देखें कि "छोटे आरएनए" अन्य शब्दकोशों में क्या हैं। ऑन्कोलॉजी में जीन अभिव्यक्ति और छोटे आरएनए छोटे आरएनए के कार्य

आरएनए हस्तक्षेप की घटना के नाम में अंतर्निहित रूपक पेटुनिया के साथ प्रयोग को संदर्भित करता है, जब गुलाबी और बैंगनी रंगद्रव्य के सिंथेटेस जीन को कृत्रिम रूप से पौधे में पेश किया गया था, जिससे रंग की तीव्रता में वृद्धि नहीं हुई, लेकिन इसके विपरीत, इसे कम कर दिया। इसी तरह, "सामान्य" हस्तक्षेप में, दो तरंगों के अध्यारोपण से पारस्परिक "रद्दीकरण" हो सकता है।

एक जीवित कोशिका में, नाभिक और साइटोप्लाज्म के बीच सूचना का प्रवाह कभी नहीं सूखता है, लेकिन इसकी सभी "एडीज" को समझना और इसमें एन्कोड की गई जानकारी को समझना वास्तव में टाइटैनिक कार्य है। पिछली शताब्दी के जीव विज्ञान में सबसे महत्वपूर्ण सफलताओं में से एक को सूचनात्मक (या मैट्रिक्स) आरएनए (एमआरएनए या एमआरएनए) के अणुओं की खोज माना जा सकता है, जो मध्यस्थों के रूप में कार्य करते हैं जो नाभिक (गुणसूत्रों से) में सूचनात्मक "संदेशों" को स्थानांतरित करते हैं। कोशिका द्रव्य। प्रोटीन संश्लेषण में आरएनए की परिभाषित भूमिका की भविष्यवाणी 1939 में टॉर्बजर्न कैस्पर्सन, जीन ब्रेचेट और जैक शुल्त्स द्वारा की गई थी, और 1971 में जॉर्ज मार्बैक्स ने इस प्रोटीन को एन्कोडिंग करने वाले पहले पृथक खरगोश दूत आरएनए को इंजेक्ट करके oocytes मेंढक में हीमोग्लोबिन के संश्लेषण की शुरुआत की।

1956-57 में, सोवियत संघ में, A.N.Belozersky और A.S.Spirin ने स्वतंत्र रूप से mRNA के अस्तित्व को साबित किया, और यह भी पाया कि एक कोशिका में RNA का थोक किसी भी तरह से मैट्रिक्स RNA नहीं होता है, बल्कि राइबोसोमल RNA (rRNA) होता है। राइबोसोमल आरएनए - सेलुलर आरएनए का दूसरा "मुख्य" प्रकार - सभी जीवों में "कंकाल" और राइबोसोम का कार्यात्मक केंद्र बनाता है; यह rRNA (और प्रोटीन नहीं) है जो प्रोटीन संश्लेषण के मुख्य चरणों को नियंत्रित करता है। उसी समय, तीसरे "मुख्य" प्रकार के आरएनए का वर्णन और अध्ययन किया गया - परिवहन आरएनए (टीआरएनए), जो दो अन्य - एमआरएनए और आरआरएनए के संयोजन में - एक एकल प्रोटीन-संश्लेषण परिसर बनाते हैं। "आरएनए की दुनिया" की अपेक्षाकृत लोकप्रिय परिकल्पना के अनुसार, यह न्यूक्लिक एसिड था जो पृथ्वी पर जीवन की उत्पत्ति में निहित था।

इस तथ्य के कारण कि आरएनए डीएनए की तुलना में बहुत अधिक हाइड्रोफिलिक है (राइबोज के साथ डीऑक्सीराइबोज के प्रतिस्थापन के कारण), यह अधिक लचीला है और सेल में अपेक्षाकृत स्वतंत्र रूप से आगे बढ़ सकता है, और इसलिए आनुवंशिक जानकारी (एमआरएनए) की अल्पकालिक प्रतिकृतियां प्रदान करता है। वह स्थान जहाँ यह प्रोटीन संश्लेषण शुरू करता है। हालांकि, इससे जुड़ी "असुविधा" पर ध्यान देने योग्य है - आरएनए बहुत अस्थिर है। यह डीएनए की तुलना में बहुत खराब है, इसे (कोशिका के अंदर भी) संग्रहीत किया जाता है और परिस्थितियों (तापमान, पीएच) में मामूली बदलाव पर खराब हो जाता है। "स्वयं" अस्थिरता के अलावा, एक बड़ा योगदान राइबोन्यूक्लिअस (या RNases) का है - आरएनए-क्लीविंग एंजाइमों का एक वर्ग जो बहुत स्थिर और "सर्वव्यापी" हैं - यहां तक ​​कि प्रयोगकर्ता के हाथों की त्वचा में भी इन एंजाइमों को नकारने के लिए पर्याप्त है। पूरा प्रयोग। इस वजह से, आरएनए के साथ काम करना प्रोटीन या डीएनए की तुलना में बहुत अधिक कठिन है - बाद वाले को आमतौर पर सैकड़ों हजारों वर्षों तक कम या बिना किसी नुकसान के संग्रहीत किया जा सकता है।

काम पर शानदार सटीकता, ट्रिडिस्टिलेट, बाँझ दस्ताने, डिस्पोजेबल प्रयोगशाला कांच के बने पदार्थ - आरएनए क्षरण को रोकने के लिए यह सब आवश्यक है, लेकिन ऐसे मानकों का अनुपालन हमेशा संभव नहीं था। इसलिए, लंबे समय तक, आरएनए के छोटे "टुकड़े", जो अनिवार्य रूप से दूषित समाधान थे, को केवल अनदेखा किया गया था। हालांकि, समय के साथ, यह स्पष्ट हो गया कि, कार्य क्षेत्र की बाँझपन को बनाए रखने के सभी प्रयासों के बावजूद, "मलबे" स्वाभाविक रूप से मिलते रहे, और फिर यह पता चला कि हमेशा हजारों छोटे डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए होते हैं। साइटोप्लाज्म जो काफी विशिष्ट कार्य करते हैं और सामान्य विकास कोशिकाओं और जीवों के लिए बिल्कुल आवश्यक हैं।

आरएनए हस्तक्षेप सिद्धांत

आज, छोटे नियामक आरएनए का अध्ययन आणविक जीव विज्ञान के सबसे तेजी से विकासशील क्षेत्रों में से एक है। यह पाया गया कि सभी छोटे आरएनए आरएनए हस्तक्षेप नामक एक घटना के आधार पर अपना कार्य करते हैं (इस घटना का सार छोटे आरएनए अणुओं की सक्रिय भागीदारी के साथ प्रतिलेखन या अनुवाद के चरण में जीन अभिव्यक्ति का दमन है)। आरएनए हस्तक्षेप का तंत्र चित्र 1 में बहुत योजनाबद्ध रूप से दिखाया गया है:

चावल। 1. आरएनए हस्तक्षेप की मूल बातें
डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए (डीएसआरएनए) अणु सामान्य कोशिकाओं में असामान्य हैं, लेकिन वे कई वायरस के जीवन चक्र में एक आवश्यक कदम हैं। विशेष प्रोटीन डिसर, कोशिका में dsRNA पाए जाने पर, इसे छोटे टुकड़ों में "काट" देता है। इस तरह के एक टुकड़े का एंटीसेंस स्ट्रैंड, जिसे पहले से ही शॉर्ट इंटरफेरिंग आरएनए (siRNA, siRNA से - छोटा हस्तक्षेप RNA) कहा जा सकता है, RISC (RNA- प्रेरित साइलेंसिंग कॉम्प्लेक्स) नामक प्रोटीन के एक कॉम्प्लेक्स से बंधा होता है, जिसका केंद्रीय तत्व है Argonaute परिवार का एक एंडोन्यूक्लिज़। SiRNA से जुड़ना RISC को सक्रिय करता है और "टेम्पलेट" siRNA के पूरक डीएनए और आरएनए अणुओं के लिए सेल में एक खोज को ट्रिगर करता है। ऐसे अणुओं का भाग्य आरआईएससी परिसर द्वारा नष्ट या निष्क्रिय किया जाना है।

