Exogen transport av lipider. Institutionen för biokemi. Familjär brist på apoprotein SP
Transportformer av lipider
Transport och metaboliska transformationer av lipider i blodet
Nysyntetiserade TAGs, fosfolipider och andra absorberade lipider lämnar cellerna i tarmslemhinnan, först in i lymfan och med lymfflödet in i blodet. På grund av det faktum att de flesta lipider är olösliga i vattenmiljön, sker deras transport i lymfan och sedan i blodplasman i kombination med proteiner.
Fettsyror i blodet är associerade med albumin, och andra lipider transporteras som en del av speciella partiklar - lipoproteiner .
Elektronmikroskopi av de isolerade typerna av liproteinpartiklar visade att de är sfäriska partiklar, vars diameter minskar med ökande densitet (tabell 1). Lipoproteiner består av en kärna som innehåller hydrofoba lipider - triacylglycerider, kolesterolestrar, etc., medan den yttre delen, i kontakt med blodplasma innehåller amfifil ny lipider: fosfolipider, fritt kolesterol. Protein Komponenter (apoproteiner) deras hydrofoba områdenär belägna i den inre delen av lipoproteinpartiklar och hydrofila - främst på ytan.
Tabell 1. Lipoproteiners egenskaper.
| Egenskaper | VLDL | LDPP | LDL | HDL |
|
| Densitet g / l | < 0,95 | ||||
| Diameter, nm | |||||
| Elektroforetisk rörlighet | Stanna kvar i början | Flytande β | |||
| Utbildningsplats | Tunntarm | VLDL-katabolism | VLDL -katabolism genom DID | Lever, tunntarm, katabolism av HM och VLDL |
|
| Huvudfunktion | Transport av exogena TG | Transport av endogena TG | Föregångare till LDL | Kolesteroltransport | Omvänd transport av kolesterol |
| Sammansättning: |
|||||
| Kolesterol | |||||
| Fosfolipider | |||||
| Apoproteiner | A, B-48, C, E | B-100, C, E | B-100, E | A, C, E |
|
Lipoproteinpartiklar - makromolekylära komplex, vars inre del innehåller neutrala lipider (TAG och kolesterolestrar), och ytskiktet består av fosfolipider och specifika lipidtransportproteiner som kallas apolipoproteiner.
Lipoproteiner klassificeras baserat på deras rörlighet i ett elektriskt fält (under elektrofores). Under elektrofores delas lipoproteiner upp i fraktioner, varav en kvar vid starten (chylomikroner), andra migrerar till globulinzonerna-β-LP, pre-β-LP, α-LP.
Enligt hydratiseringsskalets storlek är det vanligt att dela in dem i 5 klasser: chylomikroner, VLDL, IDL, LDL, HDL.
När det gäller elektroforetisk rörlighet motsvarar VLDL pre-β-LP, LDL –β-LP, HDL till α-LP och CM kvarstår vid starten.
Apoproteiner - dessa är lipoproteinhöljeproteiner, icke-kovalent associerade med fosfolipider och kolesterol. Apoproteiner upprätthåller lipoproteinernas strukturella integritet, deltar i metaboliska processer mellan lipoproteiner och ansvarar för interaktionen mellan lipoproteiner och deras receptorer.
ApoLP främjar bildandet av LP-miceller i hepatocyternas endoplasmatiska retikulum, fungerar som ligander för specifika receptorer på ytan av plasmamembranet hos celler och kofaktorer (aktivatorer och inhibitorer) för lipolys och metabolism av LP i kärlbädden.
De bildade kylomikronerna utsöndras initialt i de lymfatiska kapillärerna. Sedan genom lymfsystemet kärl med lymfflöde, de kommer in i blodet. På torget i blod förändras apylproteinkompositionen för chylomikroner på grund av utbyte med andra typer av lipoproteinpartiklar (huruvida högdensitetspoproteiner - HDL) . I synnerhet på chi lomikroner mottar apoprotein C, vilket ytterligare krävs för att aktivera deras lipolys.
Transformationerna av kylomikroner i blodplasma bestäms huvudsakligen av enzymets verkan - lipoproteinlipas (LPL) ... Detta enzym tillhör lipasfamiljen. Det syntetiseras i muskel- och fettvävnadsceller, men fungerar på den yttre ytan av endotelceller, styling av kärlväggen inifrån. LPL katalyserar reaktionenhydrolys av triacylglycerider i kylomikroner med flingor bildandet av fettsyraradikaler vid positionerna 1 och 3, liksom vid position 1 i fosfolipider. 2-monoacylglyceriderna som bildas vid klyvning av triacylglycerider isomeriseras därefter spontant, förvandlas till 1- eller 3-monoacylglycerider, och genomgår ytterligare klyvning med deltagande av samma LPL till glycerol och fettsyra. Detta sker tills mängden triacylglycerider i lipoproteinpartiklarna minskar till 20 % av det ursprungliga innehållet.
Feta kattungar släpptes under sammanbrottet mycket kontakt plasmaalbumin och i en sådan klump plexa transporteras till cellerna i organ och vävnader. Celler absorbera fettsyror och använda dem som energi hetiskt bränsle eller byggmaterial (syntes av egna lipider i celler). De huvudsakliga konsumenterna av fettsyror är fett- och muskelvävnad.
Som ett resultat av verkan av LPL -chylomikroner förstörs, och skräpet av dessa partiklar kommer in i levern, där de genomgår slutlig förstörelse. I levern bryts både proteinkomponenten i chylomikroner (upp till aminosyror) och icke-klyvda eller delvis klyvda triacylglycerider och andra lipider. Leverlipas och andra enzymer är involverade i denna process.
