so najpogostejše aminokisline, če pogledate celotno strukturo beljakovin. Posledično v enem dnevu z običajno hrano zaužijemo od 5 do 10 gramov glutamata in glutamina. Včasih je bilo zelo težko verjeti, da glutamat deluje kot posrednik v možganih, saj se je izkazalo, da snov, ki jo dobesedno zaužijemo v konjskih odmerkih, opravlja tako subtilne funkcije v možganih. Prišlo je do takšne logične nedoslednosti. Toda potem so ugotovili, da v resnici glutamat iz hrane praktično ne prehaja v možgane. Za to se moramo zahvaliti strukturi, imenovani krvno-možganska pregrada, to je, da posebne celice obkrožajo vse kapilare, vse majhne žile, ki prodirajo v možgane, in precej tesno nadzorujejo gibanje. kemične snovi iz krvi v živčni sistem. Če ne bi bilo tega, bi nam kakšen pojeden kotlet ali žemljica povzročal krče in tega seveda nihče ne potrebuje. Zato glutamat iz hrane skoraj ne prehaja v možgane in se dejansko sintetizira za izvajanje mediatorskih funkcij neposredno v sinapsah. Če pa zaužijete veliko glutamata naenkrat, potem majhna količina še vedno prodre v možgane. Potem se lahko pojavi rahlo vznemirjenje, katerega učinek je primerljiv s skodelico močne kave. Ta učinek visokih odmerkov prehranskega glutamata je znan in se pojavi precej pogosto, če oseba glutamat v velikih količinah uporablja kot prehransko dopolnilo.
Bistvo je, da naše sistem okusa zelo občutljiv na glutamat. Spet je to posledica dejstva, da je v beljakovinah veliko glutamata. Izkazalo se je, da je evolucija sistema okusa, ki se je prilagajala kemični analizi hrane, izpostavila glutamat kot znak beljakovinske hrane, torej moramo jesti beljakovine, saj so beljakovine glavni gradbeni material našega telesa. Podobno se je naš sistem okusa naučil zelo dobro zaznavati glukozo, saj so glukoza in podobni monosaharidi glavni vir energije, beljakovine pa glavni gradbeni material. Zato se je sistem okusa uglasil tako, da prepozna glutamat kot signal beljakovinske hrane, poleg kislega, sladkega, slanega, grenkega okusa pa imamo v jeziku občutljive celice, ki se na glutamat reagirajo specifično. In glutamat je tudi dobro poznan tako imenovan aditiv za okus. Imenovati ga ojačevalec okusa ni povsem pravilno, saj ima glutamat svoj okus, ki je tako velik kot grenak, kisel, sladek in slan.
Moram reči, da je obstoj glutamatnega okusa znan že več kot sto let. Japonski fiziologi so ta učinek odkrili zaradi dejstva, da se glutamat (v obliki sojine omake ali omake iz morskih alg) že zelo dolgo uporablja v japonski in kitajski kuhinji. V skladu s tem se je pojavilo vprašanje: zakaj so tako okusni in zakaj se ta okus tako razlikuje od standardnih okusov? Nadalje so odkrili glutamatne receptorje, nato pa so glutamat že uporabljali skoraj v čisti obliki (E620, E621 - mononatrijev glutamat), da bi ga dodajali različnim živilom. Včasih se zgodi, da je glutamat kriv za vse smrtne grehe, imenujejo ga "še ena bela smrt": sol, sladkor in glutamat so bela smrt. To je seveda močno pretirano, saj še enkrat ponavljam: čez dan z običajno hrano zaužijemo od 5 do 10 gramov glutamata in glutaminske kisline. Če torej svoji hrani dodaš malo glutamata, da pokažeš tisti mesni okus, s tem ni nič narobe, čeprav presežek seveda ni zdrav.
Dejansko obstaja veliko receptorjev za glutamat (približno 10 vrst receptorjev), ki prenašajo glutamatne signale z različno hitrostjo. In te receptorje preučujemo predvsem z vidika analize spominskih mehanizmov. Ko je v naših možganih in skorji polobli nastane spomin, to res pomeni, da začnejo sinapse bolj aktivno delovati med živčnimi celicami, ki prenašajo nekakšen informacijski tok. Glavni mehanizem za aktiviranje dela sinaps je povečanje učinkovitosti glutamatnih receptorjev. Če analiziramo različne glutamatne receptorje, vidimo, da različni receptorji spreminjajo svojo učinkovitost na različne načine. Verjetno najbolj raziskani so tako imenovani NMDA receptorji. To je okrajšava, pomeni N-metil-D-aspartat. Ta receptor se odziva na glutamat in NMDA. Za receptor NMDA je značilno, da ga lahko blokira magnezijev ion, in če je na receptor vezan magnezijev ion, potem ta receptor ne deluje. To pomeni, da dobite sinapso, v kateri so receptorji, vendar so ti receptorji izklopljeni. Če je skozi nevronsko mrežo prešel kakšen močan, pomemben signal, se magnezijevi ioni (imenujejo jih tudi magnezijevi čepi) odcepijo od NMDA receptorja in sinapsa dobesedno v trenutku začne delovati večkrat učinkoviteje. Na ravni prenosa informacij to pomeni samo snemanje določene sledi spomina. V naših možganih obstaja struktura, imenovana hipokampus, takšnih sinaps z NMDA receptorji je le veliko, hipokampus pa je morda najbolj raziskana struktura v smislu spominskih mehanizmov.
Toda NMDA receptorji, pojav in odhod magnezijevega čepa je mehanizem kratkoročnega spomina, saj lahko čep odide in se nato vrne - potem bomo nekaj pozabili. Če se oblikuje dolgotrajni spomin, je tam vse veliko bolj zapleteno in tam delujejo druge vrste glutamatnih receptorjev, ki so sposobni prenesti signal iz membrane živčne celice neposredno v jedrsko DNK. In ko prejme ta signal, jedrska DNK sproži sintezo dodatnih receptorjev v glutaminski kislini, ti receptorji pa so vgrajeni v sinaptične membrane in sinapsa začne delovati učinkoviteje. Toda to se ne zgodi takoj, kot v primeru izbijanja magnezijevega čepa, vendar traja nekaj ur, zahteva ponovitev. Če pa se je to zgodilo, potem resno in za dolgo časa, in to je osnova našega dolgoročnega spomina.
