Глутаминовата киселина е невротрансмитер. Невротрансмитери и най-важните начини за лечение на психични заболявания. Gamk: основният инхибиторен невротрансмитер
· Естествено съдържание на глутамат · Приложения · Бележки · Свързани статии · Официален сайт ·
Глутаматът е най-разпространеният възбуждащ невротрансмитер в нервна системагръбначни животни. В химичните синапси глутаматът се съхранява в пресинаптичните везикули (везикули). Нервният импулс задейства освобождаването на глутамат от пресинаптичния неврон. На постсинаптичен неврон глутаматът се свързва и активира постсинаптичните рецептори като NMDA рецептори. Поради участието на последния в синаптичната пластичност, глутаматът участва в такива когнитивни функции като ученето и паметта. Една форма на синаптична пластичност, наречена дългосрочно потенциране, се проявява в глутаматергичните синапси в хипокампуса, неокортекса и други части на мозъка. Глутаматът участва не само в класическата проводимост нервен импулсот неврон към неврон, но също и при масова невротрансмисия, когато сигналът се предава към съседни синапси чрез сумиране на глутамат, освободен в съседни синапси (т.нар. екстрасинаптична или обемна невротрансмисия))) В допълнение, глутаматът играе решаваща роля в регулиране на растежните конуси и синаптогенезата по време на развитието на мозъка, както е описано от Марк Матсън.
Глутаматни транспортери са открити върху невронни и невроглиални мембрани. Те бързо отстраняват глутамата от извънклетъчното пространство. При мозъчно увреждане или заболяване, те могат да работят в обратна посока, при което глутаматът може да се натрупва извън клетката. Този процес води до навлизане на голямо количество калциеви йони в клетката през каналите на NMDA рецепторите, което от своя страна причинява увреждане и дори смърт на клетката – което се нарича ексайтотоксичност. Механизмите на клетъчна смърт включват също:
- увреждане на митохондриите от прекомерно висок вътреклетъчен калций,
- Glu/Ca2±медиирана промоция на транскрипционни фактори на проапоптотични гени или намалена транскрипция на антиапоптотични гени.
Ексайтотоксичността, дължаща се на повишено освобождаване на глутамат или неговото намалено обратно захващане, възниква в исхемичната каскада и е свързана с инсулт, а също така се наблюдава при заболявания като латерална амиотрофична склероза, латиризъм, аутизъм, някои форми на умствена изостаналост, болест на Алцхаймер. Обратно, при класическата фенилкетонурия се наблюдава намаляване на освобождаването на глутамат, което води до нарушена експресия на глутаматните рецептори.Глутаминовата киселина участва в реализирането на епилептичен припадък. Микроинжектирането на глутаминова киселина в невроните причинява спонтанна деполяризация и този модел напомня пароксизмална деполяризация по време на припадъци. Тези промени в епилептичния фокус водят до отваряне на волтаж-зависими калциеви канали, което отново стимулира освобождаването на глутамат и по-нататъшна деполяризация. Ролята на глутаматната система днес е отредена голямо място в патогенезата на такива психични разстройства като шизофрения и депресия. Една от най-бързо изследваните теории за етиопатогенезата на шизофренията днес е хипотезата за хипофункция на NMDA рецептора: когато се използват антагонисти на NMDA рецептори, като фенциклин, симптомите на шизофрения се появяват при здрави доброволци в експеримента. В тази връзка се предполага, че хипофункцията на NMDA рецепторите е една от причините за нарушения в допаминергичната трансмисия при пациенти с шизофрения. Получени са също данни, че увреждането на NMDA рецепторите от имунно-възпалителен механизъм („анти-NMDA рецепторен енцефалит“) има клинична картина на остра шизофрения. В етиопатогенезата на ендогенната депресия се смята, че прекомерната глутаматергична невротрансмисия играе роля, както се доказва от ефективността на дисоциативния анестетик кетамин с еднократна употреба при резистентна на лечение депресия в експеримента.
Глутаматни рецептори
Има йонотропни и метаботропни (mGLuR 1-8) глутаматни рецептори.
Йонотропните рецептори са NMDA рецептори, AMPA рецептори и каинатни рецептори.
Ендогенните глутаматни рецепторни лиганди са глутаминова киселина и аспарагинова киселина. Глицинът също е необходим за активиране на NMDA рецепторите. NMDA рецепторните блокери са PCP, кетамин и други. AMPA рецепторите също са блокирани от CNQX, NBQX. Каиновата киселина е активатор на каинатните рецептори.
"Циркуляция" на глутамат
При наличие на глюкоза в митохондриите на нервните окончания, дезаминирането на глутамин до глутамат става с помощта на ензима глутаминаза. Също така, по време на аеробно окисление на глюкозата, глутаматът се синтезира обратимо от алфа-кетоглутарат (образуван в цикъла на Кребс) с помощта на аминотрансфераза.
Глутаматът, синтезиран от неврона, се изпомпва във везикулите. Този процес е протонно-свързан транспорт. H + йони се изпомпват във везикулата с помощта на протон-зависима АТФаза. Когато протоните излязат по градиента, глутаматните молекули влизат във везикулата, използвайки везикуларен глутаматен транспортер (VGLUTs).
Глутаматът се екскретира в синаптичната цепнатина, откъдето навлиза в астроцитите, където се трансаминира в глутамин. Глутаминът се освобождава обратно в синаптичната цепнатина и едва след това се поема от неврона. Според някои доклади глутаматът не се връща директно чрез обратно поемане.
Ролята на глутамата в киселинно-алкалния баланс
Деаминирането на глутамин до глутамат от ензима глутаминаза води до образуването на амоняк, който от своя страна се свързва със свободен протон и се екскретира в лумена на бъбречните каналчета, което води до намаляване на ацидозата. Превръщането на глутамата в -кетоглутарат също се случва с образуването на амоняк. Освен това кетоглутаратът се разпада на вода и въглероден двуокис. Последните с помощта на карбоанхидраза чрез въглеродна киселина се превръщат в свободен протон и хидрокарбонат. Протонът се екскретира в лумена на бъбречните каналчета чрез котранспорт с натриевия йон, а бикарбонатът навлиза в плазмата.
Глутаматергична система
В ЦНС има около 10 6 глутаматергични неврони. Телата на невроните се намират в кората на главния мозък, обонятелната луковица, хипокампуса, черната субстанция, малкия мозък. В гръбначния мозък - в първичните аференти на дорзалните корени.
В ГАМКергичните неврони глутаматът е предшественик на инхибиторния невротрансмитер, гама-аминомаслена киселина, произвеждан от ензима глутамат декарбоксилаза.
Основата на мозъка е взаимодействието на нервните клетки и те разговарят помежду си с помощта на вещества, наречени медиатори. Има доста медиатори, например ацетилхолин, норепинефрин. Един от най-важните медиатори и може би най-важният се нарича глутаминова киселина или глутамат. Ако погледнете структурата на нашия мозък и какви вещества използват различните нервни клетки, тогава глутаматът се секретира от около 40% от невроните, тоест това е много голяма част от нервните клетки. С освобождаването на глутамат в мозъка, мозъка и гръбначния мозък се предават основните информационни потоци: всичко свързано със сетивността (зрение и слух), паметта, движението, докато стигне до мускулите - всичко това се предава чрез освобождаването на глутамин. киселина. Следователно, разбира се, този медиатор заслужава специално внимание и се проучва много активно.