Samtidigt fortsätter intensivt i levernlipidsyntes från de ursprungliga substraten (ättiksyra, glycerin, fettsyror, etc.). Transporten av nysyntetiserade lipider från levern till blodet, och därifrån till organ och vävnader, utförs av två andra typer av lipoproteintimmar partiklar som bildas i levern - mycket låga lipoproteiner densitet (VLDL) och högdensitetslipoprotein (HDL) ... Principerna för strukturen hos dessa partiklar liknar dem för kylomikroner. Skillnaden är att storleken på VLDL och ännu mer - HDL är mindre än storleken på chylomikroner. Andelen proteinkomponent i deras sammansättning är högre (10,4 respektive 48,8% av partikelns massa), och halten av triacylglycerider är lägre (31,4 respektive 1,8% av massan). Som ett resultat är densiteten för VLDL och HDL högre än för kylomikroner.
Den viktigaste lipidkomponenten VLDL är triacylglycerider. Men till skillnad från chylomikroner syntetiseras dessa triacylglycerider i leverceller. Därför kallas de endogena, medan de är i sammansättningen av chylomikroner - exogena (tagna från mat). VLDL sek är pensionerade från levern i blodet. Det finns lipider i deras sammansättning, precis som det var i fallet med kylomikroner, utsätts för LPL-klyvning. Utsläppt fett syror kommer in i cellerna i organ och vävnader.
Det bör noteras att nivån av LPL i muskel- och fettvävnad fluktuerar på ett sådant sätt att maximal tillförsel av fettsyror till fettvävnadens celler säkerställs för avsättning efter måltider, och under perioden mellan måltiderna - till cellerna muskelvävnad för att bibehålla sina funktioner. Dessutom, i fettvävnad, är huvudfaktorn som ökar syntesen av katalytiskt aktiv LPL är insulin. Därför hyperinsulinemi, som Toraya främjar absorptionsperioden av matsmältningsprodukter, kommer att följa med ett ökat intag av triafrån kylomikroner och VLDL till fettvävnad för avsättning.
Den huvudsakliga vägen för LDL-bildning- lipolys av VLDL med LPL. Det förekommer direkt i blodomloppet. Under denna reaktion bildas ett antal mellanprodukter. produkter eller partiklar som innehåller varierande mängder tria cilglycerider. De fick ett sammanfattande namn lipoprote mellanliggande densitet ins (IDP) . Ytterligare öde IDL kan utvecklas på två sätt: de kommer antingen in i levern från blodomloppet eller genomgår ytterligare transformationer (deras mekanism är inte väl förstådd), och omvandlas till LDL.
Kärnans huvudsakliga lipidkomponent LDL är estrar av kolesterol. LDL är det viktigaste sättet att leverera kolesterol till cellerna i organ och vävnader (figur). För det första interagerar LDL-partikeln med en av 15 000 receptorer som är specifika för dessa lipoproteiner på cellytan. I nästa steg absorberas LDL-partikeln bunden till receptorn av cellen. Inuti de bildade endosomerna klyvs lipoproteiner från receptorer.
I framtiden kommer LDL in i lysosomerna, där förstörelsenhänga. I lysosomer förekommerhydrolys av eter och rovkolesterol, i sammansättningen av LDL . Som ett resultat fritt kolesterol eller dess oxiderade former bildas. Fritt kolesterol används för olika ändamål: lever en strukturell komponent av cellmembran, ett substrat för syntes av steroidhormoner och gallsyror. Handla om produkterna av dess oxidativa transformation har en reglerande effekt torisk effekt på kroppen.
Kontrollmekanismer samordnar användningen intra- och extracellulära källor till kolesterol. När tillgänglig den exakta mängden LDL, däggdjursceller som använder receptorer använder övervägande LDL som källa till kolesterol. Vid denna tidpunkt är det intracellulära systemet för kolesterolsyntes så att säga i reserv, fungerar inte med full styrka.
En viktig roll i riktad leverans av lipoproteiner till priser spårvagnen av deras ämnesomsättning tillhör apoproteiner. De kommer lipoproteiners interaktion med enzymer och receptorer på cellytan.
Omvänd transport av kolesterol från perifera vävnader till levern utförs med hjälp av HDL. Dessa lipoproteinpartiklar avlägsnar överskott fritt (neet raffinerat) kolesterol från cellytan.
HDL är en hel klass av lipoproteinpartiklar, som råg skiljer sig markant från varandra i lipid och apoproteinkomposition, storlek och funktion. Bildad HDL i levern. Därifrån utsöndras de i blodomloppet i "inte" mogen "form, det vill säga ha en diskoid form. Denna form beror på frånvaron av en kärna av neutrala lipider i dem. dov. Deras huvudsakliga lipidkomponent är fosfol pids.
Överföring av fritt kolesterol från celler till HDL på grund av skillnaden i dess koncentrationer på ytan av cellmembran och lipoproteinpartiklar. Därför fortsätter det tills koncentrationen av kolesterol mellan givaren (membranytan) och acceptorn (HDL) har utjämnats. Upprätthållandet av koncentrationsgradienten säkerställs genom den konstanta omvandlingen av fritt kolesterol som kommer in i HDL , till kolesterolestrar. Denna reaktion enzym katalyserat lecitin-kolesterolacnltrans feras (LHAT) ... De resulterande kolesterolestrarna är helt hydrofoba föreningar (i motsats till fritt kolesterol, som har en hydroxylgrupp, vilket gör det hydrofilt). På grund av På grund av sin hydrofobicitet förlorar kolesterolestrar sin förmåga att diffundera och kan inte återvända till cellen. De bildar en hydrofob kärna i partiklarna, på grund av vilken HDL blir sfärisk. I denna form kommer HDL med blodflödet in i levern, där de förstörs.
De frisatta kolesterolestrarna fungerar som det initiala substratet för bildning av gallsyror.