संक्षेप में, विदेशी (जानबूझकर पेश किए गए सहित) के छोटे "स्क्रैप" डबल-फंसे आरएनए बड़े पैमाने पर पूरक एमआरएनए की खोज और विनाश के लिए "टेम्पलेट" के रूप में कार्य करते हैं (और यह संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को दबाने के बराबर है), और न केवल एक सेल में, बल्कि पड़ोसी में भी। कई जीवों के लिए - प्रोटोजोआ, मोलस्क, कीड़े, कीड़े, पौधे - यह घटना संक्रमण के खिलाफ प्रतिरक्षा रक्षा के मुख्य तरीकों में से एक है।

2006 में, एंड्रयू फायर और क्रेग मेलो को आरएनए हस्तक्षेप की घटना की खोज के लिए फिजियोलॉजी या मेडिसिन में नोबेल पुरस्कार मिला - डीएसआरएनए की भागीदारी के साथ जीन साइलेंसिंग का तंत्र। यद्यपि आरएनए हस्तक्षेप की घटना का वर्णन उससे बहुत पहले (1980 के दशक की शुरुआत में) किया गया था, यह फायर एंड मेलो का काम था सामान्य रूपरेखाछोटे आरएनए के नियामक तंत्र को निर्धारित किया और आणविक अनुसंधान के अब तक के अज्ञात क्षेत्र को रेखांकित किया। यहाँ उनके काम के मुख्य परिणाम हैं:

• आरएनए हस्तक्षेप में, यह एमआरएनए है जिसे क्लीव किया जाता है (और कोई अन्य नहीं);
• डबल-फंसे आरएनए एकल-फंसे आरएनए की तुलना में बहुत अधिक कुशलता से कार्य करता है (दरार पैदा करता है)। इन दो टिप्पणियों ने एक विशेष प्रणाली के अस्तित्व की भविष्यवाणी की जो dsRNA की क्रिया की मध्यस्थता करती है;
• डीएसआरएनए परिपक्व एमआरएनए साइट के पूरक के कारण बाद वाले को साफ किया जा सकता है। इसने प्रक्रिया के साइटोप्लाज्मिक स्थानीयकरण और एक विशिष्ट एंडोन्यूक्लाइज की उपस्थिति का संकेत दिया;
• dsRNA की एक छोटी मात्रा (प्रति कोशिका कई अणु) लक्ष्य जीन को पूरी तरह से "बंद" करने के लिए पर्याप्त है, जो उत्प्रेरण और / या प्रवर्धन के कैस्केड तंत्र के अस्तित्व को इंगित करता है।

इन परिणामों ने आधुनिक आणविक जीव विज्ञान के एक पूरे क्षेत्र की नींव रखी - आरएनए हस्तक्षेप - और एक दशक से अधिक समय तक दुनिया भर के कई शोध समूहों के काम के वेक्टर को निर्धारित किया। अब तक, छोटे आरएनए के तीन बड़े समूहों की खोज की गई है जो "आरएनए हस्तक्षेप कमांड" के लिए आणविक क्षेत्र पर खेलते हैं। आइए इनके बारे में विस्तार से जानते हैं।

खिलाड़ी # 1 - लघु हस्तक्षेप आरएनए

आरएनए हस्तक्षेप की विशिष्टता छोटे हस्तक्षेप आरएनए (siRNAs) द्वारा निर्धारित की जाती है - एक अच्छी तरह से परिभाषित संरचना के साथ छोटे डबल-असहाय आरएनए अणु (चित्र 2 देखें)।

siRNAs क्रमिक रूप से सबसे पहले हैं, और पौधों, एककोशिकीय जीवों और अकशेरुकी जीवों में सबसे अधिक व्यापक हैं। कशेरुकियों में, siRNAs व्यावहारिक रूप से सामान्य रूप से नहीं पाए जाते हैं, क्योंकि उन्हें बाद में छोटे RNA के "मॉडल" द्वारा बदल दिया गया था (नीचे देखें)।

सीआरएनए - साइटोप्लाज्म में खोज करने और एमआरएनए अणुओं को नष्ट करने के लिए "टेम्पलेट्स" - 20-25 न्यूक्लियोटाइड लंबे होते हैं और इसकी एक विशेष विशेषता होती है: 3 'सिरों पर 2 अप्रकाशित न्यूक्लियोटाइड और फॉस्फोराइलेटेड 5' सिरों पर। एंटी-सेंस सीआरएनए एमआरएनए को पहचानने में सक्षम है (निश्चित रूप से नहीं, बल्कि आरआईएससी कॉम्प्लेक्स की मदद से) और विशेष रूप से इसके क्षरण का कारण बनता है: लक्ष्य एमआरएनए का कट हमेशा 10 और 11 के पूरक स्थान पर होता है। एंटी-सेंस siRNA स्ट्रैंड के न्यूक्लियोटाइड।

चावल। 2. एमआरएनए और सीआरएनए के "हस्तक्षेप" का तंत्र
"हस्तक्षेप" छोटे आरएनए अणु दोनों बाहर से कोशिका में प्रवेश कर सकते हैं और लंबे समय तक डबल-फंसे आरएनए से पहले से ही "कट" कर सकते हैं। डीएसआरएनए को काटने के लिए आवश्यक मुख्य प्रोटीन डिसर एंडोन्यूक्लिज है। हस्तक्षेप तंत्र द्वारा जीन "शटडाउन" को siRNA द्वारा RISC प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के साथ मिलकर किया जाता है, जिसमें तीन प्रोटीन होते हैं - एंडोन्यूक्लिज़ Ago2 और दो सहायक प्रोटीन PACT और TRBP। बाद में यह पाया गया कि डिसर और आरआईएससी कॉम्प्लेक्स "प्राइमर" के रूप में न केवल डीएसआरएनए, बल्कि सिंगल-फंसे आरएनए का भी उपयोग कर सकते हैं, जो एक डबल-फंसे हुए हेयरपिन के साथ-साथ तैयार किए गए सीआरएनए (बाद वाले चरण को बाईपास करता है) "काटना" और तुरंत आरआईएससी से जुड़ जाता है)।

अकशेरुकी कोशिकाओं में siRNAs के कार्य काफी विविध हैं। पहली और सबसे महत्वपूर्ण प्रतिरक्षा रक्षा है। "पारंपरिक" प्रतिरक्षा प्रणाली (लिम्फोसाइट्स + ल्यूकोसाइट्स + मैक्रोफेज) केवल जटिल बहुकोशिकीय जीवों में मौजूद है। एककोशिकीय जीवों, अकशेरुकी और पौधों (जिनके पास या तो ऐसी प्रणाली नहीं है, या यह अपनी प्रारंभिक अवस्था में है) में, प्रतिरक्षा रक्षा आरएनए हस्तक्षेप पर आधारित है। आरएनए हस्तक्षेप पर आधारित प्रतिरक्षा को प्रतिरक्षा कोशिकाओं (तिल्ली, थाइमस) के अग्रदूतों के "प्रशिक्षण" के लिए जटिल अंगों की आवश्यकता नहीं होती है; इसी समय, सैद्धांतिक रूप से संभव लघु आरएनए अनुक्रमों की विविधता (421 प्रकार) उच्च जानवरों के संभावित प्रोटीन एंटीबॉडी की संख्या के बराबर है। इसके अलावा, siRNAs को "शत्रुतापूर्ण" RNA के आधार पर संश्लेषित किया जाता है जो कोशिका को संक्रमित करता है, जिसका अर्थ है कि, एंटीबॉडी के विपरीत, वे एक विशिष्ट प्रकार के संक्रमण के लिए तुरंत "तेज" हो जाते हैं। और यद्यपि आरएनए हस्तक्षेप पर आधारित कोशिका सुरक्षा के बाहर काम नहीं करता है (कम से कम, अभी तक ऐसा कोई डेटा नहीं है), यह संतोषजनक से अधिक इंट्रासेल्युलर प्रतिरक्षा प्रदान करता है।