По отношение на химическата си структура, глутаматът е доста проста молекула. Това е аминокиселина и хранителна аминокиселина, тоест получаваме подобни молекули просто като част от протеините, които ядем. Но трябва да кажа, че хранителният глутамат (от мляко, хляб или месо) практически не преминава в мозъка. Нервните клетки синтезират това вещество точно в краищата на аксоните, точно в онези структури, които са част от синапсите, "на място" и допълнително изолирани, за да предават информация.
Приготвянето на глутамат е много лесно. Изходният материал е α-кетоглутарова киселина. Това е много често срещана молекула, получава се по време на окисляването на глюкозата, във всички клетки, във всички митохондрии има много от нея. И по-нататък тази α-кетоглутарова киселина, достатъчно е да се трансплантира всяка аминогрупа, взета от която и да е аминокиселина, и сега получаваме глутамат, глутаминова киселина. Глутаминовата киселина може да се синтезира и от глутамин. Това също е хранителна аминокиселина, глутаматът и глутаминът много лесно се превръщат един в друг. Например, когато глутаматът завърши своята функция в синапса и предаде сигнал, той допълнително се разрушава, за да образува глутамин.
Глутаматът е възбуждащ медиатор, тоест той винаги е в нашата нервна система, в синапси, причинявайки нервно възбуждане и по-нататъшно предаване на сигнал. По това глутаматът се различава например от ацетилхолина или норепинефрина, тъй като ацетилхолинът и норепинефринът могат да причинят възбуждане в някои синапси, инхибиране в други, те имат по-сложен алгоритъм на работа. И глутаматът в този смисъл е по-прост и по-разбираем, въпреки че изобщо няма да откриете такава простота, тъй като има около 10 вида рецептори за глутамат, тоест чувствителни протеини, върху които действа тази молекула, и различните рецептори провеждат различни скорости и с различни параметри глутаматен сигнал.
Еволюцията на растенията е открила редица токсини, които действат върху глутаматните рецептори. За това какво е за растенията, като цяло, е съвсем ясно. Растенията по правило са против изяждането от животни, така че еволюцията измисля някакъв вид защитни токсични конструкции, които спират тревопасните животни. Най-мощните растителни токсини се свързват с водораслите и именно токсините от водорасли могат много силно да повлияят на глутаматните рецептори в мозъка и да причинят тотална възбуда и конвулсии. Оказва се, че суперактивирането на глутаматните синапси е много мощно възбуждане на мозъка, конвулсивно състояние. Вероятно най-известната молекула от тази серия се нарича домоева киселина, синтезирана е от едноклетъчни водорасли - има такива водорасли, те живеят в западната част Тихи океан, на брега, например, Канада, Калифорния, Мексико. Отравянето с токсини от тези водорасли е много, много опасно. И това отравяне понякога се случва, защото зоопланктонът се храни с едноклетъчни водорасли, всякакви дребни ракообразни или, например, двучерупчести мекотели, когато филтрират вода, извличат тези водорасли клетки и след това в някоя мида или стрида има твърде висока концентрация на домоева киселина и може да бъде сериозно отровен.
Регистрирани са дори човешки смъртни случаи. Вярно, те са единични, но въпреки това това говори за силата на този токсин. И много характерно е отравянето с домоева киселина при птиците. Ако някои морски птици, които отново ядат дребни риби, които се хранят със зоопланктон, получат твърде много домоева киселина, тогава възниква характерна психоза: някои чайки или пеликани престават да се страхуват от големи предмети и, напротив, ги атакуват, т.е. агресивен . Някъде в началото на 60-те години на миналия век имаше цяла епидемия от подобни отравяния и съобщения във вестниците за тази епидемия от „психоза на птиците“ вдъхновиха Дафне Дю Морие да напише романа „Птиците“, а след това Алфред Хичкок режисира класическия трилър „Птиците“, където можете да видите хиляди много агресивни чайки, които измъчват главните герои на филма. Естествено, в действителност не е имало такива глобални отравяния, но въпреки това домоовата киселина причинява много характерни ефекти и тя и молекули като нея, разбира се, са много опасни за мозъка.
Ние ядем глутаминова киселина и подобен глутамат в големи количества просто с диетични протеини. Нашите протеини, които се намират в различни храни, съдържат 20 аминокиселини. Глутаматът и глутаминовата киселина са част от това двадесет. Освен това те са най-често срещаните аминокиселини, ако погледнете структурата на протеините изцяло. В резултат на това на ден с редовна храна, ние изяждаме от 5 до 10 грама глутамат и глутамин. Едно време беше много трудно да се повярва, че глутаматът функционира като медиатор в мозъка, защото се оказва, че веществото, което буквално консумираме в конски дози, изпълнява толкова фини функции в мозъка. Имаше такава логическа непоследователност. Но след това разбраха, че всъщност хранителният глутамат практически не преминава в мозъка. За това трябва да благодарим на структурата, наречена кръвно-мозъчна бариера, тоест специални клетки обграждат всички капиляри, всички малки съдове, които проникват в мозъка, и доста строго контролират движението химични веществаот кръвта към нервната система. Ако не беше това, тогава някой изяден котлет или кифличка щеше да предизвика конвулсии в нас и, разбира се, никой не се нуждае от това. Следователно хранителният глутамат почти не преминава в мозъка и наистина се синтезира, за да изпълнява медиаторни функции директно в синапсите. Въпреки това, ако ядете много глутамат наведнъж, тогава малко количество все още прониква в мозъка. Тогава може да има леко вълнение, чийто ефект е сравним с чаша силно кафе. Този ефект от високи дози диетичен глутамат е известен и се проявява доста често, ако човек използва глутамат в големи количества като хранителна добавка.
Въпросът е, че нашите вкусова системамного чувствителен към глутамат. Отново това се дължи на факта, че в протеините има много глутамат. Оказва се, че еволюцията на вкусовата система, настройвайки се към химичния анализ на храната, открои глутамата като признак на протеинова храна, тоест трябва да ядем протеин, защото протеинът е основният градивен материал на нашето тяло. По подобен начин нашата вкусова система се е научила да открива глюкозата много добре, защото глюкозата и подобните монозахариди са основният източник на енергия, а протеинът е основният градивен материал. Следователно вкусовата система се е настроила да идентифицира глутамата като сигнал за протеинова храна и заедно с кисел, сладък, солен, горчив вкус имаме чувствителни клетки в езика, които реагират специфично на глутамата. А глутаматът също е добре позната така наречена вкусова добавка. Да го наречем подобрител на вкуса не е съвсем правилно, защото глутаматът има свой собствен вкус, който е толкова голям по значение, колкото горчиво, кисело, сладко и солено.