Bildandet av lipoproteiner (LP) i kroppen är en nödvändighet på grund av lipidernas hydrofobicitet (olöslighet). De senare är klädda i ett proteinskal bildat av speciella transportproteiner - apoproteiner, som säkerställer lösligheten av lipoproteiner. Förutom kylomikroner (CM) bildas lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL), lipoproteiner med mellanliggande densitet (IDL), lågdensitetslipoproteiner (LDL) och högdensitetslipoproteiner (HDL) i kroppen hos djur och människor. Fin uppdelning i klasser uppnås genom ultracentrifugering i en densitetsgradient och beror på förhållandet mellan mängden proteiner och lipider i partiklarna, eftersom lipoproteiner är supramolekylära formationer baserade på icke-kovalenta bindningar. I detta fall ligger HM på ytan av blodserumet på grund av att de innehåller upp till 85% fett, och det är lättare än vatten, i botten av centrifugröret finns HDL -kolesterol som innehåller den största mängden proteiner.
En annan klassificering av LP är baserad på elektroforetisk rörlighet. Under elektrofores i polyakrylamidgel kvarstår CM som de största partiklarna i början, VLDL bildar pre -β - LP -fraktionen, LDL och CRLP - β - LP -fraktionen, HDL - α - LP -fraktionen.
Alla läkemedel är byggda av en hydrofob kärna (fett, kolesterolestrar) och ett hydrofilt membran, representerat av proteiner, samt fosfolipider och kolesterol. Deras hydrofila grupper är vända mot vattenfasen, medan deras hydrofoba delar är vända mot mitten, mot kärnan. Varje typ av LP bildas i olika vävnader och transporterar vissa lipider. Så, HM transporterar fett som erhållits från mat från tarmarna till vävnader. XM består av 84-96% av exogena triacylglycerider. Som svar på fettbelastningen frigör kapillära endoteliocyter enzymet lipoproteinlipas (LPL) i blodet, vilket hydrolyserar HM -fettmolekylerna till glycerol och fettsyror. Fettsyror kommer in i olika vävnader och lösligt glycerin transporteras till levern där det kan användas för syntes av fetter. LPL är mest aktiv i kapillärerna i fettvävnad, hjärta och lungor, vilket är förknippat med den aktiva avsättningen av fett i fettceller och särdrag hos metabolismen i myokardiet, som använder många fettsyror för energisyfte. I lungorna används fettsyror för att syntetisera ett ytaktivt ämne och ge makrofagaktivitet. Det är ingen slump att grävling och björnfett används i folkmedicin för lungpatologier, och nordliga folk som lever under svåra klimatförhållanden får sällan bronkit och lunginflammation och konsumerar fet mat.
Å andra sidan bidrar hög LPL -aktivitet i fettvävnadens kapillärer till fetma. Det finns också tecken på att det minskar under fastan, men muskel -LPL -aktiviteten ökar.
Resterande CM -partiklar fångas upp av endocytos av hepatocyter, där de klyvs av lysosomala enzymer till aminosyror, fettsyror, glycerol och kolesterol. En del av kolesterol och andra lipider utsöndras direkt i gallan, en annan omvandlas till gallsyror och en tredje ingår i VLDL. De senare innehåller 50-60% endogena triacylglycerider, därför utsätts de, liksom HM, för verkan av lipoproteinlipas. Som ett resultat förlorar VLDL TAG, som sedan används av cellerna i fett- och muskelvävnad. Under katabolismen av VLDL ökar den relativa andelen kolesterol och dess estrar (EF) (särskilt med konsumtion av mat rik på kolesterol), och VLDL passerar in i LDL, som hos många däggdjur, särskilt hos gnagare, fångas upp i levern och helt bryts ner i hepatocyter. Hos människor, primater, fåglar, grisar, en stor, som inte fångas av hepatocyter, blir en del av LDPE i blodet till LDL. Denna fraktion är den rikaste i kolesterol och HM, och eftersom höga kolesterolnivåer är en av de första riskfaktorerna för utvecklingen av åderförkalkning kallas LDL för den mest aterogena fraktionen av LP. LDL -kolesterol används av binjurar och könskörtlar för att syntetisera steroidhormoner. LDL levererar kolesterol till hepatocyter, njurepitel, lymfocyter och celler i kärlväggen. På grund av det faktum att cellerna själva kan syntetisera kolesterol från acetylkoenzym A (AkoA), finns det fysiologiska mekanismer som skyddar vävnad från överskott av HM: hämning av produktionen av sitt eget interna kolesterol och receptorer för LP -apoproteiner, eftersom varje endocytos är receptor -förmedlad. Dräneringssystemet för HDL är erkänt som den huvudsakliga stabilisatorn av cellulärt kolesterol.
HDL-prekursorer bildas i levern och tarmarna. De innehåller en hög andel proteiner och fosfolipider, är mycket små i storlek, tränger fritt igenom kärlväggen, binder överskott av CM och tar bort det från vävnaderna, och de blir själva mogna HDL. En del av EG går direkt i plasma från HDL till VLDL och LDL. I slutändan klyvs alla LP -skivor av hepatocytlysosomer. Sålunda kommer nästan allt "överskott" av kolesterol in i levern och utsöndras från den som en del av gallan i tarmarna och avlägsnas med avföring.
Lipoproteiner spelar en nyckelroll i transport och metabolism av lipider. .
Lipoproteiner- sfäriska strukturer, som bildas på grund av kombinationen av kolesterol, kolesterolestrar och triglycerider av fettsyror. De bildar en kärna omgiven av ett 2 nm tjockt skal. Skalet innehåller - molekyler av fosfolipider, oförestrat kolesterol och specifika proteiner - apoproteiner, som alltid finns på ytan av lipoproteiner. Nu finns det 5 klasser av apoproteiner - A, B, C, D, E.
Funktioner av apoproteiner:
Främja upplösningen av ECS och TG
Reglera lipids reaktioner med enzymer
Binder lipoproteiner till cellreceptorer
Bestäm läkemedlets funktionella egenskaper.