सबसे पहले, siRNA संक्रामक जीवों के mRNA या जीनोमिक RNA को नष्ट करके एंटीवायरल इम्युनिटी बनाता है (उदाहरण के लिए, पौधों में इस तरह से siRNAs की खोज की गई)। वायरल आरएनए की शुरूआत प्राइमर अणु के आधार पर विशिष्ट सीआरएनए के एक शक्तिशाली प्रवर्धन का कारण बनती है - वायरल आरएनए स्वयं। इसके अलावा, siRNAs विभिन्न मोबाइल आनुवंशिक तत्वों (MGE) की अभिव्यक्ति को दबाते हैं, जिसका अर्थ है कि वे अंतर्जात "संक्रमण" से सुरक्षा प्रदान करते हैं। आरआईएससी परिसर के जीन में उत्परिवर्तन अक्सर एमजीई की उच्च गतिविधि के कारण जीनोम अस्थिरता में वृद्धि करते हैं; सीआरएनए अपने स्वयं के जीन की अभिव्यक्ति को सीमित कर सकता है, जो उनके अतिअभिव्यक्ति के जवाब में ट्रिगर करता है। जीन के काम का विनियमन न केवल अनुवाद के स्तर पर हो सकता है, बल्कि प्रतिलेखन के दौरान भी हो सकता है - हिस्टोन एच 3 पर जीन के मिथाइलेशन के माध्यम से।

आधुनिक प्रायोगिक जीव विज्ञान में, आरएनए हस्तक्षेप और लघु आरएनए के महत्व को शायद ही कम करके आंका जा सकता है। इन विट्रो (सेल संस्कृतियों में) और विवो (भ्रूण में) में व्यक्तिगत जीन को "बंद" (या नॉकडाउन) करने के लिए एक तकनीक विकसित की गई है, जो पहले से ही किसी भी जीन के अध्ययन में वास्तविक मानक बन गया है। कभी-कभी, किसी भी प्रक्रिया में व्यक्तिगत जीन की भूमिका स्थापित करने के लिए, सभी जीनों का एक व्यवस्थित "शटडाउन" बारी-बारी से किया जाता है।

फार्मासिस्ट भी siRNA का उपयोग करने की संभावना में रुचि रखते हैं, क्योंकि व्यक्तिगत जीन के काम के निर्देशित विनियमन की क्षमता विभिन्न प्रकार की बीमारियों के उपचार में अनसुनी संभावनाओं का वादा करती है। छोटे आकार और कार्रवाई की उच्च विशिष्टता सीआरएएनए-आधारित दवाओं की उच्च प्रभावकारिता और कम विषाक्तता का वादा करती है; हालाँकि, इन अणुओं की नाजुकता और नाजुकता के कारण, शरीर में रोगग्रस्त कोशिकाओं को siRNA वितरण की समस्या को हल करना अभी तक संभव नहीं हो पाया है। और यद्यपि अब दर्जनों टीमें इन "जादुई गोलियों" को लक्ष्य पर (रोगग्रस्त अंगों के अंदर) निर्देशित करने का एक तरीका खोजने की कोशिश कर रही हैं, उन्हें अभी तक दिखाई देने वाली सफलता नहीं मिली है। इसके अलावा, अन्य जटिलताएं हैं। उदाहरण के लिए, एंटीवायरल थेरेपी के मामले में, siRNA की क्रिया की उच्च चयनात्मकता एक "असफलता" हो सकती है - चूंकि वायरस तेजी से उत्परिवर्तित होते हैं, इसलिए परिवर्तित तनाव बहुत जल्दी चिकित्सा की शुरुआत में चयनित siRNA के प्रति संवेदनशीलता खो देगा: यह है ज्ञात है कि siRNA में केवल एक न्यूक्लियोटाइड को बदलने से हस्तक्षेप प्रभाव में उल्लेखनीय कमी आती है।

इस बिंदु पर, यह एक बार फिर याद करने योग्य है - siRNAs केवल पौधों, अकशेरूकीय और एककोशिकीय जीवों में पाए गए; हालांकि आरएनए हस्तक्षेप (डिसर, आरआईएससी कॉम्प्लेक्स) के लिए प्रोटीन के समरूप उच्च जानवरों में भी मौजूद हैं, पारंपरिक तरीकों से सीआरएनए का पता नहीं लगाया गया था। यह कितना आश्चर्य की बात थी जब कृत्रिम रूप से पेश किए गए siRNA के सिंथेटिक एनालॉग्स ने स्तनधारी कोशिका संस्कृतियों में एक मजबूत विशिष्ट खुराक पर निर्भर प्रभाव पैदा किया! इसका मतलब यह था कि कशेरुक कोशिकाओं में, आरएनए हस्तक्षेप को अधिक जटिल प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा प्रतिस्थापित नहीं किया गया था, लेकिन जीवों के साथ विकसित हुआ, कुछ और "उन्नत" बन गया। नतीजतन, स्तनधारियों में siRNA के सटीक एनालॉग्स के लिए नहीं, बल्कि उनके विकासवादी उत्तराधिकारियों के लिए देखना आवश्यक था।

प्लेयर # 2 - माइक्रोआरएनए

दरअसल, अधिक विकसित जीवों में आरएनए हस्तक्षेप के एक क्रमिक रूप से प्राचीन तंत्र के आधार पर, जीन के काम को नियंत्रित करने के लिए दो विशेष प्रणालियां दिखाई दी हैं, प्रत्येक अपने छोटे आरएनए के अपने समूह का उपयोग कर रहे हैं - माइक्रोआरएनए (माइक्रोआरएनए) और पीआईआरएनए (पीआईआरएनए, पिवी) -इंटरेक्टिंग आरएनए)। दोनों प्रणालियां स्पंज और कोइलेंटरेट में दिखाई दीं और उनके साथ विकसित हुईं, siRNA और "नग्न" RNA हस्तक्षेप के तंत्र को विस्थापित कर दिया। प्रतिरक्षा प्रदान करने में उनकी भूमिका कम हो जाती है, क्योंकि यह कार्य सेलुलर प्रतिरक्षा के अधिक उन्नत तंत्र, विशेष रूप से इंटरफेरॉन प्रणाली द्वारा लिया गया था। हालांकि, यह प्रणाली इतनी संवेदनशील है कि यह स्वयं सीआरएनए पर काम करती है: स्तनधारी कोशिकाओं में छोटे डबल-फंसे आरएनए की उपस्थिति एक "अलार्म" को ट्रिगर करती है (इंटरफेरॉन के स्राव को सक्रिय करती है और इंटरफेरॉन-निर्भर जीन की अभिव्यक्ति का कारण बनती है, जो सभी अनुवाद को अवरुद्ध करती है पूरी तरह से प्रक्रियाएं)। इस संबंध में, उच्च जानवरों में आरएनए हस्तक्षेप का तंत्र मुख्य रूप से माइक्रोआरएनए और पीआईआरएनए द्वारा मध्यस्थ होता है - एक विशिष्ट संरचना वाले एकल-फंसे अणु जिन्हें इंटरफेरॉन सिस्टम द्वारा पता नहीं लगाया जाता है।

जैसे-जैसे जीनोम अधिक जटिल होता गया, माइक्रोआरएनए और पीआईआरएनए प्रतिलेखन और अनुवाद के नियमन में तेजी से शामिल होते गए। समय के साथ, वे जीनोम विनियमन की एक अतिरिक्त, सटीक और सूक्ष्म प्रणाली के रूप में विकसित हुए। SiRNA के विपरीत, miRNA और piRNA (2001 में खोजा गया, चित्र 3, A-B देखें) विदेशी डबल-स्ट्रैंडेड RNA अणुओं से उत्पन्न नहीं होते हैं, लेकिन शुरू में मेजबान जीव के जीनोम में एन्कोडेड होते हैं।

miRNA अग्रदूत को RNA पोलीमरेज़ II द्वारा जीनोमिक डीएनए के दोनों स्ट्रैंड से स्थानांतरित किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एक मध्यवर्ती रूप - pri-miRNA - साधारण mRNA - m7G-cap और पॉलीए-टेल की विशेषताओं को ले जाता है। यह अग्रदूत केंद्र में दो एकल-फंसे "पूंछ" और कई अयुग्मित न्यूक्लियोटाइड के साथ एक लूप बनाता है (चित्र 3 ए)। ऐसा लूप दो-चरणीय प्रसंस्करण (चित्र। बी) से गुजरता है: सबसे पहले, द्रोसा एंडोन्यूक्लिज़ हेयरपिन से एकल-फंसे आरएनए "पूंछ" को काट देता है, जिसके बाद कटे हुए हेयरपिन (प्री-माइक्रोआरएनए) को साइटोप्लाज्म में निर्यात किया जाता है, जहां यह डिसर द्वारा पहचाना जाता है, जो दो और कटौती करता है (एक डबल-स्ट्रैंडेड सेक्शन को चित्र 3ए में रंग-कोडित किया गया है)। इस रूप में, परिपक्व माइक्रोआरएनए, सीआरएनए के समान, आरआईएससी परिसर में शामिल है।