Трябва да кажа, че съществуването на глутаматния вкус е известно от повече от сто години. Японските физиолози откриха този ефект поради факта, че глутаматът (под формата на соев сос или сос от водорасли) се използва в японската и китайската кухня от много дълго време. Съответно възникна въпросът: защо са толкова вкусни и защо този вкус е толкова различен от стандартните вкусове? Освен това бяха открити глутаматни рецептори и след това глутаматът вече се използва почти в чиста форма (E620, E621 - мононатриев глутамат), за да се добавя към различни храни. Понякога се случва глутаматът да бъде обвиняван за всички смъртни грехове, наричат го „друга бяла смърт“: солта, захарта и глутамата са бяла смърт. Това, разбира се, е силно преувеличено, защото още веднъж повтарям: през деня изяждаме от 5 до 10 грама глутамат и глутаминова киселина с обикновена храна. Така че, ако добавите малко глутамат към храната си, за да изразите този месен вкус, няма нищо лошо в това, въпреки че, разбира се, излишъкът не е здравословен.
Всъщност има много рецептори за глутамат (около 10 вида рецептори), които провеждат глутаматни сигнали с различна скорост. И тези рецептори се изучават преди всичко от гледна точка на анализа на механизмите на паметта. Когато е в нашия мозък и кора полукълбапаметта възниква, това наистина означава, че синапсите започват да работят по-активно между нервните клетки, които предават някакъв вид информационен поток. Основният механизъм за активиране на работата на синапсите е повишаване на ефективността на глутаматните рецептори. Анализирайки различните глутаматни рецептори, виждаме, че различните рецептори променят своята ефективност по различни начини. Вероятно най-изучавани са така наречените NMDA рецептори. Това е съкращение, което означава N-methyl-D-aspartate. Този рецептор реагира на глутамат и NMDA. NMDA рецепторът се характеризира с това, че може да бъде блокиран от магнезиев йон и ако към рецептора е прикрепен магнезиев йон, тогава този рецептор не функционира. Тоест получавате синапс, в който има рецептори, но тези рецептори са изключени. Ако някакъв силен, значим сигнал е преминал през невронната мрежа, тогава магнезиевите йони (те се наричат още магнезиеви тапи) се откъсват от NMDA рецептора и синапсът буквално моментално започва да работи многократно по-ефективно. На ниво трансфер на информация това просто означава записване на определена следа от паметта. В нашия мозък има структура, наречена хипокампус, просто има много такива синапси с NMDA рецептори, а хипокампусът е може би най-изучаваната структура по отношение на механизмите на паметта.
Но NMDA рецепторите, появата и заминаването на магнезиевия щепсел е механизмът на краткосрочната памет, защото щепселът може да напусне и след това да се върне - тогава ще забравим нещо. Ако се формира дългосрочна памет, там всичко е много по-сложно и там работят други видове глутаматни рецептори, които са способни да предават сигнал от мембраната на нервната клетка директно към ядрената ДНК. И след като получи този сигнал, ядрената ДНК задейства синтеза на допълнителни рецептори в глутаминовата киселина и тези рецептори се вграждат в синаптичните мембрани и синапсът започва да работи по-ефективно. Но това не се случва незабавно, както в случай на избиване на магнезиева тапа, но отнема няколко часа, изисква повторение. Но ако това се случи, тогава сериозно и за дълго време и това е основата на нашата дългосрочна памет.
Разбира се, фармаколозите използват глутаматни рецептори, за да повлияят на различни мозъчни функции, главно за намаляване на възбуждането на нервната система. Много известно лекарство се нарича кетамин. Действа като анестетик. Освен това кетаминът е известен като молекула с наркотичен ефект, тъй като халюцинациите често се появяват, когато излезете от упойка, така че кетаминът се нарича още халюциногенно, психеделично лекарство, много е трудно да се справите с него. Но във фармакологията това често се случва: вещество, което е най-необходимото лекарство, има някои странични ефекти, които в крайна сметка водят до факта, че разпространението и употребата на това вещество трябва да бъдат много строго контролирани.
Друга молекула, много добре известна във връзка с глутамата, е мемантинът, вещество, което може доста нежно да блокира NMDA рецепторите и в резултат на това да намали активността на мозъчната кора в различни области. Мемантинът се използва в доста широк спектър от ситуации. Аптечното му име е Акатинол. Използва се за понижаване на общото ниво на възбуда, за да се намали вероятността от епилептични припадъци и може би най-активната употреба на мемантин е в ситуации на невродегенерация и болест на Алцхаймер.
Исторически, първите отворени медиатори са ацетилхолин и моноамини. Това се дължи на широкото им разпространение в периферната нервна система (поне в случая на ацетилхолин и норепинефрин). Те обаче далеч не са най-често срещаните медиатори на ЦНС. Повече от 80% от нервните клетки на мозъка и гръбначния мозък използват аминокиселинни вещества като медиатори, които пренасят по-голямата част от сензорните, двигателните и други сигнали чрез невронни мрежи (възбуждащи аминокиселини), а също така контролират този трансфер (инхибиторни аминокиселини ). Може да се каже, че аминокиселините осъществяват бърз трансфер на информация, а моноамините и ацетилхолинът създават общ мотивационен и емоционален фон и „следят“ нивото на будност. Има дори „по-бавни“ нива на регулиране на мозъчната дейност – това са системи от невропептиди и хормонални ефекти върху централната нервна система.
В сравнение с образуването на моноамини, синтезът на аминокиселинни медиатори е по-прост процес за клетката и всички те са прости по химичен състав. Медиаторите от тази група се характеризират с по-голяма специфичност на синаптичните ефекти - или определено съединение има възбуждащи свойства (глутаминова и аспарагинова киселини), или инхибиторни свойства (глицин и гама-аминомаслена киселина - GABA). Агонистите и антагонистите на аминокиселини причиняват по-предвидими ефекти в ЦНС, отколкото агонистите и антагонистите на ацетилхолин и моноамини. От друга страна, въздействието върху глутаматните или ГАМКергичните системи често води до твърде „широки“ промени в цялата ЦНС, което създава свои собствени затруднения.
Основният възбуждащ невротрансмитер на ЦНС е глутаминова киселина.В нервната тъкан взаимните трансформации на глутаминовата киселина и нейния предшественик глутамин са както следва:
Като несъществена диетична аминокиселина, тя е широко разпределена в голямо разнообразие от протеини и дневният й прием е най-малко 5-10 г. Въпреки това, глутаминова киселина, получена от храната, нормално прониква много слабо през кръвно-мозъчната бариера, което ни предпазва от сериозни смущения в мозъчната дейност. Почти целият глутамат, необходим на централната нервна система, се синтезира директно в нервната тъкан, но ситуацията се усложнява от факта, че това вещество е и междинен етап в процесите на вътреклетъчния метаболизъм на аминокиселините. Следователно нервните клетки съдържат много глутаминова киселина, само малка част от която изпълнява медиаторни функции. Синтезът на такъв глутамат се осъществява в пресинаптичните окончания; основният източник на прекурсор е аминокиселината глутамин.
Освобождавайки се в синаптичната цепнатина, невротрансмитерът действа върху съответните рецептори. Разнообразието от рецептори за глутаминова киселина е изключително голямо. Понастоящем има три вида йонотропни и до осем вида метаботропни рецептори. Последните са по-рядко срещани и по-малко проучени. Техните ефекти могат да се реализират както чрез потискане на активността на аценилатциклазата, така и чрез засилване образуването на диацилглицерол и инозитол трифосфат.