Alla lipoproteiner är indelade i fyra klasser, som skiljer sig åt i kärnans sammansättning, typen av apoproteiner och funktioner. Ju högre proteininnehåll i LP och ju lägre triglyceridinnehåll, desto mindre är LP -partiklarnas storlek och desto högre densitet.
I tunntarmens vägg, kylomikroner- stora sfäriska partiklar, 90 % består av triglycerider. Kylomikronernas funktion är att transportera kolesterol och fettsyror från maten från tarmen till perifera vävnader (skelettmuskler, myokard, fettvävnad, där de används som energisubstrat) och levern. Proteinskiktet av chylomikroner innehåller apoprotein B-48. Apoprotein B-48 syntetiseras endast i tarmceller. I dess frånvaro bildas inte kylomikroner. Kylomikroner kommer in i blodomloppet genom det intestinala lymfsystemet genom bröstkorgslymfkanalen. I blodet interagerar kylomikroner med HDL och förvärvar från dem apo C-II och apo E formning mogna formulär. Protein apo C-II är en aktivator av lipoproteinlipasenzym, krävs apoE -proteinet för att avlägsna kvarvarande kylomikroner från blodet.
VLDL (lipoprotein med mycket låg densitet). Består av 60% fett och 18% fosfolipider. Protein och kolesterol i ungefär lika stora proportioner.
VLDL-metabolism
1. Primära VLDLP bildas i levern från dietfetter som förses med kylomikroner och nysyntetiserade fetter från glukos. Innehåller endast apoB-100;
2. I blodet interagerar primär VLDLP med HDL och förvärvar från dem apoC-II och apoE och bildar mogna former.
3. På kapillärernas endotel utsätts moget VLDL för lipoproteinlipas med bildandet av fria fettsyror. Fettsyror rör sig till organets celler eller förblir i blodplasma och transporteras i kombination med albumin med blodet till andra vävnader.
4. Residual VLDL (även kallad intermediate density lipoprotein, IDL)
LDL (lågdensitetslipoprotein)är de mest aterogena,
är huvudtransportformen för XC. De innehåller cirka 6% TG, den maximala mängden kolesterol (50%) och 22% protein.
En LDL-partikel innehåller, som en proteinkomponent, en molekyl av apolipoprotein B-100 (apoB-100), som stabiliserar partikelstrukturen och är en ligand för LDL-receptorn. LDL -storlekar varierar från 18 till 26 nm. ...
LDL bildas från VLDL i processen för hydrolys av det senare genom lipoproteinlipas och hepatiskt lipas. I detta fall minskar det relativa innehållet av triglycerider i partikeln markant och kolesterol ökar. Således är LDL det sista steget i utbytet av endogena (syntetiserade i levern) lipider i kroppen. De bär kolesterol i kroppen, såväl som triglycerider, karotenoider, vitamin E och några andra lipofila komponenter.
LDL -kolesterolnivåer korrelerar med en hög risk att utveckla åderförkalkning och dess manifestationer såsom hjärtinfarkt, stroke och HDL -kolesterol. Det bör noteras att små LDL-C är mer aterogena än större.
Ärftlig form av sjukdomen med hög nivå LDL är ärftlig hyperkolesterolemi eller typ II hyperlipoproteinemi.
Cellupptag genom LDL
Om cellen behöver kolesterol, syntetiserar den LDL-receptorer, som efter syntes transporteras till cellmembranet... LDL som cirkulerar i blodet binder till dessa transmembranreceptorer och endocytoseras av cellen. Efter absorption levereras LDL till endosomerna och sedan till lysosomerna, där kolesterolestrar hydrolyseras och kolesterol kommer in i cellen.
HDL (högdensitetslipoprotein) - bildas i leverceller. Dessa är de minsta lipoproteinerna. - 7-14nm. De består av proteiner (50%), 75% är apoprotein A. 30% är fosfolipider.
Efter att ha lämnat hepatocyten har de en skivliknande form, men när de cirkulerar i blodet och absorberar kolesterol blir de till sfäriska strukturer. HDL: s funktion är att avlägsna överskott av kolesterol från cellerna i perifera vävnader. Detta underlättas av leverenzymet - lecitin-kolesterol-acyltransferas, som ligger på ytan av HDL, på grund av interaktion med apaprotein A. Detta enzym säkerställer omvandlingen av kolesterol till dess estrar och translation till kärnan. Det är detta som gör det möjligt för HDL att ta bort överskott av kolesterol. Vidare går HDL till levern och överskottet av kolesterol utsöndras i gallan.
I blodet finns lipoproteiner och chylomikroner med två lipaser - lipoproteinlipas och levertriacylglycerollipas.
Lipoproteinlipas är lokaliserat på ytan av det kapillära endotelet i muskel- och fettvävnad. Detta lipas har en affinitet för apoprotein-C, därför binder det till VLDL och kylomikroner. I kärnan bryts fetter ner till fettsyror, som kommer in i fettvävnadens celler, där triglycerider omvandlas och ackumuleras i reserv, och till muskelceller, där de används som energisubstrat. Chylomikronrester förlorar apoprotein C och binder till HDL.
Hepatisk triglyceridlipas bryter också ner fetter i kylomikroner och VLDL, men dess klyvningsprodukter används av myokardceller och skelettmuskler. Chylomikroner omvandlas till resterna av chylomikroner och VLDL till LDL.