कई miRNAs की क्रिया का तंत्र siRNA के समान है: RISC प्रोटीन कॉम्प्लेक्स में एक छोटा (21–25 न्यूक्लियोटाइड्स) एकल-फंसे आरएनए लक्ष्य mRNA के 3'-अनट्रांसलेटेड क्षेत्र में एक पूरक क्षेत्र के लिए उच्च विशिष्टता के साथ बांधता है। . एगो प्रोटीन द्वारा एमआरएनए की दरार में बाध्यकारी परिणाम। हालांकि, miRNA की गतिविधि (सीआरएनए की तुलना में) पहले से ही अधिक विभेदित है - यदि पूरकता पूर्ण नहीं है, तो लक्ष्य एमआरएनए नीचा नहीं हो सकता है, लेकिन केवल विपरीत रूप से अवरुद्ध हो सकता है (कोई अनुवाद नहीं होगा)। वही RISC कॉम्प्लेक्स कृत्रिम रूप से पेश किए गए siRNAs का भी उपयोग कर सकता है। यह बताता है कि प्रोटोजोआ के साथ सादृश्य द्वारा बनाए गए siRNAs भी स्तनधारियों में सक्रिय क्यों हैं।

इस प्रकार, हम उच्च (द्विपक्षीय रूप से सममित) जीवों में आरएनए हस्तक्षेप की क्रिया के तंत्र के चित्रण को एक आकृति में माइक्रोआरएनए और बायोटेक्नोलॉजिकल रूप से पेश किए गए सीआरएनए (छवि 3 बी) की कार्रवाई की योजना में जोड़कर पूरक कर सकते हैं।

चावल। 3ए: एक डबल-फंसे माइक्रोआरएनए अग्रदूत अणु की संरचना
मुख्य विशेषताएं: रूढ़िवादी अनुक्रमों की उपस्थिति जो एक हेयरपिन बनाते हैं; 3'-छोर पर दो "अतिरिक्त" न्यूक्लियोटाइड के साथ एक पूरक प्रतिलिपि (miRNA *) की उपस्थिति; एक विशिष्ट अनुक्रम (2–8 बीपी) जो एंडोन्यूक्लाइजेस के लिए एक मान्यता स्थल बनाता है। माइक्रोआरएनए स्वयं लाल रंग में हाइलाइट किया गया है - यही वह है जिसे डिसर काटता है।

चावल। 3 बी: माइक्रोआरएनए प्रसंस्करण और इसकी गतिविधि की प्राप्ति का सामान्य तंत्र

चावल। 3B: कृत्रिम microRNAs और siRNAs की क्रिया की सामान्यीकृत योजना
कृत्रिम सीआरएनए को विशेष प्लास्मिड (सिआरएनए वेक्टर को लक्षित) का उपयोग करके सेल में पेश किया जाता है।

माइक्रोआरएनए के कार्य

माइक्रोआरएनए के शारीरिक कार्य अत्यंत विविध हैं - वास्तव में, वे ओण्टोजेनेसिस के मुख्य गैर-प्रोटीन नियामकों के रूप में कार्य करते हैं। miRNAs रद्द नहीं करते हैं, लेकिन जीन विनियमन (इंड्यूसर, सप्रेसर्स, क्रोमैटिन संघनन, आदि) की "शास्त्रीय" योजना के पूरक हैं। इसके अलावा, miRNAs के संश्लेषण को स्वयं एक जटिल तरीके से नियंत्रित किया जाता है (miRNAs के कुछ पूल इंटरफेरॉन, इंटरल्यूकिन्स, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर α (TNF-α), और कई अन्य साइटोकिन्स द्वारा चालू किए जा सकते हैं)। नतीजतन, हजारों जीनों के "ऑर्केस्ट्रा" को ट्यून करने का एक बहु-स्तरीय नेटवर्क, इसकी जटिलता और लचीलेपन में अद्भुत, उभर रहा है, लेकिन यह वहां भी समाप्त नहीं होता है।

miRNAs, siRNAs की तुलना में अधिक "सार्वभौमिक" हैं: "वार्ड" जीन को 100% पूरक होने की आवश्यकता नहीं है - आंशिक बातचीत के साथ भी विनियमन किया जाता है। आज, आणविक जीव विज्ञान में सबसे गर्म विषयों में से एक माइक्रोआरएनए की खोज है जो ज्ञात शारीरिक प्रक्रियाओं के वैकल्पिक नियामकों के रूप में कार्य करता है। उदाहरण के लिए, पौधों में कोशिका चक्र और एपोप्टोसिस के नियमन में शामिल miRNAs, ड्रोसोफिला और सूत्रकृमि का वर्णन पहले ही किया जा चुका है; मनुष्यों में, माइक्रोआरएनए प्रतिरक्षा प्रणाली और हेमटोपोइएटिक स्टेम कोशिकाओं के विकास को नियंत्रित करते हैं। बायोचिप्स (माइक्रो-एरे स्क्रीनिंग) पर आधारित प्रौद्योगिकियों के उपयोग से पता चला है कि कोशिका जीवन के विभिन्न चरणों में, छोटे आरएनए के पूरे पूल चालू और बंद होते हैं। जैविक प्रक्रियाओं के लिए, दर्जनों विशिष्ट माइक्रोआरएनए की पहचान की गई है, जिनकी अभिव्यक्ति का स्तर कुछ शर्तों के तहत हजारों बार बदलता है, इन प्रक्रियाओं की असाधारण नियंत्रणीयता पर बल देता है।

कुछ समय पहले तक, यह माना जाता था कि माइक्रोआरएनए केवल - पूरे या आंशिक रूप से - जीन के काम को दबाते हैं। हालाँकि, हाल ही में यह पता चला है कि कोशिका की स्थिति के आधार पर माइक्रोआरएनए का प्रभाव मौलिक रूप से भिन्न हो सकता है! सक्रिय रूप से विभाजित होने वाली कोशिका में, माइक्रोआरएनए, एमआरएनए के 3'-क्षेत्र में पूरक अनुक्रम से बंधा होता है, प्रोटीन संश्लेषण (अनुवाद) को रोकता है। हालांकि, आराम या तनाव की स्थिति में (उदाहरण के लिए, खराब वातावरण में बढ़ने पर), वही घटना सटीक विपरीत प्रभाव की ओर ले जाती है - लक्ष्य प्रोटीन के संश्लेषण में वृद्धि!

माइक्रोआरएनए का विकास

उच्च जीवों में माइक्रोआरएनए किस्मों की संख्या अभी तक पूरी तरह से स्थापित नहीं हुई है - कुछ आंकड़ों के अनुसार, यह प्रोटीन-कोडिंग जीन की संख्या के 1% से अधिक है (मनुष्यों में, उदाहरण के लिए, वे 700 माइक्रोआरएनए की बात करते हैं, और यह संख्या लगातार है बढ़ रही है)। miRNAs सभी जीनों के लगभग 30% की गतिविधि को नियंत्रित करते हैं (उनमें से कई के लिए लक्ष्य अभी तक ज्ञात नहीं हैं), और सर्वव्यापी और ऊतक-विशिष्ट दोनों अणु हैं - उदाहरण के लिए, miRNAs का एक ऐसा महत्वपूर्ण पूल रक्त स्टेम कोशिकाओं की परिपक्वता को नियंत्रित करता है। .