Рецепторите за йонотропна глутаминова киселина са кръстени на специфични агонисти: NMDA рецептори (агонист на N-метил-D-аспартат), AMPA рецептори (агонист на алфа-аминохидроксиметилизоксанолпропионовата киселина) и каинатни рецептори (агонист на каиновата киселина). Днес най-голямо внимание се отделя на първия от тях. NMDA рецепторите са широко разпространени в ЦНС от гръбначния мозък до мозъчната кора, повечето от тях в хипокампуса. Рецепторът (фиг. 3.36) се състои от четири субединични протеини с два активни центъра за свързване на глутаминова киселина 1 и две активни места за свързване на глицин 2. Тези протеини се образуват йонен канал, който може да бъде блокиран от магнезиевия йон 3 и блокери на канали 4.
Поговорката се отнася за съдбата на посредника, изпълнил ролята си в предаването на сигнала: Мавърът си е свършил работата - Мавърът трябва да си тръгне. Ако невротрансмитерът остане на постсинаптичната мембрана, той ще пречи на предаването на нови сигнали. Има няколко механизма за елиминиране на използваните медиаторни молекули: дифузия, ензимно разцепване и повторна употреба.
Чрез дифузия част от молекулите на медиатора винаги напуска синаптичната цепнатина, а в някои синапси този механизъм е основният. Ензимното разцепване е основният начин за отстраняване на ацетилхолина в нервно-мускулната връзка: това се извършва от холинестераза, прикрепена към краищата на гънките на крайната пластина. Получените ацетат и холин се връщат в пресинаптичния край чрез специален механизъм за улавяне.
Известни са два ензима, които разцепват биогенните амини: моноаминоксидаза (МАО) и катехол-о-метилтрансфераза (COMT). Разцепването на невротрансмитери с протеинова природа може да се случи под действието на извънклетъчни пептидази, въпреки че такива медиатори обикновено изчезват от синапса по-бавно от тези с ниско молекулно тегло и често напускат синапса чрез дифузия.
Повторната употреба на медиатори се основава на механизмите на поглъщане на техните молекули както от самите неврони, така и от глиалните клетки, които са специфични за различни невротрансмитери; в този процес участват специални транспортни молекули. Известни са специфични механизми за повторна употреба за норадреналин, допамин, серотонин, глутамат, GABA, глицин и холин (но не и ацетилхолин). Някои психофармакологични вещества блокират повторното използване на медиатор (например биогенни амини или GABA) и по този начин удължават тяхното действие.
Отделни медиаторни системи
Химическата структура на най-важните невротрансмитери е показана на фигура 6.1.
ацетилхолин
Образува се с помощта на ензима ацетилтрансфераза от ацетилкоензим А и холин, които невроните не синтезират, а се улавят от синаптичната цепнатина или от кръвта. Той е единственият медиатор на всички моторни неврони на гръбначния мозък и автономните ганглии; в тези синапси действието му се медиира от Н-холинергичните рецептори, а контролът на канала е директен, йонотропен. Ацетилхолинът се освобождава и от постганглионните окончания на парасимпатиковия отдел на вегетативната нервна система: тук той се свързва с М-холинергичните рецептори, т.е. действа метаботропно. В мозъка той се използва като невротрансмитер от множество пирамидални кортикални клетки, които действат върху базалните ганглии, например приблизително 40% от общото количество ацетилхолин, образувано в мозъка, се освобождава в каудалното ядро. С помощта на ацетилхолин сливиците на мозъка възбуждат клетките на мозъчната кора.
М-холинергичните рецептори се намират във всички части на мозъка (кора, структури на лимбичната система, таламус, ствол), особено много са в ретикуларната формация. С помощта на холинергични влакна средният мозък се свързва с други неврони на горния мозъчен ствол, оптичните туберкули и кората. Може би активирането на тези конкретни пътища е необходимо за прехода от сън към будност, във всеки случай характерните промени в електроенцефалограмата след прием на инхибитори на холинестеразата потвърждават тази версия.
При прогресираща деменция, известна като болестта на Алцхаймер, е установено намаляване на активността на ацетилтрансферазата в невроните на ядрата на Meinert, разположени в базалния преден мозък, директно под стриатума. В тази връзка се нарушава холинергичното предаване, което се счита за важна връзка в развитието на болестта.
Ацетилхолиновите антагонисти, както е показано в опити с животни, възпрепятстват образуването на условни рефлекси и намаляват ефективността на умствената дейност. Инхибиторите на холинестеразата водят до натрупване на ацетилхолин, което е придружено от подобряване на краткосрочната памет, ускорено образуване на условни рефлекси и по-добро задържане на следи от паметта.
Доста популярно е схващането, че холинергичните системи на мозъка са изключително необходими за осъществяване на неговата интелектуална дейност и за осигуряване на информационния компонент на емоциите.
Биогенни амини
Както вече споменахме, биогенните амини се синтезират от тирозин и всеки етап от синтеза се контролира от специален ензим. Ако клетката има пълен набор от такива ензими, тогава тя ще отделя адреналин и в по-малко количество неговите предшественици - норепинефрин и допамин. Например т.нар. хромафинните клетки на надбъбречната медула отделят адреналин (80% секреция), норепинефрин (18%) и допамин (2%). Ако няма ензим за образуването на адреналин, тогава клетката може да отделя само норепинефрин и допамин, а ако няма ензим, необходим за синтеза на норепинефрин, тогава допаминът ще бъде единственият освободен медиатор, чийто предшественик, L- DOPA, не се използва като медиатор.
Допамин, норепинефрин и епинефрин често се наричат катехоламини. Те контролират метаботропните адренорецептори, които присъстват не само в нервната, но и в други тъкани на тялото. Адренорецепторите са разделени на алфа-1 и алфа-2, бета-1 и бета-2: физиологичните ефекти, причинени от добавянето на катехоламини към различни рецептори, се различават значително. Съотношението на различните рецептори не е еднакво в различните ефекторни клетки. Наред с адренорецепторите, общи за всички катехоламини, има специфични рецептори за допамин, които се намират в централната нервна система и в други тъкани, например в гладката мускулатура на кръвоносните съдове и в сърдечния мускул.
Адреналинът е основният хормон на надбъбречната медула, бета рецепторите са особено чувствителни към него. Има информация за използването на адреналин от някои мозъчни клетки като медиатор. Норепинефринът се секретира от постганглионните неврони на симпатиковия отдел на автономната нервна система, а в централната нервна система от отделните неврони на гръбначния мозък, малкия мозък и мозъчната кора. Най-голямото натрупване на норадренергични неврони са сините петна - ядрата на мозъчния ствол.
Смята се, че началото на REM съня е свързано с активността на тези норадренергични неврони, но тяхната функция не се ограничава само до това. Рострално към сините петна има и норадренергични неврони, чиято прекомерна активност играе водеща роля в развитието на т.нар. синдром на паника, придружен от чувство на непреодолим ужас.
Допаминът се синтезира от неврони в средния мозък и диенцефалната област, които образуват трите допаминергични системи на мозъка. Това е, първо, нигростриатната система: тя е представена от неврони в черната субстанция на средния мозък, чиито аксони завършват в каудалните ядра и путамена. На второ място, това е мезолимбичната система, образувана от невроните на вентралния тегментум на моста, техните аксони инервират преградата, сливиците, част от предната кора, т.е. структури на лимбичната система на мозъка. И трето, мезокортикалната система: нейните неврони са в средния мозък, а техните аксони завършват в предната зъбна извивка, дълбоките слоеве на предната кора, енториналната и пириформната (крушовидна) кора. Най-високата концентрация на допамин се намира в предната кора.