Seveda farmakologi uporabljajo glutamatne receptorje za vplivanje na različne možganske funkcije, predvsem za zmanjšanje vzbujanja živčnega sistema. Zelo znano zdravilo se imenuje ketamin. Deluje kot anestetik. Ketamin je poleg tega znan kot molekula z narkotičnim učinkom, saj se ob izstopu iz anestezije pogosto pojavijo halucinacije, zato ketamin imenujemo tudi halucinogeno, psihodelično zdravilo, z njim se je zelo težko spopasti. Toda v farmakologiji se to pogosto zgodi: snov, ki je najbolj potrebna droga, ima nekaj stranskih učinkov, ki na koncu vodijo v dejstvo, da je treba distribucijo in uporabo te snovi zelo strogo nadzorovati.
Druga molekula, ki je zelo dobro poznana v povezavi z glutamatom, je memantin, snov, ki lahko precej nežno blokira receptorje NMDA in posledično zmanjša aktivnost možganske skorje na različnih področjih. Memantin se uporablja v precej širokem razponu situacij. Njeno lekarniško ime je Akatinol. Uporablja se za znižanje splošne stopnje vzburjenosti, da se zmanjša verjetnost epileptičnih napadov, morda pa je najbolj aktivna uporaba memantina v situacijah nevrodegeneracije in Alzheimerjeve bolezni.
V preteklosti so bili prvi odprti mediatorji acetilholin in monoamini. To je posledica njihove široke porazdelitve v perifernem živčnem sistemu (vsaj v primeru acetilholina in norepinefrina). Vendar pa še zdaleč niso najpogostejši mediatorji osrednjega živčevja. Več kot 80 % živčnih celic možganov in hrbtenjače kot mediatorje uporablja aminokislinske snovi, ki prenašajo večino senzoričnih, motoričnih in drugih signalov po nevronskih mrežah (ekscitatorne aminokisline) in tudi nadzorujejo ta prenos (inhibitorne aminokisline). ). Lahko rečemo, da aminokisline izvajajo hiter prenos informacij, monoamini in acetilholin pa ustvarjajo splošno motivacijsko in čustveno ozadje ter "pazijo" na stopnjo budnosti. Obstajajo celo »počasnejši« nivoji regulacije možganske aktivnosti – to so sistemi nevropeptidov in hormonskih učinkov na centralni živčni sistem.
V primerjavi s tvorbo monoaminov je sinteza aminokislinskih mediatorjev za celico enostavnejši proces, vsi pa so po kemični sestavi preprosti. Za mediatorje te skupine je značilna večja specifičnost sinaptičnih učinkov - bodisi ima določena spojina ekscitatorne lastnosti (glutaminska in asparaginska kislina) bodisi zaviralne lastnosti (glicin in gama-aminobutirna kislina - GABA). Agonisti in antagonisti aminokislin povzročajo bolj predvidljive učinke v osrednjem živčevju kot agonisti in antagonisti acetilholina in monoamina. Po drugi strani pa vpliv na glutamatne ali GABAergične sisteme pogosto vodi do preširokih sprememb v celotnem CŽS, kar ustvarja lastne težave.
Glavni ekscitatorni nevrotransmiter CNS je glutaminska kislina. V živčnem tkivu so medsebojne transformacije glutaminske kisline in njenega predhodnika glutamina naslednje:
Kot neesencialna prehranska aminokislina je zelo porazdeljena v najrazličnejših beljakovinah, njen dnevni vnos pa je vsaj 5-10 g. Vendar glutaminska kislina, pridobljena iz hrane, običajno zelo slabo prodre skozi krvno-možgansko pregrado, kar ščiti nas pred resnimi motnjami v možganski aktivnosti. Skoraj ves glutamat, ki ga potrebuje osrednji živčni sistem, se sintetizira neposredno v živčnem tkivu, vendar je situacija zapletena zaradi dejstva, da je ta snov tudi vmesna stopnja v procesih znotrajcelične presnove aminokislin. Zato živčne celice vsebujejo veliko glutaminske kisline, le majhen del katere opravlja mediatorske funkcije. Sinteza takega glutamata poteka v presinaptičnih končičih; glavni vir predhodnika je aminokislina glutamin.
Ko se nevrotransmiter sprosti v sinaptično špranje, deluje na ustrezne receptorje. Raznolikost receptorjev za glutaminsko kislino je izjemno velika. Trenutno obstajajo tri vrste ionotropnih in do osem vrst metabotropnih receptorjev. Slednji so manj pogosti in manj raziskani. Njihove učinke je mogoče uresničiti tako z zaviranjem aktivnosti acetilat ciklaze kot s povečanjem tvorbe diacilglicerola in inozitol trifosfata.
Receptorji ionotropne glutaminske kisline so poimenovani po specifičnih agonistih: receptorji NMDA (agonist N-metil-D-aspartata), receptorji AMPA (agonist alfa-aminokisline) in kainatni receptorji (agonist kainske kisline). Danes je največ pozornosti posvečeno prvemu od njih. NMDA receptorji so široko porazdeljeni v osrednjem živčevju od hrbtenjače do možganske skorje, večina jih je v hipokampusu. Receptor (slika 3.36) je sestavljen iz štirih proteinov podenot z dvema aktivnima središčema za vezavo glutaminske kisline 1 in dve aktivni mesti za vezavo glicina 2. Te beljakovine se tvorijo ionski kanal, ki ga lahko blokira magnezijev ion 3 in blokatorji kanalov 4.
Pregovor velja za usodo posrednika, ki je izpolnil svojo vlogo pri prenosu signala: Mavr je opravil svoje delo - Mavr mora oditi. Če nevrotransmiter ostane na postsinaptični membrani, bo motil prenos novih signalov. Obstaja več mehanizmov za odstranitev uporabljenih mediatornih molekul: difuzija, encimsko cepitev in ponovna uporaba.
Z difuzijo del molekul mediatorja vedno zapusti sinaptično špranjo, v nekaterih sinapsah pa je ta mehanizem glavni. Encimsko cepitev je glavni način odstranjevanja acetilholina na živčno-mišičnem stiku: to naredi holinesteraza, pritrjena na robovih gub končne plošče. Nastala acetat in holin se s posebnim mehanizmom za zajem vrneta v presinaptični konec.