विभिन्न जीवों के विभिन्न ऊतकों में व्यापक अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल और माइक्रोआरएनए की जैविक व्यापकता एक विकासवादी प्राचीन उत्पत्ति का संकेत देती है। पहली बार, नेमाटोड में miRNAs की खोज की गई थी, और लंबे समय बाद यह माना जाता था कि ये अणु केवल स्पंज और कोइलेंटरेट में दिखाई देते हैं; हालाँकि, बाद में उन्हें एककोशिकीय शैवाल में भी खोजा गया। दिलचस्प बात यह है कि जैसे-जैसे जीव अधिक जटिल होते जाते हैं, माइक्रोआरएनए पूल की मात्रा और विविधता भी बढ़ती जाती है। यह परोक्ष रूप से इंगित करता है कि इन जीवों की जटिलता प्रदान की जाती है, विशेष रूप से, माइक्रोआरएनए के कामकाज द्वारा। माइक्रोआरएनए का संभावित विकास चित्र 4 में दिखाया गया है।

चावल। 4. विभिन्न जीवों में माइक्रोआरएनए की विविधता
जीव का संगठन जितना अधिक होता है, उसमें उतने ही अधिक माइक्रोआरएनए (कोष्ठक में संख्या) पाए जाते हैं। एकल माइक्रोआरएनए वाली प्रजातियों को लाल रंग में हाइलाइट किया जाता है। के अनुसार ।

निम्नलिखित तथ्यों के आधार पर, siRNA और माइक्रोआरएनए के बीच एक स्पष्ट विकासवादी संबंध खींचा जा सकता है:

• दोनों प्रकार की क्रिया विनिमेय है और समरूप प्रोटीन द्वारा मध्यस्थता की जाती है;
• स्तनधारी कोशिकाओं में पेश किए गए siRNAs विशेष रूप से वांछित जीन को "बंद" करते हैं (इंटरफेरॉन रक्षा के कुछ सक्रियण के बावजूद);
• माइक्रोआरएनए अधिक से अधिक प्राचीन जीवों में पाए जाते हैं।

ये और अन्य डेटा एक सामान्य "पूर्वज" से दोनों प्रणालियों की उत्पत्ति का सुझाव देते हैं। यह भी दिलचस्प है कि "आरएनए" प्रतिरक्षा, प्रोटीन एंटीबॉडी के एक स्वतंत्र अग्रदूत के रूप में, आरएनए के आधार पर पहले जीवन रूपों की उत्पत्ति के सिद्धांत की पुष्टि करता है, न कि प्रोटीन (याद रखें कि यह शिक्षाविद का पसंदीदा सिद्धांत है) एएस स्पिरिन)।

जबकि आणविक जीव विज्ञान के क्षेत्र में केवल दो "खिलाड़ी" थे - सीआरएनए और माइक्रोआरएनए - आरएनए हस्तक्षेप का मुख्य "उद्देश्य" पूरी तरह से स्पष्ट था। दरअसल: विभिन्न जीवों में सजातीय लघु आरएनए और प्रोटीन का एक सेट समान कार्य करता है; जैसे-जैसे जीव अधिक जटिल होते जाते हैं, कार्यक्षमता अधिक जटिल होती जाती है।

हालांकि, विकास की प्रक्रिया में, प्रकृति ने आरएनए हस्तक्षेप के समान सफल सिद्धांत के आधार पर एक और, क्रमिक रूप से नवीनतम और अत्यधिक विशिष्ट प्रणाली बनाई है। हम बात कर रहे हैं piRNA (piRNA, Piwi-interaction RNA से)।

जीनोम जितना अधिक जटिल होता है, जीव उतना ही अधिक विकसित और अनुकूलित होता है (या इसके विपरीत? ;-)। हालांकि, जीनोम की बढ़ती जटिलता का एक नकारात्मक पहलू भी है: जटिल आनुवंशिक प्रणाली अस्थिर हो जाती है। इससे जीनोम की अखंडता को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार तंत्र की आवश्यकता होती है - अन्यथा डीएनए का सहज "मिश्रण" इसे अक्षम कर देगा। मोबाइल आनुवंशिक तत्व (एमजीई) - जीनोम अस्थिरता के मुख्य कारकों में से एक - छोटे अस्थिर क्षेत्र हैं जिन्हें स्वायत्त रूप से स्थानांतरित किया जा सकता है और पूरे जीनोम में स्थानांतरित किया जा सकता है। ऐसे मोबाइल तत्वों की सक्रियता से गुणसूत्रों में कई डीएनए टूट जाते हैं, जो घातक परिणामों से भरा होता है।

एसएचई की संख्या जीनोम के आकार के साथ गैर-रैखिक रूप से बढ़ती है, और उनकी गतिविधि को समाहित किया जाना चाहिए। इसके लिए, जंतु, सहसंयोजक से प्रारंभ होकर, RNA व्यतिकरण की समान परिघटना का उपयोग करते हैं। यह कार्य छोटे RNAs द्वारा भी किया जाता है, लेकिन वे नहीं जिनकी हम पहले ही चर्चा कर चुके हैं, बल्कि उनके तीसरे प्रकार, piRNAs।

PiRNA का "पोर्ट्रेट"

piRNAs छोटे अणु 24-30 न्यूक्लियोटाइड लंबे होते हैं, जो गुणसूत्र के सेंट्रोमेरिक और टेलोमेरिक क्षेत्रों में एन्कोडेड होते हैं। उनमें से कई के अनुक्रम ज्ञात मोबाइल आनुवंशिक तत्वों के पूरक हैं, लेकिन कई अन्य piRNAs हैं जो काम करने वाले जीन के क्षेत्रों या जीनोम के टुकड़ों के साथ मेल खाते हैं जिनके कार्य अज्ञात हैं।

piRNAs (साथ ही माइक्रोआरएनए) जीनोमिक डीएनए के दोनों स्ट्रैंड में एन्कोडेड हैं; वे अत्यधिक परिवर्तनशील और विविध हैं (एक जीव में 500,000 (!) प्रजातियों तक)। SiRNA और माइक्रोआरएनए के विपरीत, वे एक विशेषता विशेषता के साथ एकल स्ट्रैंड द्वारा बनते हैं - 5'-अंत पर यूरैसिल (U) और मिथाइलेटेड 3'-अंत। अन्य अंतर भी हैं:

• SiRNA और microRNA के विपरीत, उन्हें डिसर के प्रसंस्करण की आवश्यकता नहीं होती है;
• पीआईआरएनए जीन केवल रोगाणु कोशिकाओं (भ्रूणजनन के दौरान) और आसपास के एंडोथेलियल कोशिकाओं में सक्रिय होते हैं;
• PiRNA प्रणाली की प्रोटीन संरचना भिन्न होती है - ये Piwi वर्ग (Piwi और Aub) के एंडोन्यूक्लिअस और एक अलग Argonaute किस्म, Ago3 हैं।

पीआईआरएनए के प्रसंस्करण और गतिविधि को अभी भी कम समझा जाता है, लेकिन यह पहले से ही स्पष्ट है कि कार्रवाई का तंत्र अन्य छोटे आरएनए से पूरी तरह अलग है - आज उनके काम का एक पिंग-पोंग मॉडल प्रस्तावित किया गया है (चित्र 5 ए, बी)।

PIRNA जैवजनन का पिंग-पोंग तंत्र

चावल। 5 ए: पीआईआरएनए प्रसंस्करण का साइटोप्लाज्मिक हिस्सा
पीआईआरएनए की बायोजेनेसिस और गतिविधि एंडोन्यूक्लाइजेस (एगो 3, ऑब, पिवी) के पिवी परिवार द्वारा मध्यस्थता की जाती है। PiRNA की गतिविधि एकल-फंसे हुए piRNA अणुओं - सेंस और एंटी-सेंस दोनों द्वारा प्रदान की जाती है - जिनमें से प्रत्येक एक विशिष्ट Piwi endonuclease से जुड़ा होता है। पीआईआरएनए ट्रांसपोसॉन एमआरएनए (नीला किनारा) के पूरक क्षेत्र को पहचानता है और इसे काट देता है। यह न केवल ट्रांसपोसॉन को निष्क्रिय करता है, बल्कि एक नया piRNA भी बनाता है (Hen1 मिथाइलस के साथ 3'-अंत के मिथाइलेशन द्वारा Ago3 से जुड़ा हुआ)। यह piRNA, बदले में, mRNA को piRNA अग्रदूत क्लस्टर (लाल श्रृंखला) के टेप के साथ पहचानता है - इस तरह से चक्र बंद हो जाता है और वांछित piRNA फिर से उत्पन्न होता है।