Допаминергичните структури играят важна роля във формирането на мотивации и емоции, в механизмите на задържане на вниманието и подбора на най-значимите сигнали, навлизащи в централната нервна система от периферията. Дегенерацията на невроните на substantia nigra води до набор от двигателни нарушения, известни като болест на Паркинсон. За лечението на това заболяване се използва предшественикът на допамина L-DOPA, който за разлика от самия допамин е в състояние да преодолее кръвно-мозъчната бариера. В някои случаи се правят опити за лечение на болестта на Паркинсон чрез инжектиране на фетална надбъбречна медула тъкан в мозъчната камера. Инжектираните клетки могат да издържат до една година и все още произвеждат значителни количества допамин.
При шизофренията се установява повишена активност на мезолимбичната и мезокортикалната системи, което мнозина смятат за един от основните механизми на мозъчно увреждане. За разлика от тях, с т.нар. голяма депресия трябва да се използват лекарства, които повишават концентрацията на катехоламини в синапсите на централната нервна система. Антидепресантите помагат на много пациенти, но, за съжаление, те не са в състояние да направят здрави хора щастливи, просто преживяват нещастен момент в живота си.
Серотонин
Този невротрансмитер с ниско молекулно тегло се образува от аминокиселината триптофан с помощта на два ензима, участващи в синтеза. Значителни натрупвания на серотонинергични неврони се намират в ядрата на raphe, тънка ивица по средната линия на каудалната ретикуларна формация. Функцията на тези неврони е свързана с регулирането на нивото на внимание и регулирането на цикъла сън-будност. Серотонинергичните неврони взаимодействат с холинергичните структури на tegmentum pons и норадренергичните неврони в locus coeruleus. Един от блокерите на серотонинергичните рецептори е LSD, следствието от приема на това психотропно вещество е безпрепятственото преминаване в съзнанието на такива сензорни сигнали, които обикновено се забавят.
хистамин
Това вещество от групата на биогенните амини се синтезира от аминокиселината хистидин и се намира в най-големи количества в мастоцитите и базофилните гранулоцити на кръвта: там хистаминът участва в регулирането на различни процеси, включително образуването на незабавни алергични реакции. реакции. При безгръбначните той е доста често срещан медиатор; при хората се използва като невротрансмитер в хипоталамуса, където участва в регулирането на ендокринните функции.
глутамат
Най-често срещаният възбуждащ невротрансмитер в мозъка. Секретира се от аксоните на повечето сензорни неврони, пирамидалните клетки на зрителния кортекс, невроните на асоциативната кора, които образуват проекции върху стриатума.
Рецепторите за този медиатор се делят на йонотропни и метаботропни. Йонотропните глутаматни рецептори са разделени на два типа в зависимост от техните агонисти и антагонисти: NMDA (N-метил-D-аспартат) и не-NMDA. NMDA рецепторите са свързани с катионни канали, през които е възможен поток от натриеви, калиеви и калциеви йони, а каналите на не-NMDA рецептори не позволяват преминаването на калциеви йони. Калцият, навлизащ през каналите на NMDA рецепторите, активира каскада от реакции на калций-зависими вторични пратеници. Смята се, че този механизъм играе много важна роля при формирането на следи от паметта. Каналите, свързани с NMDA рецепторите, се отварят бавно и само в присъствието на глицин: те са блокирани от магнезиеви йони и наркотичния халюциноген фенциклидин (който се нарича "ангелски прах" в английската литература).
Активирането на NMDA рецепторите в хипокампуса е свързано с появата на много интересно явление – дългосрочно потенциране, специална форма на невронна активност, необходима за формирането на дългосрочната памет (виж глава 17). Интересно е да се отбележи и фактът, че прекомерно високата концентрация на глутамат е токсична за невроните - това обстоятелство трябва да се има предвид при определени мозъчни лезии (хеморагии, епилептични припадъци, дегенеративни заболявания, например хорея на Хънтингтън).
GABA и глицин
Две аминокиселинни невротрансмитери са най-важните инхибиторни невротрансмитери. Глицинът инхибира активността на интерневроните и моторните неврони на гръбначния мозък. Висока концентрация на GABA е открита в сивото вещество на мозъчната кора, особено във фронталните лобове, в субкортикалните ядра (каудално ядро и глобус палидус), в таламуса, хипокампуса, хипоталамуса и ретикуларната формация. Някои неврони на гръбначния мозък, обонятелния тракт, ретината и малкия мозък се използват като инхибиторен медиатор на GABA.
Редица съединения, получени от GABA (пирацетам, аминолон, натриев оксибутират или GHB - гама-хидроксимаслена киселина) стимулират съзряването на мозъчните структури и образуването на стабилни връзки между невронните популации. Това допринася за формирането на паметта, което е причината за използването на тези съединения в клиничната практика за ускоряване на възстановителните процеси след различни мозъчни лезии.
Предполага се, че психотропната активност на GABA се определя от неговия селективен ефект върху интегративните функции на мозъка, който се състои в оптимизиране на баланса на активността на взаимодействащите мозъчни структури. Така например, при състояния на страх, фобии, пациентите се подпомагат от специални антиосигурителни лекарства - бензодиазепини, чието действие е да повишат чувствителността на GABA-ергичните рецептори.
Невропептиди
В момента около 50 пептида се считат за възможни невротрансмитери, някои от тях преди са били известни като неврохормони, освободени от неврони, но действащи извън мозъка: вазопресин, окситоцин. Други невропептиди са изследвани за първи път като локални хормони на храносмилателния тракт, например гастрин, холецистокинин и др., както и хормони, произведени в други тъкани: ангиотензин, брадикинин и др.
Съществуването им в предишното им качество все още не е под съмнение, но когато е възможно да се установи, че определен пептид се секретира от нервен край и действа върху съседен неврон, той с право се нарича невротрансмитер. В мозъка се използват значителен брой невропептиди в хипоталамо-хипофизната система, въпреки че функцията на пептидите при предаването на болкова чувствителност в дорзалните рога на гръбначния мозък е не по-малко известна например.
Всички пептиди произхождат от големи прекурсорни молекули, които се синтезират в клетъчното тяло, модифицирани в цитоплазмения ретикулум, преобразуват се в апарата на Голджи и се доставят до нервните окончания чрез бърз аксонален транспорт в секреторните везикули. Невропептидите могат да действат едновременно като възбуждащи и инхибиторни медиатори. Често те се държат като невромодулатори, т.е. сами по себе си не предават сигнал, но в зависимост от необходимостта увеличават или намаляват чувствителността на отделните неврони или техните популации към действието на възбуждащи или инхибиторни невротрансмитери.