Znana sta dva encima, ki cepita biogene amine: monoamin oksidaza (MAO) in katehol-o-metiltransferaza (COMT). Pod delovanjem zunajceličnih peptidaz lahko pride do cepitve nevrotransmiterjev beljakovinske narave, čeprav takšni mediatorji običajno izginejo iz sinapse počasneje kot tisti z nizko molekulsko maso in pogosto zapustijo sinapso z difuzijo.
Ponovna uporaba mediatorjev temelji na mehanizmih zajemanja njihovih molekul, specifičnih za različne nevrotransmiterje, tako s samimi nevroni kot z glialnimi celicami, pri čemer so v ta proces vključene posebne transportne molekule. Za noradrenalin, dopamin, serotonin, glutamat, GABA, glicin in holin (ne pa tudi acetilholina) so znani posebni mehanizmi ponovne uporabe. Nekatere psihofarmakološke snovi blokirajo ponovno uporabo mediatorja (na primer biogeni amini ali GABA) in s tem podaljšajo njihovo delovanje.
Ločeni mediatorski sistemi
Kemična struktura najpomembnejših nevrotransmiterjev je prikazana na sliki 6.1.
Acetilholin
Nastane s pomočjo encima acetiltransferaze iz acetilkoencima A in holina, ki ju nevroni ne sintetizirajo, ampak jih zajamejo iz sinaptične razpoke ali iz krvi. Je edini mediator vseh motoričnih nevronov hrbtenjače in avtonomnih ganglijev; v teh sinapsah njegovo delovanje posredujejo H-holinergični receptorji, nadzor kanalov pa je neposreden, ionotropen. Acetilholin sproščajo tudi postganglionski končiči parasimpatičnega oddelka avtonomnega živčnega sistema: tu se veže na M-holinergične receptorje, t.j. deluje metabotropno. V možganih ga kot nevrotransmiter uporabljajo številne piramidne kortikalne celice, ki delujejo na bazalne ganglije, na primer približno 40 % celotne količine acetilholina, ki nastane v možganih, se sprosti v repnem jedru. S pomočjo acetilholina tonzile možganov vzbujajo celice možganske skorje.
M-holinergične receptorje najdemo v vseh delih možganov (skorja, strukture limbičnega sistema, talamus, trup), še posebej so številni v retikularni formaciji. S pomočjo holinergičnih vlaken se vmesni možgani povezujejo z drugimi nevroni zgornjega možganskega debla, optičnimi tuberkulami in skorjo. Morda je aktivacija teh posebnih poti bistvena za prehod iz spanja v budnost, v vsakem primeru pa to verzijo potrjujejo značilne spremembe na elektroencefalogramu po jemanju zaviralcev holinesteraze.
Pri progresivni demenci, znani kot Alzheimerjeva bolezen, je bilo ugotovljeno zmanjšanje aktivnosti acetiltransferaze v nevronih Meinertovih jeder, ki se nahajajo v bazalnem prednjem možganu, neposredno pod striatumom. V zvezi s tem je moten holinergični prenos, ki velja za pomemben člen v razvoju bolezni.
Antagonisti acetilholina, kot so pokazali poskusi na živalih, ovirajo nastajanje pogojnih refleksov in zmanjšujejo učinkovitost miselne dejavnosti. Zaviralci holinesteraze vodijo v kopičenje acetilholina, kar spremlja izboljšanje kratkoročnega spomina, pospešeno nastajanje pogojnih refleksov in boljše zadrževanje spominskih sledi.
Precej popularno je mnenje, da so holinergični sistemi možganov izjemno potrebni za izvajanje njegove intelektualne dejavnosti in za zagotavljanje informacijske komponente čustev.
Biogeni amini
Kot smo že omenili, se biogeni amini sintetizirajo iz tirozina, vsako stopnjo sinteze pa nadzira poseben encim. Če ima celica celoten nabor takšnih encimov, bo izločala adrenalin in v manjši količini njegove predhodnike - noradrenalin in dopamin. Na primer, t.i. kromafinske celice medule nadledvične žleze izločajo adrenalin (80 % izločanje), norepinefrin (18 %) in dopamin (2 %). Če ni encima za tvorbo adrenalina, potem lahko celica sprošča le noradrenalin in dopamin, in če ni encima, ki je potreben za sintezo noradrenalina, bo dopamin edini sproščeni mediator, katerega predhodnik je L- DOPA, se ne uporablja kot posrednik.
Dopamin, norepinefrin in epinefrin se pogosto imenujejo kateholamini. Nadzirajo metabotropne adrenoreceptorje, ki so prisotni ne le v živčevju, ampak tudi v drugih telesnih tkivih. Adrenoreceptorje delimo na alfa-1 in alfa-2, beta-1 in beta-2: fiziološki učinki, ki jih povzroča vezava kateholaminov na različne receptorje, se bistveno razlikujejo. Razmerje med različnimi receptorji ni enako v različnih efektorskih celicah. Poleg adrenoreceptorjev, ki so skupni vsem kateholaminom, obstajajo specifični receptorji za dopamin, ki jih najdemo v osrednjem živčnem sistemu in v drugih tkivih, na primer v gladkih mišicah krvnih žil in v srčni mišici.
Adrenalin je glavni hormon medule nadledvične žleze, nanj so še posebej občutljivi beta receptorji. Obstajajo podatki o uporabi adrenalina s strani nekaterih možganskih celic kot mediatorja. Norepinefrin izločajo postganglionski nevroni simpatičnega oddelka avtonomnega živčnega sistema, v centralnem živčnem sistemu pa posamezni nevroni hrbtenjače, malih možganov in možganske skorje. Največje kopičenje noradrenergičnih nevronov so modre lise - jedra možganskega debla.
Menijo, da je začetek REM spanja povezan z aktivnostjo teh noradrenergičnih nevronov, vendar njihova funkcija ni omejena samo na to. Rostralno do modrih lis so tudi noradrenergični nevroni, katerih prekomerna aktivnost ima vodilno vlogo pri razvoju t.i. panični sindrom, ki ga spremlja občutek nepremagljive groze.
Dopamin sintetizirajo nevroni v srednjih možganih in diencefalni regiji, ki tvorijo tri dopaminergične sisteme možganov. To je najprej nigrostriatalni sistem: predstavljajo ga nevroni v črni substanci srednjih možganov, katerih aksoni se končajo v repnih jedrih in putamenu. Drugič, to je mezolimbični sistem, ki ga tvorijo nevroni ventralnega tegmentuma ponsa, njihovi aksoni inervirajo septum, tonzile, del čelne skorje, t.j. strukture limbičnega sistema možganov. In tretjič, mezokortikalni sistem: njegovi nevroni so v srednjih možganih, njihovi aksoni pa se končajo v sprednjem cingularnem girusu, globokih plasteh čelne skorje, entorhinalni in piriformni (hruškasti) skorji. Najvišja koncentracija dopamina je v čelni skorji.