Upprätthållandet av kolesterolmetabolismen sker automatiskt med deltagande av specifika lipoproteinreceptorer som finns på hepatocytmembranet. Syntesen av kolesterol i hepatocyter bestäms av det totala antalet och trängseln av receptorer för LDL och HDL. Med en låg kolesterolnivå och ett litet antal receptorer aktiveras kolesterolsyntesen i hepatocyter. Samspelet mellan molekylkomplexet av kolesterol-LDL med normalt uttryck av LDL-receptorn på cellytan leder till pinocytos av molekylkomplexet. Efter pinocytos inkorporeras komplexet i lysosomerna, där fritt kolesterol frisätts. En ökning av koncentrationen av fritt kolesterol i cellen minskar aktiviteten hos nyckelenzymet för intracellulärt kolesterolsyntes, hydroximetylglutaryl-koenzym A-reduktas. Med åldern finns det en begränsning av denna receptormekanism, och ett ökat intag av kolesterol åtföljs inte av en begränsning av dess syntes i levern. Dessutom byter hepatocyter under aterogena förhållanden till en ny typ av kolesterolutsöndring: i hepatocyter aktiveras syntesen av apoprotein B och bildningen och frisättningen av VLDLP förbättras.
Således bildas huvuddelen av aterogena lipoproteiner, metaboliseras och utsöndras från kroppen av levern; därför är störningar i regleringen av metabolismen av dessa partiklar i levern ansvariga för utvecklingen av åderförkalkning.
Grunden för förekomsten av ateroskleros kränkning av kolesterolmetabolismen och övervägande av aterogena lipoproteiner (LDL, VLDL ). Det har nu bevisats att startlinjen för åderförkalkning är den oxidativa modifieringen av lipoproteiner förknippad med en långvarig obalans i kroppen mellan pro- och antioxidanter. LDL är särskilt känsligt för oxidativ modifiering, eftersom det innehåller mycket linolsyra.
Det visade sig att lipoproteiner har sitt eget skydd mot oxidativ stress i form av ά-TF, β-karoten och andra, vars totala innehåll når 14 nM / mg protein i lipoprotein. Men även i normen finns ett högt innehåll av hydroperoxider i LDL. Förmågan att oxidera LDL ökar när de kommer in i kärlintima.
Dessutom är endotelskador en viktig faktor vid aterosklerotiska vaskulära lesioner. Endotelskada främjar inträdet av LDL i kärlväggen . Endotelet skadas normalt mest signifikant i huvudkärlen vid ökad mekanisk belastning. LDL skickas till de skadade områdena och levererar ett energisubstrat för återvinning, men i dessa områden kommer de i kontakt med fria metaller med variabel valens, vilket resulterar i deras oxidativa modifiering. Oxiderat LDL blir giftigt för endotelet. Förutom hyperlipidemi påverkar även andra faktorer endotelet: arteriell hypertoni, hormonell dysfunktion, förändringar i blodreologi, rökning, diabetes.
Mekanism för aterogenes
1. Under påverkan av modifierad LDL skadas endotelet och ytegenskaperna hos monocyter och trombocyter förändras, vilket ökar deras vidhäftning.
2. Oxiderat LDL uppvisar egenskaperna hos kemoattraktanter.
3. Efter fixering på endotelet migrerar monocyten mellan endotelcellerna i subendotelialskiktet och förvandlas till en makrofag, som med deltagande av speciella receptorer, "rengöringsmedel", börjar fånga lipider. Upptaget av lipider utförs också av en icke-receptorväg. Detta orsakar bildandet av skumceller.
4. Makrofager producerar skadliga ämnen (leukotriener, interleukiner), som i sin tur påverkar de intilliggande endotelcellerna negativt.
5. Aktiverade makrofager producerar flera tillväxtfaktorer som har en mitogen effekt på glatta muskelceller och orsakar deras migration till intima, stimulerar migrering av fibroblaster, liksom bildandet av bindväv.
6. Vid skada på endotelet har blodplättar också en patogen effekt, som vid kontakt med endotelet orsakar cellretraktion. Efter det börjar trombocyter interagera med skumceller och bindvävsceller. Det är också möjligt att trombocyter aggregerar och bildar en parietal tromb. Tillväxtfaktorer som frigörs under trombocytaktivering orsakar proliferation av glatta muskelceller. De förökande cellerna producerar i sin tur en tillväxtfaktor som leder till progression av lesionen.
7. Retraktion av endotelceller kan inträffa på grund av ackumulering av kolesterol och lågdensitetslipoproteiner i dem. Överdrivet innehåll av dem bryter mot cellernas efterlevnad. Därför, på platser som är mest utsatta för blodflödet (områden med bifurkation, kärlutsläpp), sker separation av endotelceller på grund av stelhet. Förändrade endotelceller börjar också producera tillväxtfaktorer, under påverkan av vilka ränder och plack bildas.
Den cellulära sammansättningen av placken befanns likna sammansättningen av kronisk inflammation som inträffar i artärernas intima. För närvarande betraktas aterosklerotisk lesion som en polyetiologisk reaktion av kärlväggen, liknande inflammation som uppträder i tidig barndom.
Massepidemiologiska undersökningar av befolkningen i olika länder har avslöjat ett antal faktorer som påverkar förekomsten av åderförkalkning - riskfaktorer. Betydelsen av ålder, kön och familjens predisposition ifrågasätts inte. Bland andra faktorer är de viktigaste: hyperlipidemi, arteriell hypertoni, rökning, diabetes mellitus. Det finns ett samband mellan svårighetsgraden av åderförkalkning och effekterna av olika stressfaktorer, depression, fysisk inaktivitet, fetma, hyperurikemi, intag av starkt kaffe och te.
Av avgörande betydelse för uppkomsten och utvecklingen av ateroskleros är förhållandet mellan olika läkemedelsklasser: LDL, VLDL har aterogena och HDL - antiaterogena. Den högsta risken för att utveckla åderförkalkning observeras hos personer med högt innehåll av LDL och VLDL och lågt HDL.
Kolesterolnormer
Totala kolesterolnormer i blod - 3,0-6,0 mmol / L.
Normer innehåll LDL-kolesterol: för män- 2,25-4,82 mmol/l, för kvinnor- 1,92-4,51 mmol/l.