Чрез идентични участъци от аминокиселинната верига може да се открият прилики между отделните невропептиди. Например, всички ендогенни опиатни пептиди в единия край на веригата имат една и съща аминокиселинна последователност: тирозин-глицин-глицин-фенилаланин. Именно това място е активният център на пептидната молекула. Често откриването на подобно сходство между отделните пептиди показва тяхната генетична връзка. В съответствие с тази връзка са идентифицирани няколко основни семейства невроактивни пептиди:
1.Опиатни пептиди: левцин-енкефалин, метионин-енкефалин, алфа-ендорфин, гама-ендорфин, бета-ендорфин, динорфин, алфа-неоендорфин.
2. Пептиди на неврохипофизата: вазопресин, окситоцин, неврофизин.
3. Тахикинини: субстанция Р, бомбезин, физалемин, касинин, уперолеин, еледоизин, субстанция К.
4. Секретини: секретин, глюкагон, VIP (вазоактивен чревен пептид), соматотропин освобождаващ фактор.
5. Инсулини: инсулин, инсулиноподобни растежни фактори I и II.
6. Соматостатини: соматостатин, панкреатичен полипептид.
7. Гастрини: гастрин, холецистокинин.
Някои неврони могат едновременно да отделят пептидни и малки молекулни медиатори, като ацетилхолин и VIP, като и двата действат върху една и съща цел като синергисти. Но може да бъде различно, както например в хипоталамуса, където глутаматът и динорфинът, секретирани от един неврон, действат върху една и съща постсинаптична цел, но глутаматът възбужда, а опиоидният пептид инхибира. Най-вероятно пептидите в такива случаи действат като невромодулатори. Понякога заедно с невротрансмитера се отделя и АТФ, който в някои синапси също се счита за медиатор, ако, разбира се, е възможно да се докаже наличието на рецептори за него на постсинаптичната мембрана.
Опиатни пептиди
Семейството на опиатните пептиди включва над дузина вещества, чиито молекули включват от 5 до 31 аминокиселини. Тези вещества имат общи биохимични характеристики, въпреки че начините на техния синтез могат да се различават. Например, синтезът на бета-ендорфин е свързан с образуването на адренокортикотропен хормон (ACTH) от обща голяма прекурсорна протеинова молекула, проопиомеланокортин, докато енкефалините се образуват от друг прекурсор, а динорфин от трети.
Търсенето на опиатни пептиди започва след откриването в мозъка на опиатни рецептори, които свързват опиумните алкалоиди (морфин, хероин и др.). Тъй като е трудно да си представим появата на такива рецептори за свързване само на чужди вещества, те започнаха да гледат вътре в тялото. През 1975 г. Nature съобщава за откриването на два малки пептида, които се състоят от пет аминокиселини, свързани с опиатните рецептори и са по-мощни от морфина. Авторите на този доклад (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. et al.) нарекоха откритите вещества енкефалини (т.е. в главата). След кратко време от хипоталамо-хипофизния екстракт бяха изолирани още три пептида, които бяха наречени ендорфини, т.е. ендогенни морфини, след това е открит динорфин и т.н.
Всички опиатни пептиди понякога се наричат ендорфини. Те се свързват с опиатните рецептори по-добре от морфина и са 20 до 700 пъти по-мощни от морфина. Описани са пет функционални типа опиатни рецептори, които заедно със самите пептиди образуват много сложна система. Прикрепването на пептида към рецептора води до образуването на втори пратеници, свързани със cAMP системата.
Най-високо съдържание на опиоидни пептиди се намира в хипофизната жлеза, но те се синтезират главно в хипоталамуса. Значително количество бета-ендорфин се намира в лимбичната система на мозъка, намира се и в кръвта. Концентрацията на енкефалини е особено висока в задните рога на гръбначния мозък, където се предават сигнали от окончанията на болката: там енкефалините намаляват освобождаването на вещество Р, медиатор за предаване на информация за болката.
Анестезията може да бъде предизвикана при опитни животни чрез микроинжектиране на бета-ендорфин в мозъчната камера. Друг метод за облекчаване на болката е електрическа стимулация на неврони, разположени около вентрикула: това повишава концентрацията на ендорфини и енкефалини в цереброспиналната течност. Към същия резултат, т.е. до анестезия, както въвеждането на b-ендорфини, така и стимулирането на перивентрикуларната (перивентрикуларна) област при пациенти с рак. Интересно е, че нивото на опиатните пептиди в цереброспиналната течност се повишава както по време на анестезия с помощта на акупунктура, така и по време на плацебо ефекта (когато пациентът приема лекарството, без да знае, че то не съдържа активно вещество).
Освен аналгетичен, т.е. аналгетичен ефект, опиоидните пептиди влияят върху формирането на дългосрочната памет, процеса на учене, регулират апетита, сексуалните функции и сексуалното поведение, те са важна връзка в реакцията на стрес и процеса на адаптация, осигуряват връзка между нервната, ендокринната и имунна система (опиатните рецептори се намират в лимфоцитите и кръвните моноцити).
Резюме
В централната нервна система за пренос на информация между клетките се използват както нискомолекулни, така и пептидни невротрансмитери. Различните популации от неврони използват различни медиатори, този избор е генетично обусловен и снабден с определен набор от ензими, необходими за синтеза. За един и същ медиатор различните клетки имат различни видове постсинаптични рецептори, с йонотропен или метаботропен контрол. Метаботропният контрол се осъществява с участието на трансформиращи протеини и различни системивторични посредници. Някои неврони едновременно отделят пептиден медиатор заедно с такъв с ниско молекулно тегло. Невроните, които се различават по секретирания медиатор, са концентрирани в определен ред в различни мозъчни структури.
Въпроси за самоконтрол
81. Кое от следните не е критерий за класифициране на веществото като невротрансмитер?
А. Синтезиран в неврон; Б. Натрупва се в пресинаптичното окончание; Б. Има специфичен ефект върху ефектора; G. Освобождава се в кръвта; D. При изкуствено приложение се наблюдава ефект, подобен на този при естествено освобождаване.
A. Предотвратява освобождаването на медиатора от пресинаптичния край; Б. Действа като посредник; Б. Действа различно от посредника; G. Блокира постсинаптичните рецептори; D. Не се свързва с постсинаптичните рецептори.
83. Кое от изброените е типично за пептидните невротрансмитери?
А. Образуват се при ензимното окисление на аминокиселините; Б. Образува се в резултат на декарбоксилиране на аминокиселини; Б. Може да се синтезира в пресинаптичния край; D. Доставя се до пресинаптичния край чрез бавен аксоплазмен транспорт; D. Образува се в клетъчното тяло на неврон.
84. Какво причинява тока на калциевите йони към пресинаптичния край при предаването на информация през синапса?
А. Потенциал за действие; Б. Потенциал за покой; Б. Екзоцитоза; Г. Връзка на синаптичните везикули с цитоскелета; D. Появата на постсинаптичен потенциал.
85. Какво превръща възбуждането на пресинаптичния край в неелектрическа активност (освобождаване на невротрансмитер)?
А. Екзоцитоза; Б. Входящ ток на калциеви йони; Б. Навлизане на натриеви йони при възбуждане на края; Г. Излизане на калиеви йони при реполяризация; E. Повишаване на активността на ензимите, необходими за синтеза на медиатора.
86. Какво причинява посттетаничното потенциране?