Dopaminergične strukture imajo pomembno vlogo pri oblikovanju motivacij in čustev, v mehanizmih zadrževanja pozornosti in selekciji najpomembnejših signalov, ki vstopajo v centralni živčni sistem s periferije. Degeneracija nevronov substancia nigra vodi do niza motenj gibanja, znanih kot Parkinsonova bolezen. Za zdravljenje te bolezni se uporablja predhodnik dopamina L-DOPA, ki za razliko od samega dopamina lahko premaga krvno-možgansko pregrado. V nekaterih primerih se poskuša zdraviti Parkinsonova bolezen z injiciranjem fetalnega tkiva medule nadledvične žleze v možganski ventrikel. Vbrizgane celice lahko trajajo do eno leto in še vedno proizvajajo znatne količine dopamina.
Pri shizofreniji se odkrije povečana aktivnost mezolimbičnega in mezokortikalnega sistema, kar mnogi štejejo za enega glavnih mehanizmov okvare možganov. Nasprotno pa s t.i. huda depresija mora uporabljati zdravila, ki povečajo koncentracijo kateholaminov v sinapsah centralnega živčnega sistema. Antidepresivi pomagajo številnim bolnikom, a žal ne zmorejo osrečiti zdravih ljudi, le doživijo nesrečen čas v življenju.
Serotonin
Ta nevrotransmiter z nizko molekulsko maso nastane iz aminokisline triptofana s pomočjo dveh encimov, ki sodelujeta pri sintezi. Pomembna kopičenja serotonergičnih nevronov najdemo v jedrih raphe, tankega pasu vzdolž srednje črte kavdalne retikularne formacije. Funkcija teh nevronov je povezana z uravnavanjem ravni pozornosti in regulacijo cikla spanje-budnost. Serotonergični nevroni sodelujejo s holinergičnimi strukturami tegmentum pons in noradrenergičnimi nevroni v locus coeruleus. Eden od zaviralcev serotonergičnih receptorjev je LSD, posledica jemanja te psihotropne snovi je neoviran prehod v zavest takih senzoričnih signalov, ki so običajno zapozneli.
histamin
Ta snov iz skupine biogenih aminov se sintetizira iz aminokisline histidina in se v največjih količinah nahaja v mastocitih in bazofilnih granulocitih krvi: tam je histamin vključen v uravnavanje različnih procesov, vključno z nastankom takojšnje alergije. reakcije. Pri nevretenčarjih je precej pogost posrednik, pri ljudeh se uporablja kot nevrotransmiter v hipotalamusu, kjer sodeluje pri uravnavanju endokrinih funkcij.
glutamat
Najpogostejši ekscitatorni nevrotransmiter v možganih. Izločajo ga aksoni večine senzoričnih nevronov, piramidne celice vidne skorje, nevroni asociativne skorje, ki tvorijo projekcije na striatum.
Receptorje za ta mediator delimo na ionotropne in metabotropne. Ionotropne glutamatne receptorje delimo na dve vrsti, odvisno od njihovih agonistov in antagonistov: NMDA (N-metil-D-aspartat) in ne-NMDA. NMDA receptorji so povezani s kationskimi kanali, skozi katere je možen pretok natrijevih, kalijevih in kalcijevih ionov, kanali ne-NMDA receptorjev pa ne dopuščajo prehoda kalcijevih ionov. Kalcij, ki vstopa skozi kanale NMDA receptorjev, aktivira kaskado reakcij od kalcija odvisnih sekundarnih sporočil. Verjame se, da ima ta mehanizem zelo pomembno vlogo pri tvorbi spominskih sledi. Kanali, povezani z receptorji NMDA, se odpirajo počasi in le v prisotnosti glicina: blokirajo jih magnezijevi ioni in narkotični halucinogen fenciklidin (v angleški literaturi imenovan "angelski prah").
Aktivacija NMDA receptorjev v hipokampusu je povezana s pojavom zelo zanimivega pojava – dolgotrajne potenciacije, posebne oblike nevronske aktivnosti, potrebne za tvorbo dolgotrajnega spomina (glej 17. poglavje). Zanimivo je tudi dejstvo, da je previsoka koncentracija glutamata strupena za nevrone - to okoliščino je treba upoštevati pri nekaterih možganskih poškodbah (krvavitve, epileptični napadi, degenerativne bolezni, na primer Huntingtonova koreja).
GABA in glicin
Dva nevrotransmiterja aminokislin sta najpomembnejša zaviralna nevrotransmiterja. Glicin zavira delovanje internevronov in motoričnih nevronov hrbtenjače. Visoka koncentracija GABA je bila ugotovljena v sivi snovi možganske skorje, zlasti v čelnih režnjih, v subkortikalnih jedrih (kaudatno jedro in bledi globus), v talamusu, hipokampusu, hipotalamusu in retikularni formaciji. Nekateri nevroni hrbtenjače, olfaktornega trakta, mrežnice in malih možganov se uporabljajo kot zaviralni mediator GABA.
Številne spojine, pridobljene iz GABA (piracetam, aminolon, natrijev oksibutirat ali GHB – gama-hidroksimaslena kislina) spodbujajo zorenje možganskih struktur in tvorbo stabilnih povezav med populacijami nevronov. To prispeva k oblikovanju spomina, kar je bil razlog za uporabo teh spojin v klinični praksi za pospeševanje procesov okrevanja po različnih možganskih poškodbah.
Domneva se, da je psihotropna aktivnost GABA določena z njenim selektivnim učinkom na integrativne funkcije možganov, ki je sestavljen iz optimizacije ravnovesja aktivnosti medsebojno delujočih možganskih struktur. Tako na primer pri stanjih strahu, fobijah bolnikom pomagajo posebna zdravila proti zavarovanju - benzodiazepini, katerih delovanje je povečati občutljivost GABA-ergičnih receptorjev.