चावल। 5B: नाभिक में piRNA
एंडोन्यूक्लिज़ ऑब के अलावा, पिवी एंडोन्यूक्लिज़ एंटीसेंस पीआईआरएनए को भी बांध सकता है। बंधन के बाद, जटिल नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है, जहां यह पूरक प्रतिलेखों के क्षरण और क्रोमेटिन के पुनर्व्यवस्था का कारण बनता है, जिससे ट्रांसपोज़न की गतिविधि का दमन होता है।

PiRNA कार्य

पीआईआरएनए का मुख्य कार्य ट्रांसक्रिप्शन और अनुवाद के स्तर पर एमजीई गतिविधि को दबाना है। यह माना जाता है कि piRNAs केवल भ्रूणजनन के दौरान सक्रिय होते हैं, जब जीनोम का अप्रत्याशित फेरबदल विशेष रूप से खतरनाक होता है और इससे भ्रूण की मृत्यु हो सकती है। यह तर्कसंगत है - जब प्रतिरक्षा प्रणाली ने अभी तक काम करना शुरू नहीं किया है, तो भ्रूण की कोशिकाओं को कुछ सरल लेकिन प्रभावी सुरक्षा की आवश्यकता होती है। प्लेसेंटा (या अंडे के खोल) द्वारा भ्रूण को बाहरी रोगजनकों से मज़बूती से संरक्षित किया जाता है। लेकिन इसके अलावा, अंतर्जात (आंतरिक) वायरस से भी बचाव की जरूरत है, मुख्य रूप से एमजीई।

PiRNA की इस भूमिका की पुष्टि अनुभव द्वारा की गई है - "नॉकआउट" या Ago3, Piwi या Aub जीन के उत्परिवर्तन से गंभीर विकास संबंधी विकार होते हैं (और ऐसे जीव के जीनोम में उत्परिवर्तन की संख्या में तेज वृद्धि), और कारण भी रोगाणु कोशिकाओं के बिगड़ा विकास के कारण बांझपन।

PiRNA का वितरण और विकास

पहले piRNAs पहले से ही एनीमोन और स्पंज में पाए जाते हैं। पौधों ने स्पष्ट रूप से एक अलग रास्ता अपनाया - उनमें पिवी प्रोटीन नहीं पाए गए, और एंडोन्यूक्लिज़ एगो 4 और सीआरएनए ट्रांसपोज़न के लिए थूथन की भूमिका निभाते हैं।

मनुष्यों सहित उच्च जानवरों में, piRNA प्रणाली बहुत अच्छी तरह से विकसित होती है, लेकिन यह केवल भ्रूण कोशिकाओं और एमनियोटिक एंडोथेलियम में पाई जा सकती है। शरीर में piRNAs का वितरण इतना सीमित क्यों है, यह देखा जाना बाकी है। यह माना जा सकता है कि, किसी भी शक्तिशाली हथियार की तरह, पीआईआरएनए केवल बहुत विशिष्ट परिस्थितियों (भ्रूण के विकास के दौरान) के तहत फायदेमंद होते हैं, और वयस्क शरीर में, उनकी गतिविधि अच्छे से ज्यादा नुकसान करेगी। फिर भी, पीआईआरएनए की संख्या ज्ञात प्रोटीन की संख्या से अधिक परिमाण का क्रम है, और परिपक्व कोशिकाओं में पीआईआरएनए के गैर-विशिष्ट प्रभावों की भविष्यवाणी करना मुश्किल है।

सार तालिका। लघु आरएनए के सभी तीन वर्गों के गुण

	सिरना	माइक्रो RNA	पीआईआरएनए
प्रसार	पौधे, ड्रोसोफिला, सी. एलिगेंस... कशेरुकियों में नहीं पाया जाता है	यूकैर्योसाइटों	जंतुओं की भ्रूणीय कोशिकाएँ (सहसंयोजकों से प्रारंभ होकर)। कोई प्रोटोजोआ और पौधे नहीं
लंबाई	21-22 न्यूक्लियोटाइड्स	19-25 न्यूक्लियोटाइड्स	24-30 न्यूक्लियोटाइड्स
संरचना	डबल-स्ट्रैंडेड, 19 पूरक न्यूक्लियोटाइड और 3'-छोर पर दो अयुग्मित न्यूक्लियोटाइड	एकल-फंसे जटिल संरचना	एकल-फंसे जटिल संरचना। यू 5'-छोर पर, 2'- हे-मिथाइलेटेड 3'-एंड
प्रसंस्करण	डिसर-आदी	डिसर-आदी	डिसर-स्वतंत्र
एंडोन्यूक्लिएज	एगो२	एगो1, एगो2	एगो 3, पिवी, औब
गतिविधि	पूरक एमआरएनए का अवक्रमण, जीनोमिक डीएनए का एसिटिलीकरण	लक्ष्य एमआरएनए के अनुवाद का अवक्रमण या निषेध	एमआरएनए एन्कोडिंग का अवक्रमण एमजीई, एमजीई प्रतिलेखन का विनियमन
जैविक भूमिका	एंटीवायरल प्रतिरक्षा रक्षा, स्वयं के जीन की गतिविधि का दमन	जीन गतिविधि का विनियमन	भ्रूणजनन के दौरान एमजीई गतिविधि का दमन

निष्कर्ष

अंत में, मैं आरएनए हस्तक्षेप (चित्र 6) में शामिल प्रोटीन तंत्र के विकास को दर्शाने वाली एक तालिका देना चाहूंगा। यह देखा जा सकता है कि प्रोटोजोआ में सबसे विकसित सीआरएनए प्रणाली (प्रोटीन परिवार एगो, डिसर) है, और जैसे-जैसे जीव अधिक जटिल होते जाते हैं, जोर अधिक विशिष्ट प्रणालियों पर स्थानांतरित हो जाता है - माइक्रोआरएनए (ड्रोसा, पाशा) और पीआईआरएनए के लिए प्रोटीन आइसोफॉर्म की संख्या (पीवी, हेन1) बढ़ता है। इसी समय, siRNA की क्रिया में मध्यस्थता करने वाले एंजाइमों की विविधता कम हो जाती है।

चावल। 6. आरएनए हस्तक्षेप में शामिल प्रोटीन की विविधता तथा
संख्याएँ प्रत्येक समूह में प्रोटीन की मात्रा को दर्शाती हैं। SiRNA और microRNA की विशेषता वाले तत्वों को नीले रंग में हाइलाइट किया गया है, और piRNA से जुड़े प्रोटीन को लाल रंग में हाइलाइट किया गया है। के अनुसार ।

सरलतम जीवों द्वारा आरएनए हस्तक्षेप की घटना का उपयोग करना शुरू कर दिया गया है। इस तंत्र के आधार पर, प्रकृति ने प्रतिरक्षा प्रणाली का एक प्रोटोटाइप बनाया है, और जैसे-जैसे जीव अधिक जटिल होते जाते हैं, आरएनए हस्तक्षेप जीनोम गतिविधि का एक अनिवार्य नियामक बन जाता है। दो अलग-अलग तंत्र और तीन प्रकार के छोटे आरएनए (सारांश तालिका देखें) - परिणामस्वरूप, हम विभिन्न चयापचय और आनुवंशिक मार्गों के हजारों सूक्ष्म नियामक देखते हैं। यह आकर्षक तस्वीर आणविक की बहुमुखी प्रतिभा और विकासवादी अनुकूलन को दर्शाती है जैविक प्रणाली... लघु आरएनए फिर से साबित करते हैं कि कोशिका के अंदर कोई "छोटी चीजें" नहीं होती हैं - केवल छोटे अणु होते हैं, जिसकी भूमिका का पूरा महत्व हम अभी समझने लगे हैं।

सच है, इस तरह की एक शानदार जटिलता इस तथ्य के बजाय बोलती है कि विकास "अंधा" है और पूर्व-अनुमोदित "सामान्य योजना" के बिना संचालित होता है।