А. Сумирането на медиаторните кванти; Б. Увеличаване на скоростта на дифузия на медиатора; Б. Повишаване на концентрацията на калциеви йони в пресинаптичното окончание; D. Повишена активност на ензимите за синтеза на медиатора; D. Канали с висока плътност за калций в областта на активните зони.
87. Кое от следните събития води до активиране на G-протеините?
A. Преобразуване на БВП в GTP; Б. Превръщане на АТФ в сАМР; Б. Активиране на аденилатциклаза; D. Активиране на протеин киназа; D. Формиране на постсинаптичен потенциал.
88. Кои от посочените събития трябва да настъпят по-рано от други по време на метаботропен контрол?
А. Образуване на сАМР; B. Активиране на протеин киназа; Б. Активиране на аденилатциклаза; D. Активиране на G-протеин; Г. Отваряне на йонния канал.
89. Каква е функцията на пресинаптичните мембранни авторецептори?
А. Осъществяване на обратен транспорт на невротрансмитери; Б. Регулиране на количеството медиатор в синаптичната цепнатина; Б. Включване на механизмите на медиаторно разделяне; D. Йонотропен контрол на пресинаптичните мембранни канали; E. Свързване на медиатора, освободен от постсинаптичния неврон.
90. Кой от следните механизми не се използва за отстраняване на невротрансмитери от синаптичната цепнатина?
А. Ензимно разцепване; Б. Улавяне на медиаторни молекули от глиални клетки; В. Улавяне на медиаторни молекули от постсинаптичен неврон; D. Транспорт на медиаторни молекули до края на пресинаптичния неврон; D. дифузия.
91. При прогресираща деменция (болест на Алцхаймер) се нарушава синтеза на един от невротрансмитерите. Това:
А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; B. Допамин; G. норепинефрин; D. GABA.
92. Какъв невротрансмитер се секретира от невроните на синьото петно?
А. Допамин; Б. Глицин; Б. Глутамат; G. норепинефрин; Г. Адреналин.
93. Какъв медиатор се синтезира в невроните на черната субстанция на средния мозък?
А. Допамин; B. Норепинефрин; B. Ацетилхолин; G. b-ендорфин; D. Глутамат.
94. В кои от следните мозъчни структури се намира най-високата концентрация на допамин?
НО. Ретикуларна формация; B. Тилна кора; Б. Фронтален кортекс; G. Малък мозък; D. Таламус.
95. Какъв невротрансмитер се секретира от невроните на ядрата на raphe?
А. Допамин; B. Норепинефрин; B. Серотонин; G. Хистамин; D. Глицин.
96. Какъв медиатор действа върху NMDA рецепторите?
А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; Б. Глицин; G. Енкефалин; Г. Адреналин.
97. Производните на един от невротрансмитерите се използват за ускоряване на възстановителните процеси и подобряване на паметта след увреждане на мозъка. Посочете го.
A. GABA; Б. Глицин; B. Ацетилхолин; G. Глутамат; D. Допамин.
98. Кое от следните вещества не е пептиден невротрансмитер?
А. Ендорфин; Б. Глицин; Б. Вещество Р; G. Соматостатин; D. Енкефалин.
99. Какъв медиатор се синтезира от някои неврони на мозъка и влияе върху предаването на информация за болкови стимули в гръбначния мозък?
А. Ендорфин; Б. Енкефалин; C. Субстанция R.G. Окситоцин; D. Вазопресин.
100. В коя област на мозъка пептидните невротрансмитери най-често се използват като медиатори?
A. Малък мозък; Б. Ретикуларна формация; Б. Хипоталамус и хипофизна жлеза; G. Фронтален кортекс; D. Подкоркови ядра.
Ще бъде посветена шестата (и последна) статия от поредицата за невротрансмитерите глутамат. Това вещество ни е по-познато като подобрител на вкуса в храните, но играе важна роля за нашата нервна система. Глутаматът е най-разпространеният възбуждащ невротрансмитер в нервната система на бозайниците като цяло и хората в частност.
Молекули и връзки
Глутамат (глутаминова киселина)е една от 20-те незаменими аминокиселини. Освен че участва в синтеза на протеини, той може да действа като невротрансмитер – вещество, което предава сигнал от една нервна клетка на друга в синаптичната цепнатина. Трябва да се има предвид, че глутаматът, който се намира в храната, не прониква през кръвно-мозъчната бариера, тоест няма пряко въздействие върху мозъка. Глутаматът се образува в клетките на нашето тяло от α-кетоглутарат чрез трансаминиране. Аминогрупата се прехвърля от аланин или аспартат, замествайки кетонния радикал на α-кетоглутарат (фиг. 1). В резултат на това получаваме глутамат и пируват или оксалооцетна киселина (в зависимост от донора на аминогрупата). Последните две вещества участват в много важни процеси: оксалооцетната киселина, например, е един от метаболитите във великия и ужасен цикъл на Кребс. Разрушаването на глутамата става с помощта на ензима глутамат дехидрогеназа, като по време на реакцията се образуват вече познатите α-кетоглутарат и амоняк.
Фигура 1. Синтез на глутамат.Глутаматът се образува от α-кетоглутарат чрез заместване на кето групата с аминогрупа. При провеждане на реакцията в клетките се изразходва никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP, NADP). Фигура от lecturer.ukdw.ac.id.
Глутаматът, подобно на повечето други медиатори, има два вида рецептори - йонотропен(които отварят порите на мембраната за йони в отговор на прикрепването на лиганда) и метаботропен(които, когато се прикрепят към лиганда, причиняват метаболитни пренареждания в клетката). Групата йонотропни рецептори е разделена на три семейства: NMDA рецептори, AMPA рецептори и рецептори на каинова киселина. NMDA рецепторинаречен така, защото техният селективен агонист, вещество, което селективно стимулира тези рецептори, е N-метил-D-аспартат (NMDA). Кога AMPA рецепторитакъв агонист би бил а-аминометилизоксазолпропионова киселина и каинатни рецепториселективно стимулирани от каинова киселина. Това вещество се намира в червените водорасли и се използва в неврологичните изследвания за моделиране на епилепсия и болестта на Алцхаймер. Напоследък йонотропните рецептори също бяха допълнени с δ-рецептори: Те са разположени върху клетките на Пуркине в малкия мозък на бозайниците. Стимулирането на "класическите" - NMDA-, AMPA- и каинатните - рецептори води до факта, че калият започва да напуска клетката, а калцият и натрият влизат в клетката. По време на тези процеси в неврона възниква възбуждане и се задейства потенциал за действие. Метаботропенсъщите рецептори са свързани с G-протеиновата система и участват в процесите на невропластичност. Невропластичността се отнася до способността на нервните клетки да образуват нови връзки помежду си или да ги разрушават. Концепцията за невропластичност включва и способността на синапсите да променят количеството освободен невротрансмитер, в зависимост от това какви поведенчески актове и мисловни процеси се извършват в момента и с каква честота.