Nevropeptidi
Trenutno se za možne nevrotransmiterje šteje približno 50 peptidov, nekateri od njih so bili prej znani kot nevrohormoni, ki jih sproščajo nevroni, vendar delujejo zunaj možganov: vazopresin, oksitocin. Drugi nevropeptidi so bili prvič preučeni kot lokalni hormoni prebavnega trakta, na primer gastrin, holecistokinin itd., Pa tudi hormoni, ki nastajajo v drugih tkivih: angiotenzin, bradikinin itd.
O njihovem obstoju v prejšnji funkciji še vedno ni dvoma, ko pa je mogoče ugotoviti, da določen peptid izloča živčni končič in deluje na sosednji nevron, ga upravičeno imenujemo nevrotransmiter. V možganih se precejšnje število nevropeptidov uporablja v hipotalamo-hipofiznem sistemu, čeprav ni nič manj znana na primer funkcija peptidov pri prenosu občutljivosti za bolečino v dorzalnih rogovih hrbtenjače.
Vsi peptidi izvirajo iz velikih prekurzorskih molekul, ki se sintetizirajo v telesu celice, modificirajo v citoplazmatskem retikulumu, pretvorijo v Golgijevem aparatu in se s hitrim aksonskim transportom v sekretornih veziklih dostavijo v živčni konec. Nevropeptidi lahko delujejo tako kot ekscitatorni kot zaviralni mediatorji. Pogosto se obnašajo kot nevromodulatorji, tj. sami ne prenašajo signala, ampak glede na potrebo povečajo ali zmanjšajo občutljivost posameznih nevronov ali njihovih populacij na delovanje ekscitatornih ali zaviralnih nevrotransmiterjev.
Z enakimi odseki aminokislinske verige lahko zaznamo podobnosti med posameznimi nevropeptidi. Na primer, vsi endogeni opiatni peptidi na enem koncu verige imajo enako zaporedje aminokislin: tirozin-glicin-glicin-fenilalanin. Prav to mesto je aktivno središče peptidne molekule. Pogosto odkritje takšne podobnosti med posameznimi peptidi kaže na njihovo genetsko razmerje. V skladu s tem odnosom je bilo identificiranih več glavnih družin nevroaktivnih peptidov:
1.Opiatni peptidi: levcin-enkefalin, metionin-enkefalin, alfa-endorfin, gama-endorfin, beta-endorfin, dinorfin, alfa-neoendorfin.
2. Peptidi nevrohipofize: vazopresin, oksitocin, nevrofizin.
3. Tahikinini: snov P, bombezin, fizalemin, kasinin, uperolein, eledoizin, snov K.
4. Sekretini: sekretin, glukagon, VIP (vazoaktivni intestinalni peptid), faktor sproščanja somatotropina.
5. Inzulini: insulin, insulinu podobni rastni faktorji I in II.
6. Somatostatini: somatostatin, polipeptid trebušne slinavke.
7. Gastrini: gastrin, holecistokinin.
Nekateri nevroni lahko hkrati sproščajo mediatorje peptidov in majhnih molekul, kot sta acetilholin in VIP, pri čemer oba delujeta na isto tarčo kot sinergisti. Lahko pa je drugače, kot na primer v hipotalamusu, kjer glutamat in dinorfin, ki ju izloča en nevron, delujeta na isto postsinaptično tarčo, vendar glutamat vzbuja, opioidni peptid pa zavira. Najverjetneje peptidi v takih primerih delujejo kot nevromodulatorji. Včasih se skupaj z nevrotransmiterjem sprošča tudi ATP, ki v nekaterih sinapsah velja tudi za mediatorja, če je seveda mogoče dokazati prisotnost receptorjev zanj na postsinaptični membrani.
Opiatni peptidi
Družina opiatnih peptidov vključuje več kot ducat snovi, katerih molekule vključujejo od 5 do 31 aminokislin. Te snovi imajo skupne biokemične lastnosti, čeprav se načini njihove sinteze lahko razlikujejo. Sinteza beta-endorfina je na primer povezana s tvorbo adrenokortikotropnega hormona (ACTH) iz skupne velike prekurzorske beljakovinske molekule, proopiomelanokortina, medtem ko se enkefalini tvorijo iz drugega predhodnika, dinorfin pa iz tretjega.
Iskanje opiatnih peptidov se je začelo po odkritju v možganih opiatnih receptorjev, ki vežejo opijeve alkaloide (morfij, heroin itd.). Ker si je težko predstavljati pojav takšnih receptorjev za vezavo samo tujih snovi, so začeli gledati v notranjost telesa. Leta 1975 je Nature poročal o odkritju dveh majhnih peptidov, sestavljenih iz petih aminokislin, vezanih na opiatne receptorje, in so bili močnejši od morfija. Avtorji tega poročila (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. et al.) so zaznane snovi poimenovali enkefalini (t.j. v glavi). Po kratkem času so iz hipotalamo-hipofiznega izvlečka izolirali še tri peptide, ki so jih imenovali endorfini, t.j. endogeni morfini, nato so odkrili dinorfin itd.
Vsi opiatni peptidi se včasih imenujejo endorfini. Vežejo se na opiatne receptorje bolje kot morfij in so 20 do 700-krat močnejši od morfija. Opisanih je pet funkcionalnih tipov opiatnih receptorjev, ki skupaj s samimi peptidi tvorijo zelo kompleksen sistem. Pritrditev peptida na receptor vodi do tvorbe sekundarnih sporočil, povezanih s sistemom cAMP.
Najvišjo vsebnost opioidnih peptidov najdemo v hipofizi, vendar se sintetizirajo predvsem v hipotalamusu. Znatna količina beta-endorfina se nahaja v limbičnem sistemu možganov, najdemo ga tudi v krvi. Koncentracija enkefalinov je še posebej visoka v zadnjih rogovih hrbtenjače, kamor se prenašajo signali iz bolečinskih končičev: tam enkefalini zmanjšajo sproščanje snovi P, posrednika za prenos informacij o bolečini.
Anestezijo lahko pri poskusnih živalih povzročimo z mikroinjiciranjem beta-endorfina v možganski prekat. Druga metoda lajšanja bolečin je električna stimulacija nevronov, ki se nahajajo okoli ventrikla: to poveča koncentracijo endorfina in enkefalinov v cerebrospinalni tekočini. Do enakega rezultata, tj. k anesteziji sta vodila tako uvedba b-endorfina kot stimulacija periventrikularnega (periventrikularnega) predela pri bolnikih z rakom. Zanimivo je, da se raven opiatnih peptidov v cerebrospinalni tekočini poveča tako med anestezijo s pomočjo akupunkture kot med placebo učinkom (ko bolnik jemlje zdravilo, ne da bi vedel, da ne vsebuje učinkovine).