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वैज्ञानिकों का मानना ​​​​है कि छोटे आरएनए की गलत अभिव्यक्ति कई बीमारियों के कारणों में से एक है जो दुनिया भर में कई लोगों के स्वास्थ्य को बहुत गंभीर रूप से प्रभावित करती है। ऐसी बीमारियों में कार्डियोवैस्कुलर 23 और कैंसर 24 हैं। उत्तरार्द्ध के लिए, यह आश्चर्य की बात नहीं है: कैंसर कोशिकाओं के विकास और उनके भाग्य में असामान्यताओं की गवाही देता है, और छोटे आरएनए संबंधित प्रक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। कैंसर में शरीर पर छोटे आरएनए के बड़े प्रभाव के सबसे अधिक उदाहरण के उदाहरण यहां दिए गए हैं। हम एक घातक ट्यूमर के बारे में बात कर रहे हैं, जो उन जीनों की गलत अभिव्यक्ति की विशेषता है जो जीव के प्रारंभिक विकास के दौरान कार्य करते हैं, न कि प्रसवोत्तर अवधि में। यह एक प्रकार का बचपन का ब्रेन ट्यूमर है जो आमतौर पर दो साल की उम्र से पहले दिखाई देता है। काश, यह कैंसर का एक बहुत ही आक्रामक रूप है, और गहन उपचार के साथ भी रोग का निदान खराब है। मस्तिष्क कोशिकाओं में अनुवांशिक सामग्री के अनुचित पुनर्वितरण के परिणामस्वरूप ऑन्कोलॉजिकल प्रक्रिया विकसित होती है। प्रमोटर, जो आमतौर पर प्रोटीन को कूटने वाले जीनों में से एक की मजबूत अभिव्यक्ति का कारण बनता है, छोटे आरएनए के एक विशिष्ट समूह के साथ पुनर्संयोजन से गुजरता है। फिर इस पूरे पुनर्व्यवस्थित क्षेत्र को बढ़ाया जाता है: दूसरे शब्दों में, इसकी कई प्रतियां जीनोम में बनाई जाती हैं। नतीजतन, विस्थापित प्रमोटर की तुलना में "डाउनस्ट्रीम" स्थित छोटे आरएनए को उनकी तुलना में बहुत अधिक दृढ़ता से व्यक्त किया जाता है। सक्रिय छोटे आरएनए की सामग्री का स्तर मानक से लगभग 150-1000 गुना अधिक है।

चावल। १८.३.अल्कोहल द्वारा सक्रिय छोटे आरएनए मैसेंजर आरएनए से जुड़ सकते हैं जो शराब के लिए शरीर के प्रतिरोध को प्रभावित नहीं करते हैं। लेकिन ये छोटे आरएनए मैसेंजर आरएनए अणुओं से बंधते नहीं हैं जो इस प्रतिरोध में योगदान करते हैं। यह मैसेंजर आरएनए अणुओं के अनुपात की एक सापेक्ष प्रबलता की ओर जाता है जो अल्कोहल प्रतिरोध से जुड़े प्रोटीन विविधताओं को कूटबद्ध करता है।

यह क्लस्टर ४० से अधिक विभिन्न छोटे आरएनए को एनकोड करता है। दरअसल, यह आम तौर पर प्राइमेट में उपलब्ध ऐसे समूहों में सबसे बड़ा है। यह आमतौर पर भ्रूण के जीवन के पहले 8 हफ्तों में, मानव विकास के प्रारंभिक चरण में ही व्यक्त किया जाता है। शिशु के मस्तिष्क में इसकी प्रबल सक्रियता आनुवंशिक अभिव्यक्ति पर विनाशकारी प्रभाव डालती है। परिणामों में से एक एपिजेनेटिक प्रोटीन की अभिव्यक्ति है जो डीएनए में संशोधन जोड़ता है। इससे डीएनए मिथाइलेशन के पूरे पैटर्न में बड़े पैमाने पर परिवर्तन होते हैं, और इसलिए सभी प्रकार के जीनों की असामान्य अभिव्यक्ति होती है, जिनमें से कई को केवल तभी व्यक्त किया जाना चाहिए जब अपरिपक्व मस्तिष्क कोशिकाएं शरीर के विकास के शुरुआती चरणों में विभाजित हो जाएं। इस तरह बच्चे की कोशिकाओं में कैंसर प्रोग्राम 25 शुरू होता है।

सेल के छोटे आरएनए और एपिजेनेटिक तंत्र के बीच ऐसा संचार अन्य स्थितियों पर महत्वपूर्ण प्रभाव डाल सकता है जब कोशिकाओं में कैंसर की प्रवृत्ति विकसित होती है। यह तंत्र संभवतः इस तथ्य की ओर ले जाता है कि छोटे आरएनए की बिगड़ा हुआ अभिव्यक्ति का प्रभाव एपिजेनेटिक संशोधनों को बदलकर बढ़ाया जाता है जो मां से बेटी कोशिकाओं को प्रेषित होते हैं। इस प्रकार जीन अभिव्यक्ति के चरित्र में संभावित खतरनाक परिवर्तनों की एक योजना बनाई जा सकती है।

अब तक, वैज्ञानिकों ने एपिजेनेटिक प्रक्रियाओं के साथ छोटे आरएनए की बातचीत के सभी चरणों का पता नहीं लगाया है, लेकिन वे अभी भी जो हो रहा है उसकी विशेषताओं के कुछ संकेत प्राप्त करने का प्रबंधन करते हैं। उदाहरण के लिए, यह पता चला है कि स्तन कैंसर की आक्रामकता को बढ़ाने वाले छोटे आरएनए का एक निश्चित वर्ग मैसेंजर आरएनए में कुछ एंजाइमों को लक्षित करता है जो प्रमुख एपिजेनेटिक संशोधनों को हटाते हैं। यह कैंसर कोशिका में एपिजेनेटिक संशोधनों के पैटर्न को बदल देता है और आगे आनुवंशिक अभिव्यक्ति को बाधित करता है।

एक मरीज में कैंसर के कई रूपों को ट्रैक करना मुश्किल होता है। ऑन्कोलॉजिकल प्रक्रियाएं दुर्गम स्थानों में हो सकती हैं, जो नमूनाकरण प्रक्रिया को जटिल बनाती हैं। ऐसे मामलों में, डॉक्टर के लिए कैंसर प्रक्रिया के विकास और उपचार की प्रतिक्रिया की निगरानी करना मुश्किल होता है। अक्सर, डॉक्टरों को अप्रत्यक्ष माप पर भरोसा करने के लिए मजबूर किया जाता है - कहते हैं, एक ट्यूमर का टोमोग्राफिक स्कैन। कुछ शोधकर्ताओं का मानना ​​​​है कि छोटे आरएनए अणु ट्यूमर के विकास की निगरानी के लिए एक नई विधि बनाने में मदद कर सकते हैं, जो इसकी उत्पत्ति का अध्ययन करने की भी अनुमति देता है। जब कैंसर कोशिकाएं मर जाती हैं, तो छोटे आरएनए टूटने पर कोशिकाओं को छोड़ देते हैं। ये छोटे जंक अणु अक्सर के साथ कॉम्प्लेक्स बनाते हैं सेलुलर प्रोटीनया टुकड़ों में लिपटा हुआ कोशिका की झिल्लियाँ... यह उन्हें बहुत स्थिर बनाता है तरल मीडियाजीव, जिसका अर्थ है कि ऐसे आरएनए को पृथक और विश्लेषण किया जा सकता है। चूंकि उनकी संख्या कम है, इसलिए शोधकर्ताओं को अत्यधिक संवेदनशील विश्लेषणात्मक तरीकों का उपयोग करना होगा। हालाँकि, यहाँ कुछ भी असंभव नहीं है: अनुक्रमण संवेदनशीलता न्यूक्लिक एसिडलगातार 27. स्तन कैंसर 28, डिम्बग्रंथि के कैंसर 29 और कई अन्य कैंसर के संबंध में इस दृष्टिकोण के वादे की पुष्टि करते हुए डेटा प्रकाशित किया गया है। फेफड़ों के कैंसर के रोगियों में छोटे परिसंचारी आरएनए के विश्लेषण से पता चला है कि ये आरएनए एकल फुफ्फुसीय नोड्यूल (चिकित्सा की आवश्यकता नहीं) वाले रोगियों और घातक ट्यूमर नोड्यूल विकसित करने वाले रोगियों (उपचार की आवश्यकता) के बीच अंतर करने में मदद करते हैं।