Normer nivå HDL-kolesterol: för män- 0,7-1,73 mmol/l, för kvinnor- 0,86-2,28 mmol / l
Mekanism för aterogenes
(aterosklerotisk plackbildning)
Situationsuppgifter för självständigt arbete studenter
Problem 1
En biokemisk studie av blodet hos patient H. visade att värdet av kolesterolkoefficienten för aterogenicitet är 5 (normen är ≤3). Enligt patienten genomgick han för en tid sedan behandling på en endokrinologisk klinik för måttligt uttalad hypofunktion av sköldkörteln.
Kontrollfrågor:
1. Har patienten hög risk att utveckla åderförkalkning?
2. Vad är mekanismen för sambandet mellan hyperkolesterolemi och sköldkörtelhypofunktion? Motivera svaret.
Problem 2
En 22-årig man var inlagd på kliniken med klagomål om smärta i hjärtat. Patienten rapporterade att han för 2 år sedan fick diagnosen ansträngningsangina. Undersökningen avslöjade aterosklerotiska plack i de subepikardiella kranskärlen och stora cerebrala kärl. Kolesterolhalten i blodet, LDL och HDL i blodplasma överskrider normens övre gräns med flera gånger. Patienten genomgick en leverbiopsi, som visade en minskning av antalet receptorer för LDL och LDL.
Kontrollfrågor:
1. Spelar ärftlighet någon roll i uppkomsten och utvecklingen av den upptäckta patologin?
2. Finns det ett samband mellan en minskning av antalet receptorer för LDL och hyperkolesterolemi?
3. Vilka är de förebyggande åtgärderna för denna patologi?
Problem 3
Patient K., 58 år, lider av arteriell hypertoni. Under de senaste 1,5 åren började hon märka en ökning av kroppsvikt, kyla i benen, domningar och smärta i vadmusklerna när hon gick och sedan i vila (främst på natten, vilket ledde till att hennes sömn stördes) . För 5 månader sedan bildades erosion i den nedre tredjedelen av höger ben, och sedan ett sår, smärtfritt och inte mottagligt för behandling. Det finns en konstant ökad (upp till 37,2-37,4 ° C) kroppstemperatur. Vid läkarbesöket presenterade patienten, förutom ovanstående, även klagomål om muntorrhet, törst, ökat vätskeintag (4-5 liter per dag), frekvent riklig urinering. Objektivt: huden på benen är torr, blek, kall vid beröring. Palpation bestäms inte av pulsering av artärerna i poplitealfossan och på foten. Blodprov förhöjda nivåer av kolesterol, fibrinogen, trombocyter, HPA 180 mg%
Kontrollfrågor:
1. Vilka former av patologi, förutom arteriell hypertoni, indikeras av tillgängliga kliniska data och laboratoriedata? Motivera svaret.
2. Vad kan ha orsakat dessa former av patologi och vad är deras förhållande?
3. Vilka är huvudmekanismerna för deras utveckling, liksom patientens symtom?
4. Finns det ett patogenetiskt samband mellan den form av patologi som du identifierat hos patienten och utvecklingen av ett bensår? I så fall, namnge och beskriv de viktigaste länkarna till detta beroende. Om inte, förklara mekanismen för sårutveckling i det här fallet?
Problem 4
Patient M., 46 år gammal, en vetenskaplig arbetare, klagar över minnesstörningar, yrsel, smärta i hjärtat, andnöd vid ansträngning. Anser sig själv sjuk i 3 år. Han ägnar sig inte åt fysiskt arbete och fysisk utbildning. Röker mycket. Äter bra, konsumerar mycket kött och animaliskt fett och inte tillräckligt med frukt och grönsaker. Objektivt: medelhög, hyperstenisk. Ser mycket äldre ut än hans ålder. Huden och musklerna är slöa. Hjärtans gränser är förstorade. Tonerna är dämpade. Puls 86 / min, rytmisk. HELVET 140/90 mm. rt. Konst. EKG visar tecken på koronarinsufficiens. Fluoroskopi avslöjade en förstoring av aortabågen. I blodet ökar halten av kolesterol och β-lipoproteiner kraftigt. Patienten fick ordinerade sjukgymnastikövningar och en kost rik på grönsaker och frukter, med minskat kaloriinnehåll och begränsning av animaliskt fett. Dessutom rekommenderas att införa minst 20 g naturlig vegetabilisk olja i den dagliga kosten.
Kontrollfrågor:
1. Vilka är de troliga orsakerna och konsekvenserna av hyperkolesterolemi hos denna patient?
Testuppgifter för att kontrollera elevernas slutliga kunskapsnivå
1. HYPERKOLESTERINEI UPPFYLLER FÖLJANDE PATOLOGISKA FÖRHÅLLANDEN (3):
1. sufepatisk gulsot
2.ateroskleros
3. diabetes mellitus
4. akut glomerulonefrit
5. lipoid nefros
2. VÄLJ RISKFAKTORER FÖR UTVECKLING AV ATEROSKLEROS (3)
1. hypotension
2. högt blodtryck
3. diabetes mellitus
4. diabetes insipidus
5. fetma
3. FÖLJANDE CYTOKINER DELTAGAR I BILDANDET AV ATHER (3):
1.interferoner
2.interleukin-3
3.interleukin-1
4. tumörnekrosfaktor-α
5. plattformstillväxtfaktor
4. ANGIVA NIVÅET FÖR BLODPLASMA KOLESTEROL ÅTGÄRDER SIT UTGÅNG FRÅN VASKULÄRVÄGGEN (A) OCH INSÄTTNING I FARTYGETS MELLOMMEDEL (B)
1,4,7 mmol / l
2,5,2 mmol / l
3,6 mmol / l
5. VÄLJ VILKET FÖRHÅLLANDE AV LIPOPROTEINFRAKTIONER I BLODPLASMA FRAMMAR FORMATION AV ATEROSKLEROTISKA PLATTER (2):
1. ökning av LDL -innehåll
2.minskning av LDL
3. ökning av HDL -innehåll
4.minskning av HDL-innehåll
5. Minskning av VLDL
6. VID KOMPLIKATIONER AV ÅDERFÖKRING ÄR TILSTÄNDET FÖR "INSTABILITET" HOS UNGA ELLER "MJUKA" ÅDERFÖKRINGSPLATOR SOM FÖRESKRIVS FÖR EXTRUSION AV KAPITALET. DETTA LEDER TILL FÖLJANDE BROTT (3):
1. smärtsyndrom vid platsen för plackbrott
2. Öka blodets trombogena potential
3. bildandet av en parietal tromb
4. störning av de reologiska egenskaperna hos blod i systemcirkulationen
5. förvärring av lokala hemodynamiska störningar
7. EFFEKTET AV FÖREBYGGANDET AV ÅDERSKLEROS KAN FÖRENAS MED FÖLJANDE MEKANISMER (2):
1. minskning av halten av LDL i blodet
2. ökade blodnivåer av LDL
3. ökning av innehållet av VLDL i blodet
4. ökade blodnivåer av HDL
5.Reduktion av HDL -innehåll i blod
8. SKÄL TILL LIPOPROTEINMODIFIKATION ÄR (2):
1.glykosylering
2. nedbrytning av lipider med triglyceridlipas
3. förstärkning av kolesterol
4. aktivering av SRO
5. syntes av lipoproteiner från ketonkroppar och proteiner
9. "SKUMCELLER" bildade genom ackumulering av lipider i (2):
1. makrofager
2. lymfocyter
3. neutrofiler
4.släta muskelceller
5.endotelceller
10. MAKROFAGER ABSORPELA LIPOPROTEINER I DELTAGELSE (2):
1. receptorn för LDL
2. receptorn för HDL
3. receptor för kolesterol
4. receptor för VLDL
5. receptor för fosfolipider
11. HUVUDKOMPONENTERNA I EN FIBRÖS PLACK ÄR (1):
1. fibroblaster
2.eosinofiler
3. basofiler
4. makrofager
12. VÄLJ SEKVENSEN FÖR ÄNDRINGAR I ATHEROGENESIS (1):
1) migration av makrofager till lipidackumuleringsfokus;
2) upptag av lipoproteiner genom makrofager, transformation till "skumceller"
3) frisättning av tillväxt och kemotaktiska faktorer för glatta muskelceller
4) skador på endotelet och ackumulering av lipoproteiner i artärernas intima
5) aktivering av kollagen- och elastinsyntes av glatta muskelceller
6) bildandet av en fibrös kapsel runt fokus för lipidackumulering
A - 4.3.1.2.5.6
B - 4,2,3,1,5,6
B - 2,4,5,1,3,6
13. PRIMÄRA ATEROSKLEROTISKA FÖRÄNDRINGAR I ARTERIER (FETA RÄNDER) KAN FÖRSTA FÖR FÖRSTA GÅNGEN I ÅLDER (1):
1. upp till 10 år 2. 20-25 år 3. 30-35 år
4. 40-45 år 5. efter 50 år
14. DE VANLIGASTE KONSEKVENSER OCH KOMPLIKATIONER AV ÅDERSKLOROS ÄR (2):
1. arteriell trombos
2.trombos av vener
3. aortaklaffinsufficiens
5.hjärtsvikt
15. MINIMAL ÖKNING AV ATHEROGENICITET AV KOLESTEROL, SOM INDIKERAR EN BETYDLIG RISK FÖR ÅDERSKLOROS (1):
1. 1 2. 5 3. 4 4. 3 5. 2
16. VÄLJ PÅLITLIGT UTSKRIFT FÖR TROMBOGENISK TEORI (2):
1. minskad produktion av kväveoxid genom endoteliocytom
2. minskning av trombocytlimens kapacitet
3. ökad produktion av kväveoxid från endotelceller
4. ökad trombocytaggregationsförmåga
5. ökad produktion av prostacyklin I2
Ur biologisk synvinkel är lipids viktigaste fysikalisk -kemiska egenskaper motsatta i egenskaperna till kolhydrater. Deras molekyler är fettlösliga, stora och har ett relativt lågt innehåll av syreatomer.
Lipider är ett långsamt energisubstrat. På grund av deras låga löslighet i vatten kan de inte nå en hög koncentration i blodet, och därför kan de inte vara ett energisubstrat för vävnader.
Det finns ganska många lipider. För det första, på grund av det låga antalet syreatomer, är den fria energin hos lipider ganska hög. För det andra, på grund av sin hydrofobicitet, kan de bilda stora droppar som fyller nästan hela cellen.
Lipider är ett viktigt plastmaterial. De kan bilda ett hydrofobt membran som begränsar cellen från den omgivande vattenlösningen. Av denna anledning är de grunden för biologiska membran.
Subkutan fettvävnad är en värmeisolator. Lipiddeposition är en viktig mekanisk funktion.
De viktigaste lipiderna i människokroppen är kolesterol, fosfolipider, triglycerider.
Fettsyror och triglycerider fungerar främst som energisubstrat. Kolesterol och fosfolipider används för andra ändamål - för bildandet av biologiskt aktiva ämnen och membran.
Användning av triglycerider:
Deposition i fettvävnad, katabolism - membranuppbyggnad.
Källor för intag av triglycerider:
De kommer med mat och mobiliseras från fettvävnad.
Bildning från kolhydrater och proteiner. Med ett ökat intag av substrat omvandlas de till triglycerider i levern och överförs till fettvävnaden av blodet, där de finns kvar.
Den huvudsakliga formen av lipiddeposition i fettvävnad är triglycerider.
Det huvudsakliga energisubstratet som tillförs celler från fettvävnad är fettsyror. Detta beror på att fettsyror tränger bättre igenom cellmembranen.