Poleg analgetičnega, t.j. analgetični učinek, opioidni peptidi vplivajo na oblikovanje dolgoročnega spomina, učni proces, uravnavajo apetit, spolne funkcije in spolno vedenje, so pomemben člen v odzivu na stres in procesu prilagajanja, zagotavljajo povezavo med živčnim, endokrinim in imunski sistem (opiatne receptorje najdemo v limfocitih in krvnih monocitih).
Povzetek
V osrednjem živčnem sistemu se za prenos informacij med celicami uporabljajo tako nizkomolekularni kot peptidni nevrotransmiterji. Različne populacije nevronov uporabljajo različne mediatorje, ta izbira je genetsko pogojena in opremljena z določenim naborom encimov, potrebnih za sintezo. Za isti mediator imajo različne celice različne vrste postsinaptičnih receptorjev z ionotropnim ali metabotropnim nadzorom. Metabotropni nadzor se izvaja s sodelovanjem transformacijskih beljakovin in različni sistemi sekundarni posredniki. Nekateri nevroni hkrati sproščajo peptidni mediator skupaj s tistim z nizko molekulsko maso. Nevroni, ki se razlikujejo po izločenem mediatorju, so koncentrirani v določenem vrstnem redu v različnih možganskih strukturah.
Vprašanja za samokontrolo
81. Kaj od naštetega ni merilo za razvrstitev snovi kot nevrotransmiterja?
A. Sintetizirano v nevronu; B. Kopiči se v presinaptičnem koncu; B. Ima poseben učinek na efektor; G. Sprošča se v kri; D. Pri umetnem dajanju se opazi učinek, podoben tistemu, ki se zgodi pri naravnem sproščanju.
A. Preprečuje sproščanje mediatorja iz presinaptičnega konca; B. Deluje kot posrednik; B. deluje drugače kot mediator; G. Blokira postsinaptične receptorje; D. Ne veže se na postsinaptične receptorje.
83. Kaj od naslednjega je značilno za peptidne nevrotransmiterje?
A. Nastanejo med encimsko oksidacijo aminokislin; B. Nastane kot posledica dekarboksilacije aminokislin; B. Lahko se sintetizira v presinaptičnem koncu; D. Dostavljeno v presinaptični konec s počasnim aksoplazmatskim transportom; D. Nastane v celičnem telesu nevrona.
84. Kaj povzroča tok kalcijevih ionov do presinaptičnega konca med prenosom informacije skozi sinapso?
A. Akcijski potencial; B. Potencial mirovanja; B. Eksocitoza; D. Povezava sinaptičnih veziklov s citoskeletom; D. Pojav postsinaptičnega potenciala.
85. Kaj pretvori vzbujanje presinaptičnega konca v neelektrično aktivnost (sproščanje nevrotransmiterja)?
A. Eksocitoza; B. Vhodni tok kalcijevih ionov; B. Vstop natrijevih ionov ob vzbujanju konca; D. Izstop kalijevih ionov med repolarizacijo; E. Povečanje aktivnosti encimov, potrebnih za sintezo mediatorja.
86. Kaj povzroča post-tetanično potenciranje?
A. Seštevanje mediatorskih kvantov; B. Povečanje hitrosti difuzije mediatorja; B. Povečanje koncentracije kalcijevih ionov v presinaptičnem koncu; D. Povečana aktivnost encimov za sintezo mediatorja; D. Kanali z visoko gostoto za kalcij v območju aktivnih con.
87. Kateri od naslednjih dogodkov vodi do aktivacije G-proteinov?
A. Pretvorba BDP v GTP; B. Pretvorba ATP v cAMP; B. Aktivacija adenilat ciklaze; D. Aktivacija protein kinaze; D. Oblikovanje postsinaptičnega potenciala.
88. Kateri od navedenih dogodkov naj se zgodi prej kot drugi med metabotropnim nadzorom?
A. Tvorba cAMP; B. Aktivacija protein kinaze; B. Aktivacija adenilat ciklaze; D. aktivacija G-proteina; D. Odpiranje ionskega kanala.
89. Kakšna je funkcija avtoreceptorjev presinaptične membrane?
A. Izvajanje reverznega transporta nevrotransmiterjev; B. Regulacija količine mediatorja v sinaptični razcepi; B. Vklop mehanizmov cepitve mediatorja; D. Ionotropni nadzor presinaptičnih membranskih kanalov; E. Vezava mediatorja, sproščenega iz postsinaptičnega nevrona.
90. Kateri od naslednjih mehanizmov se ne uporablja za odstranjevanje nevrotransmiterjev iz sinaptične razpoke?
A. Encimsko cepitev; B. Zajem molekul mediatorja z glialnimi celicami; C. Zajem mediatorskih molekul s postsinaptičnim nevronom; D. Transport mediatorskih molekul do konca presinaptičnega nevrona; D. difuzija.
91. Pri progresivni demenci (Alzheimerjeva bolezen) je motena sinteza enega od nevrotransmiterjev. tole:
A. Acetilholin; B. Glutamat; B. Dopamin; G. norepinefrin; D. GABA.
92. Kateri nevrotransmiter izločajo nevroni modre pege?
A. Dopamin; B. glicin; B. Glutamat; G. norepinefrin; D. Adrenalin.
93. Kateri mediator se sintetizira v nevronih črne substance vmesnih možganov?
A. Dopamin; B. norepinefrin; B. Acetilholin; G. b-endorfin; D. Glutamat.
94. V katerih od naslednjih možganskih struktur je najvišja koncentracija dopamina?
A. Retikularna formacija; B. Okcipitalna skorja; B. Frontalni korteks; G. Mali možgani; D. Talamus.
95. Kateri nevrotransmiter izločajo nevroni jeder raphe?
A. Dopamin; B. norepinefrin; B. Serotonin; G. histamin; D. Glicin.
96. Kateri mediator deluje na receptorje NMDA?
A. Acetilholin; B. Glutamat; B. glicin; G. Enkefalin; D. Adrenalin.
97. Derivati enega od nevrotransmiterjev se uporabljajo za pospeševanje procesov okrevanja in izboljšanje spomina po poškodbah možganov. Navedite.