Глутаматната система е неспецифична: почти целият мозък "работи" върху глутаминова киселина. Други невротрансмитерни системи, описани в предишни статии, имаха повече или по-малко тесни специфики – например допаминът повлия на нашите движения и мотивация. При глутамата това не се случва – влиянието му върху процесите вътре в мозъка е твърде широко и безразборно. Трудно е да се отдели някаква конкретна функция, освен вълнуващо. Поради тази причина трябва да се говори за глутаматната система като комбинация от голям брой връзки в мозъка. Такава колекция се нарича конектор. Човешкият мозък съдържа страхотно количествоневрони, които се образуват един с друг голямо количествовръзки. Съставянето на човешки конектом е задача, която науката не може да направи днес. Това обаче вече беше описано от връзката на червея Caenorhabditis elegans(фиг. 2). Почитателите на идеята за конектома твърдят, че нашата идентичност е записана в човешките конектори: нашата личност и памет. Според тях нашето „аз“ е скрито в съвкупността от всички връзки. Също така "комуникаторите" вярват, че след като опишат всички невронни връзки, ще можем да разберем причината за много психични и неврологични разстройства и следователно ще можем да ги лекуваме успешно.
Фигура 2. Нематоден конектор Caenorhabditis elegans Всеки неврон на червея има свое собствено име и всички връзки между невроните се вземат предвид и се нанасят на диаграмата. В резултат на това схемата е по-объркваща от картата на токийското метро. Чертеж от connectomethebook.com.
Струва ми се, че тази идея е обещаваща. В опростена форма връзките между невроните могат да бъдат представени като проводници, сложни кабели, свързващи един неврон с друг. Ако тези връзки са повредени - сигналът е изкривен, проводниците са скъсани - може да има нарушение на координираната работа на мозъка. Наричат се такива заболявания, които възникват при срив в невронните комуникационни канали конектопатии. Терминът е нов, но зад него се крият вече познати на учените патологични процеси. Ако искате да научите повече за конекторите, препоръчвам да прочетете книгата на Sebastian Seung " Connectome. Как мозъкът ни прави това, което сме» .
Претоварване на мрежата
Фигура 3. Структура на мемантина.Мемантинът е производно на въглеводорода адамантан (да не се бърка с адаманта). Рисунка от Уикипедия.
В нормално функциониращ мозък сигналите от невроните се разпределят равномерно към всички останали клетки. Невротрансмитерите се отделят в необходимото количество и няма увредени клетки. Въпреки това, след инсулт (остра лезия) или по време на деменция (дълготраен процес), глутаматът започва да се освобождава от невроните в околното пространство. Той стимулира NMDA рецепторите на други неврони и калцият навлиза в тези неврони. Притокът на калций задейства редица патологични механизми, което в крайна сметка води до смъртта на неврона. Процесът на клетъчно увреждане поради освобождаването на голямо количество ендогенен токсин (в този случай глутамат) се нарича ексайтотоксичност.
Фигура 4. Действие на мемантин при деменция на Алцхаймер.Мемантинът намалява интензивността на възбуждащите сигнали, които идват от кортикалните неврони към ядрото на Meinert. Ацетилхолиновите неврони, които изграждат тази структура, регулират вниманието и редица други когнитивни функции. Намаляването на излишното активиране на ядрото на Meinert води до намаляване на симптомите на деменция. Рисуване от .
За да предотвратите развитието на ексайтотоксичност или да намалите ефекта му върху хода на заболяването, можете да предписвате мемантин. Мемантинът е много красива NMDA рецепторна антагонистична молекула (фиг. 3). Най-често лекарството се предписва при съдова деменция и деменция при болестта на Алцхаймер. Обикновено NMDA рецепторите се блокират от магнезиеви йони, но когато се стимулират с глутамат, тези йони се освобождават от рецептора и калцият започва да навлиза в клетката. Мемантинът блокира рецептора и предотвратява преминаването на калциеви йони в неврона – лекарството упражнява своя невропротективен ефект, като намалява общия електрически „шум“ в сигналите на клетката. При деменция на Алцхаймер, в допълнение към проблемите, медиирани от глутамат, нивото на ацетилхолин, невротрансмитер, участващ в процеси като памет, учене и внимание, е намалено. Във връзка с тази особеност на болестта на Алцхаймер, психиатрите и невролозите използват за лечение инхибитори на ацетилхолинестеразата, ензим, който разгражда ацетилхолина в синаптичната цепнатина. Използването на тази група лекарства повишава съдържанието на ацетилхолин в мозъка и нормализира състоянието на пациента. Експертите препоръчват едновременното приложение на мемантин и инхибитори на ацетилхолинестеразата за по-ефективна борба с деменцията при болестта на Алцхаймер. При комбинираната употреба на тези лекарства има ефект върху два механизма на развитие на заболяването наведнъж (фиг. 4).
Деменцията е дълготрайна мозъчна лезия, при която смъртта на невроните настъпва бавно. И има заболявания, които водят до бързо и мащабно увреждане на нервната тъкан. Ексайтотоксичността е важен компонент на увреждането на нервните клетки при инсулт. Поради тази причина употребата на мемантин при мозъчно-съдови нарушения може да бъде оправдана, но изследванията по тази тема тепърва започват. В момента има работа, извършена върху мишки, която показва, че прилагането на мемантин в доза от 0,2 mg/kg на ден намалява размера на мозъчното увреждане и подобрява прогнозата за инсулт. Може би по-нататъшната работа по тази тема ще подобри лечението на инсулт при хора.
Гласове в главата ми
Най-честите халюцинации при пациенти с шизофрения са слухови: пациентът чува „гласове“ в главата си. Гласът може да се скара, да коментира какво се случва наоколо, включително действията на пациента. Една от моите пациентки имаше „гласове“ да разчитат табелите на магазините на улицата, по която се разхождаше; друг чу глас да казва: „Вземете пенсията си и да отидем на кафене“. В момента има теория, обясняваща появата на такива гласове. Представете си, че пациентът върви по улицата. Той вижда знака и мозъкът автоматично го „чете“. При повишена активност в темпоралния лоб, който е отговорен за слуховото възприятие, пациентът има слухови усещания. Те биха могли да бъдат потиснати поради нормалното функциониране на участъци от предната кора, но това не се случва поради намаляване на тяхната активност (фиг. 5). Прекомерната активност на слуховата кора може да бъде причинена от хиперфункция на глутаматната (възбуждаща) система или от дефект в GABAergic структури, отговорни за нормалното инхибиране в човешкия мозък. Най-вероятно недостатъчната активност на предния лоб в случай на шизофрения също е свързана с нарушение на баланса на невротрансмитерите. Несъответствието на действията води до факта, че човек започва да чува "гласове", които ясно корелират с околната среда или предават мислите му. Много често ние „произнасяме“ мислите си в главата си, което също може да бъде източник на „гласове“ в мозъка на човек с шизофрения.
Фигура 5. Поява на слухови халюцинации в мозъка на пациент с шизофрения.Първичното усещане от автоматично "четене" на знаци или при възникване на мисли, локализирано в темпоралната кора (1), не се потиска от фронталния кортекс (2). Теменната кора (3) улавя възникващия модел на активност в мозъка и измества фокуса на дейността към него. В резултат на това човек започва да чува „глас“. Рисуване от .
С това приключваме нашето пътуване в света на невротрансмитерите. Срещнахме мотивиращия допамин, успокояващата γ-аминомаслена киселина и четирима други герои на нашия мозък. Интересувайте се от мозъка си - защото, както казва заглавието на книгата на Дик Свааб, . Невротокс. Рез. 24 , 358–369;