Det snabbare energisubstratet är ketonkroppar. Ketonkroppar bildas i levern. Ketonkroppar kan användas med snabbmetaboliserande vävnader. Men för att ketonkroppar ska oxidera helt krävs kolhydratoxidationsprodukter. Därför, i närvaro av kränkningar av kolhydratkatabolism, ackumuleras ketonkroppar i blodet.
Fetter är hydrofoba, så det finns speciella mekanismer för deras transport i blodet. Fria (icke-förestrade) fettsyror transporteras av blodet i form av komplex med albumin. Kolesterol, dess estrar, triacylglyceroler, fosfolipider transporteras som lipoproteiner.
Lipoproteinerär molekylkomplex som består av lipider och proteiner.
Ris. 10.2. Lipoproteinstruktur
Det finns flera klasser av lipoproteiner (LP), men alla är förenade med följande funktioner: 1) ytskiktet av lipoproteiner består av fosfolipider, fritt kolesterol och proteiner; 2) varje lipoprotein innehåller en speciell uppsättning ytproteiner - apolipoproteiner (apo), som är betecknade med bokstäver i det latinska alfabetet (A, B, C); 3) kärnan (kärnan) av lipoprotein består av hydrofoba triacylglyceroler, kolesterolestrar (Fig. 10.2).
Apolipoproteiner prestera följande funktioner: 1) är de strukturella komponenterna i lipoproteiner; 2) delta i igenkänning och interaktion med membranreceptorer; 3) aktivera enzymer för lipoproteinmetabolism.
Lipoproteiner delas in i 4 huvudklasser beroende på densitet (bestämd genom ultracentrifugering) och elektroforetisk rörlighet (tabell 10.1).
Tabell 10.1.
Klassificering av lipoproteiner efter separationsmetod
De viktigaste parametrarna och sammansättningen av lipoproteiner presenteras i tabellen. 10.2.
Kylomikroner(HM) - de största partiklarna. HM syntetiseras i tarmslemhinnan och är involverade i exogen transport av matlipider till olika vävnader... Huvudlipiden är triacylglyceroler.
VLDL syntetiseras i levern. Huvudlipiden är triacylglyceroler... Huvudfunktionen är transport av endogena lipider från levern till perifera vävnader.
LDL bildas i blodomloppet från VLDL. Innehåller mycket kolesterol(huvudtransportören av kolesterol) som transporteras in i perifera vävnader.
HDL bildas i levern, innehåller mycket fosfolipider och proteiner; i dessa LP -skivor har mantelkomponenterna råd över kärnan.
Tabell 10.2
Lipoproteinkomposition
TG - triacylglyceroler, PL - fosfolipider. CS - kolesterol
Skilj mellan exogen (transport av livsmedelslipider) och endogen (transport av lipider syntetiserade i kroppen) transport.
Exogen transport. Produkterna från lipiduppslutningen absorberas i cellerna i tarmslemhinnan som en del av miceller. Fettsyror med antalet kolatomer<12 всасываются в кровь и по воротной вене транспортируются в печень. Длинноцепочечные жирные кислоты (С >12) i tarmcellerna förestras om till triacylglyceroler, som har liknande sammansättning som dietfetter. De erhållna triacylglycerolerna bildar tillsammans med fosfolipider, kolesterol och proteiner (2%) chylomikroner. Chylomikroner innehåller apoprotein B48 och apoA.
Ris. 10.3. Exogen transport av lipider (enligt Murray R. et al., 2004)
Chylomikroner kommer in i lymfen. I blodet finns de med HDL-partiklar som innehåller apoE och apoC. Chylomikroner donerar apoA till HDL -partiklar och förvärvar i gengäld apoE och apoC. Ett av apolipoproteinerna i grupp C - apoCII - fungerar som en aktivator för enzymet lipoproteinlipas (LPL). Detta enzym syntetiseras och utsöndras av fett- och muskelvävnader, bröstceller. Det utsöndrade enzymet fäster vid plasmamembranet i endotelcellerna i kapillärerna i de vävnader där det syntetiserades. ApoCII, som ligger på ytan av CM, aktiverar LPL. Det hydrolyserar triacylglyceroler i CM till glycerol och fettsyror. Dessa fettsyror kommer antingen in i cellerna i fett och muskelvävnad eller kombineras med plasmalbumin. Som ett resultat av LPL -verkan minskar kylomikronerna kraftigt i storlek och de kallas rester (rester). HM -rester fångas upp av levern via receptorvägen (Fig. 10.3).
Endogen transport. I leverceller återsyntetiseras triacylglyceroler och fosfolipider, som är karakteristiska för denna organism. De ingår i VLDL. VLDLP innehåller apoB100 och apoC. Detta är den huvudsakliga transportformen av triacylglyceroler. En annan klass av lipoproteiner som bildas i levern - HDL - inkluderar kolesterol, fosfolipider, apoA. Dessa partiklar är platta och kallas begynnande HDL. (Det finns inga hydrofoba molekyler i deras kärna.) Dessa HDL spelar en viktig roll i den omvända transporten av kolesterol från perifera vävnadsceller till levern.
I kapillärerna i fett- och muskelvävnader aktiverar apoCII VLDLP LPL, vilket katalyserar hydrolysen av VLDL -triacylglyceroler och omvandlar dem till IDD (lipoproteiner med intermediär densitet). Under verkan av det cirkulerande hepatiska triacylglycerolipaset som syntetiseras i levern förlorar IDP också några av triacylglycerolerna och omvandlas till LDL. Kolesterol blir huvudlipiden i LDL, som transporteras som en del av LDL till cellerna i alla vävnader. Därför bildas LDL direkt i kärlbädden (Figur 10.4).
Ris. 10.4. Endogen transport av lipider (enligt Murray R. et al., 2004)
Så, som ett resultat av exogen och endogen transport, frigörs fettsyror och glycerol i kapillärerna i fett- och muskelvävnader. Fettsyror binder till albumin och transporteras till konsumentvävnader.