A. GABA; B. glicin; B. Acetilholin; G. Glutamat; D. Dopamin.
98. Katera od naslednjih snovi ni peptidni nevrotransmiter?
A. Endorfin; B. glicin; B. Snov P; G. Somatostatin; D. Enkefalin.
99. Kateri mediator sintetizirajo nekateri možganski nevroni in vpliva na prenos informacij o bolečinskih dražljajih v hrbtenjači?
A. Endorfin; B. Enkefalin; C. Snov R. G. Oksitocin; D. vazopresin.
100. V katerem predelu možganov se kot mediatorji najpogosteje uporabljajo peptidni nevrotransmiterji?
A. Mali možgani; B. Retikularna formacija; B. Hipotalamus in hipofiza; G. Frontalni korteks; D. Subkortikalna jedra.
Šesti (in zadnji) članek v seriji o nevrotransmiterjih bo posvečen glutamat. Ta snov nam je bolj poznana kot ojačevalec okusa v živilih, vendar ima pomembno vlogo v našem živčnem sistemu. Glutamat je najpogostejši ekscitatorni nevrotransmiter v živčnem sistemu sesalcev na splošno in ljudi zlasti.
Molekule in vezi
Glutamat (glutaminska kislina) je ena izmed 20 esencialnih aminokislin. Poleg tega, da sodeluje pri sintezi beljakovin, lahko deluje kot nevrotransmiter – snov, ki prenaša signal iz ene živčne celice v drugo v sinaptični razcepi. Upoštevati je treba, da glutamat, ki je v hrani, ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado, torej nima neposrednega vpliva na možgane. Glutamat nastaja v celicah našega telesa iz α-ketoglutarata s transaminacijo. Amino skupina se prenese iz alanina ali aspartata in nadomesti ketonski radikal α-ketoglutarata (slika 1). Kot rezultat dobimo glutamat in piruvat ali oksaloocetno kislino (odvisno od darovalca amino skupine). Zadnji dve snovi sta vključeni v številne pomembne procese: oksaloocetna kislina je na primer eden od presnovkov v velikem in strašnem Krebsovem ciklu. Uničenje glutamata poteka s pomočjo encima glutamat dehidrogenaze, med reakcijo pa nastaneta že poznani α-ketoglutarat in amoniak.
Slika 1. Sinteza glutamata. Glutamat nastane iz α-ketoglutarata z zamenjavo keto skupine z amino skupino. Pri izvajanju reakcije v celicah se porabi nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADP, NADP). Slika iz lecturer.ukdw.ac.id.
Glutamat, tako kot večina drugih mediatorjev, ima dve vrsti receptorjev - ionotropna(ki odprejo membranske pore ionom kot odgovor na vezavo liganda) in metabotropno(ki, ko so pritrjeni na ligand, povzročijo presnovne preureditve v celici). Skupino ionotropnih receptorjev delimo na tri družine: receptorje NMDA, receptorje AMPA in receptorje kainske kisline. NMDA receptorji tako imenovani, ker je njihov selektivni agonist, snov, ki selektivno stimulira te receptorje, N-metil-D-aspartat (NMDA). Kdaj AMPA receptorji tak agonist bi bila α-aminometilizoksazolpropionska kislina in kainatni receptorji selektivno stimulirana s kainsko kislino. To snov najdemo v rdečih algah in se uporablja v nevroznanstvenih raziskavah za modeliranje epilepsije in Alzheimerjeve bolezni. V zadnjem času so bili dopolnjeni tudi ionotropni receptorji z δ-receptorji: Nahajajo se na Purkinjevih celicah v malih možganih sesalcev. Stimulacija "klasičnih" - NMDA-, AMPA- in kainatnih - receptorjev vodi do dejstva, da kalij začne zapuščati celico, kalcij in natrij pa vstopata v celico. Med temi procesi pride do vzbujanja v nevronu in sproži se akcijski potencial. Metabotropno isti receptorji so povezani s sistemom G-protein in so vključeni v procese nevroplastičnosti. Nevroplastičnost se nanaša na sposobnost živčnih celic, da tvorijo nove povezave med seboj ali jih uničijo. Koncept nevroplastičnosti vključuje tudi sposobnost sinaps, da spremenijo količino sproščenega nevrotransmiterja, odvisno od tega, katera vedenjska dejanja in miselni procesi se v tem trenutku odvijajo in s kakšno frekvenco.
Glutamatni sistem je nespecifičen: skoraj vsi možgani "delujejo" na glutaminsko kislino. Drugi nevrotransmiterski sistemi, opisani v prejšnjih člankih, so imeli bolj ali manj ozke specifike – na primer dopamin je vplival na naše gibanje in motivacijo. V primeru glutamata se to ne zgodi – njegov vpliv na procese v notranjosti možganov je preširok in nediskriminatoren. Težko je izpostaviti kakšno posebno funkcijo, razen razburljivo. Iz tega razloga je treba o glutamatnem sistemu govoriti kot o kombinaciji velikega števila povezav v možganih. Takšna zbirka se imenuje konektom. Človeški možgani vsebujejo velika količina nevroni, ki se tvorijo med seboj velika količina povezave. Sestavljanje človeškega konektoma je naloga, ki je znanost danes ne zmore. Vendar je bilo to že opisano s povezavo črva Caenorhabditis elegans(slika 2). Občudovalci ideje konektoma trdijo, da je naša identiteta zapisana v človeških konektomih: naši osebnosti in spominu. Po njihovem mnenju je naš »jaz« skrit v celoti vseh povezav. "Komunikatorji" tudi verjamejo, da bomo po opisu vseh nevronskih povezav lahko razumeli vzrok številnih duševnih in nevroloških motenj, zato jih bomo lahko uspešno zdravili.
Slika 2. Konektom ogorčice Caenorhabditis elegans Vsak nevron črva ima svoje ime, vse povezave med nevroni pa so upoštevane in prikazane na diagramu. Zaradi tega je shema bolj zmedena kot zemljevid tokijske podzemne železnice. Risba iz connectomethebook.com.
Zdi se mi, da je ta ideja obetavna. V poenostavljeni obliki lahko povezave med nevroni predstavimo kot žice, zapletene kable, ki povezujejo en nevron z drugim. Če so te povezave poškodovane - signal je popačen, žice so pretrgane - lahko pride do kršitve usklajenega dela možganov. Takšne bolezni, ki se pojavijo, ko pride do okvare nevronskih komunikacijskih kanalov, se imenujejo konektopatije. Izraz je nov, a se za njim skrivajo patološki procesi, ki jih znanstveniki že poznajo. Če želite izvedeti več o konektomih, priporočam branje knjige Sebastiana Seunga " Connectome. Kako nas možgani naredijo to, kar smo» .
Prezasedenost omrežja
Slika 3. Struktura memantina. Memantin je derivat ogljikovodika adamantana (ne smemo zamenjati z adamantom). Risba iz Wikipedije.
V normalno delujočih možganih so signali nevronov enakomerno porazdeljeni na vse druge celice. Nevrotransmiterji se sproščajo v zahtevani količini, poškodovanih celic pa ni. Vendar pa se po možganski kapi (akutna lezija) ali med demenco (dolgotrajen proces) glutamat začne sproščati iz nevronov v okoliški prostor. Stimulira NMDA receptorje drugih nevronov in kalcij vstopi v te nevrone. Priliv kalcija sproži številne patološke mehanizme, kar na koncu privede do smrti nevrona. Proces poškodbe celic zaradi sproščanja velike količine endogenega toksina (v tem primeru glutamata) se imenuje ekscitotoksičnost.
Slika 4. Delovanje memantina pri Alzheimerjevi demenci. Memantin zmanjša intenzivnost ekscitatornih signalov, ki prihajajo iz kortikalnih nevronov v Meinertovo jedro. Acetilholinski nevroni, ki sestavljajo to strukturo, uravnavajo pozornost in številne druge kognitivne funkcije. Zmanjšanje presežne aktivacije Meinertovega jedra vodi do zmanjšanja simptomov demence. Risanje iz .
Da bi preprečili razvoj ekscitotoksičnosti ali zmanjšali njen učinek na potek bolezni, lahko predpišete memantin. Memantin je zelo lepa molekula antagonista NMDA receptorjev (slika 3). Zdravilo se najpogosteje predpisuje za vaskularno demenco in demenco pri Alzheimerjevi bolezni. Običajno receptorje NMDA blokirajo magnezijevi ioni, ko pa jih stimuliramo z glutamatom, se ti ioni sprostijo iz receptorja in kalcij začne vstopati v celico. Memantin blokira receptor in preprečuje prehod kalcijevih ionov v nevron – zdravilo ima nevroprotektivni učinek z zmanjšanjem celotnega električnega "šuma" v signalih celice. Pri Alzheimerjevi demenci se poleg težav, ki jih povzroča glutamat, zmanjša tudi raven acetilholina, nevrotransmiterja, ki sodeluje v procesih, kot so spomin, učenje in pozornost. V zvezi s to značilnostjo Alzheimerjeve bolezni se psihiatri in nevrologi uporabljajo za zdravljenje zaviralci acetilholinesteraze, encim, ki razgrajuje acetilholin v sinaptični špranje. Uporaba te skupine zdravil poveča vsebnost acetilholina v možganih in normalizira bolnikovo stanje. Strokovnjaki priporočajo sočasno uporabo zaviralcev memantina in acetilholinesteraze za učinkovitejši boj proti demenci pri Alzheimerjevi bolezni. S kombinirano uporabo teh zdravil je učinek na dva mehanizma razvoja bolezni hkrati (slika 4).
Demenca je dolgotrajna možganska lezija, pri kateri odmiranje nevronov poteka počasi. In obstajajo bolezni, ki vodijo do hitre in obsežne poškodbe živčnega tkiva. Ekscitotoksičnost je pomembna sestavina poškodbe živčnih celic pri možganski kapi. Zaradi tega je morda uporaba memantina pri cerebrovaskularnih motnjah upravičena, vendar se raziskave na to temo šele začenjajo. Trenutno poteka delo na miših, ki kaže, da dajanje memantina v odmerku 0,2 mg/kg na dan zmanjša obseg možganske poškodbe in izboljša prognozo možganske kapi. Morda bo nadaljnje delo na to temo izboljšalo zdravljenje možganske kapi pri ljudeh.
Glasovi v moji glavi
Najpogostejše halucinacije pri bolnikih s shizofrenijo so slušne: bolnik sliši "glasove" v glavi. Glas lahko graja, komentira, kaj se dogaja okoli, vključno z dejanji pacienta. Ena od mojih pacientk je imela "glasove" prebrati znake trgovin na ulici, kjer je hodila; drugi je zaslišal glas, ki je rekel: "Pridobite svojo pokojnino in gremo v kavarno." Trenutno obstaja teorija, ki pojasnjuje nastanek takšnih glasov. Predstavljajte si, da bolnik hodi po ulici. On vidi znak, možgani pa ga samodejno »preberejo«. S povečano aktivnostjo v temporalnem režnju, ki je odgovoren za slušno zaznavanje, ima bolnik slušne občutke. Lahko bi jih zatrli zaradi normalnega delovanja predelov čelne skorje, vendar se to zaradi zmanjšanja njihove aktivnosti ne zgodi (slika 5). Prekomerna aktivnost slušne skorje je lahko posledica hiperfunkcije glutamatnega (ekscitatornega) sistema ali okvare GABAergičnih struktur, ki so odgovorne za normalno inhibicijo v človeških možganih. Najverjetneje je nezadostna aktivnost čelnega režnja v primeru shizofrenije povezana tudi s kršitvijo ravnovesja nevrotransmiterjev. Neusklajenost dejanj vodi v dejstvo, da človek začne slišati "glasove", ki so jasno povezani z okoljem ali prenašajo njegove misli. Zelo pogosto svoje misli »izgovarjamo« v glavi, kar je lahko tudi vir »glasov« v možganih osebe s shizofrenijo.
Slika 5. Pojav slušnih halucinacij v možganih bolnika s shizofrenijo. Primarnega občutka pri samodejnem »branju« znakov ali ob porajanju misli, ki je lokaliziran v temporalni skorji (1), čelna skorja ne zatre (2). Parietalna skorja (3) zajame nastajajoči vzorec aktivnosti v možganih in nanj preusmeri fokus aktivnosti. Kot rezultat, oseba začne slišati "glas". Risanje iz .
S tem zaključujemo naše potovanje v svet nevrotransmiterjev. Spoznali smo motivacijski dopamin, pomirjujočo γ-aminobutirno kislino in štiri druge junake naših možganov. Zanimajte se za svoje možgane – saj, kot pravi naslov knjige Dicka Swaaba, . nevrotoks. Res. 24 , 358–369;