पूर्वाह्न। डीचमैन, एस.वी. ज़िनोविएव, ए.यू.बैरिशनिकोव,

ऑन्कोलॉजी में जीन अभिव्यक्ति और छोटे आरएनए

गुजरात उन्हें RONTs. एन.एन.ब्लोखिना, रूसी चिकित्सा विज्ञान अकादमी, मास्को

सारांश

लेख छोटे आरएनए की भूमिका प्रस्तुत करता है जो कोशिका और शरीर के अधिकांश महत्वपूर्ण कार्यों को नियंत्रित करते हैं, और उनके संभावित संबंध, विशेष रूप से, ऑन्कोजेनेसिस और जीनोमिक अभिव्यक्ति के अन्य (काल्पनिक सहित) इंट्रासेल्युलर तंत्र के साथ।

कीवर्ड: छोटे आरएनए, आरएनए हस्तक्षेप (आरएनएआई), डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए (एलएनसीआरएनए), आरएनए संपादन, ऑन्कोजेनेसिस।

पूर्वाह्न। डीचमैन, एस वी ज़िनोविएव, ए यू बेरिशनिकोव।

ऑन्कोलॉजी में जीन अभिव्यक्ति और छोटे आरएनए

एन.एन. ब्लोखिन रूसी कैंसर अनुसंधान केंद्र RAMS, Moscओउ

सार

कोशिका और जीव के बहुसंख्यक महत्वपूर्ण कार्यों की निगरानी करने वाले छोटे आरएनए की कागजी भूमिका में और विशेष रूप से ऑन्कोजेनेसिस और अन्य (काल्पनिक सहित) जीनोम अभिव्यक्ति के इंट्रासेल्युलर तंत्र के साथ उनके संभावित संबंध प्रस्तुत किए जाते हैं।

मुख्य शब्द: छोटे आरएनए, हस्तक्षेप आरएनए (आरएनएआई), डबल स्ट्रैंड आरएनए (डीएसआरएनए), आरएनए संपादन, ट्यूमरोजेनेसिस।

परिचय

प्रसंस्करण, विभिन्न प्रकार के प्रतिलेखन, स्प्लिसिंग, पुनर्व्यवस्था, आरएनए संपादन, पुनर्संयोजन, अनुवाद, आरएनए हस्तक्षेप सहित यूकेरियोट्स के व्यक्तिगत जीन और पूरे जीनोम की अभिव्यक्ति कुछ प्रोटीन (नियामक, संरचनात्मक, घरेलू जीन, प्रतिलेखन कारकों के उत्पाद) द्वारा नियंत्रित होती है। ), मोबाइल तत्व, आरएनए और कम आणविक भार प्रभावकारक। प्रसंस्करण आरएनए में आरआरएनए, टीआरएनए, एमआरएनए, कुछ प्रकार के नियामक आरएनए और छोटे आरएनए शामिल हैं।

आज तक, यह ज्ञात है कि छोटे आरएनए एक प्रोटीन को सांकेतिक शब्दों में बदलना नहीं करते हैं, अक्सर सैकड़ों प्रति जीनोम में संख्या होती है और विभिन्न यूकेरियोटिक जीन (दैहिक, प्रतिरक्षा, रोगाणु कोशिकाओं, स्टेम सेल) की अभिव्यक्ति के नियमन में शामिल होते हैं। विभेदन की प्रक्रियाएं नियंत्रण में हैं (हेमटोपोइजिस, एंजियोजेनेसिस, एडिपोजेनेसिस, मायोजेनेसिस, न्यूरोजेनेसिस), मॉर्फोजेनेसिस (भ्रूण अवस्था, विकास / विकास, शारीरिक विनियमन सहित), प्रसार, एपोप्टोसिस, कार्सिनोजेनेसिस, उत्परिवर्तन, इम्यूनोजेनेसिस, उम्र बढ़ने (जीवन का विस्तार), एपिजेनेटिक ; चयापचय विनियमन के मामले सामने आए हैं (उदाहरण के लिए, ग्लाइकोस्फिंगोलिपिड्स)। 20-300 / 500 न्यूक्लियोटाइड और उनके आरएनपी के गैर-कोडिंग आरएनए का एक व्यापक वर्ग न केवल न्यूक्लियस / न्यूक्लियोलस / साइटोप्लाज्म में पाया गया, बल्कि डीएनए युक्त सेल ऑर्गेनेल (पशु माइटोकॉन्ड्रिया; पौधों, माइक्रो-आरएनए और क्लोरोप्लास्ट में आम सहमति) में भी पाया गया। छोटे आरएनए के अनुक्रमों को प्रतिलेखित करता है)।

प्रबंधन और विनियमन के लिए वी.एन. प्रक्रियाएं, यह महत्वपूर्ण है: 1. कि आकार में छोटा प्राकृतिक / कृत्रिम आरएनए (छोटा आरएनए, टीआरएनए, आदि) और प्रोटीन के साथ उनके परिसर (आरएनपी) ट्रांसमेम्ब्रेन सेलुलर और माइटोकॉन्ड्रियल परिवहन में सक्षम हैं; 2. कि माइटोकॉन्ड्रिया के टूटने के बाद, उनकी सामग्री का हिस्सा, आरएनए और आरएनपी, साइटोप्लाज्म और न्यूक्लियस में समाप्त हो सकता है। छोटे आरएनए (आरएनपी) के उपरोक्त गुण, जिनकी अध्ययन की प्रक्रिया में कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण भूमिका केवल बढ़ रही है, स्पष्ट रूप से कैंसर और अन्य आनुवंशिक रोगों के संबंध में सतर्कता कारक के साथ एक संबंध है। इसी समय, ट्यूमर की शुरुआत में एपिजेनोमिक क्रोमैटिन संशोधनों का उच्च महत्व स्पष्ट हो गया। हम कई समान मामलों में से बहुत सीमित मामलों पर ही विचार करेंगे।

छोटे आरएनए

छोटे आरएनए की क्रिया का तंत्र लगभग एमआरएनए लक्ष्यों के 3 "अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों (3" यूटीआर) को पूरक रूप से बांधने की उनकी क्षमता है (जिसमें कभी-कभी डीएनए / आरएनए ट्रांसपोज़िंग एमआईआर / लाइन -2 तत्व, साथ ही रूढ़िवादी अलु दोहराता है) और आरएनए हस्तक्षेप का कारण बनता है (आरएनएआई = आरएनएआई; विशेष रूप से, एंटीवायरल प्रतिक्रिया में)। हालांकि, जटिलता यह है कि, सेलुलर के अलावा, वायरस-एन्कोडेड छोटे आरएनए (दाद, एसवी 40, अन्य; ईबीवी, उदाहरण के लिए, 23 शामिल हैं, और केएसएचवी - 12 miRNAs) हैं जो वायरस और दोनों के टेप के साथ बातचीत करते हैं। मेजबान। अकेले ५८ प्रजातियों में ५,००० से अधिक सेलुलर/वायरल miRNAs ज्ञात हैं। आरएनएआई या तो अवक्रमण (आरआईएससी कॉम्प्लेक्स, आरएनए-प्रेरित साइलेंसिंग कॉम्प्लेक्स की भागीदारी के साथ) शुरू करता है, साथ ही न्यूक्लीज (डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए एमआरएनए, आदि) की चपेट में आने वाले निरंतर lncRNA स्ट्रैंड्स के टुकड़ों के साथ, या अनुवाद के दौरान रुक-रुक कर चलने वाले lncRNA के आंशिक रूप से प्रतिवर्ती निषेध। एमआरएनए लक्ष्य। परिपक्व छोटे आरएनए (~ 15-28 न्यूक्लियोटाइड्स) साइटोप्लाज्म में नाभिक में विभिन्न लंबाई (दसियों और सैकड़ों न्यूक्लियोटाइड्स) प्रसंस्करण के उनके अग्रदूतों से बनते हैं। इसके अलावा, छोटे आरएनए क्रोमेटिन की साइलेंसिंग संरचना के निर्माण, व्यक्तिगत जीन के प्रतिलेखन के नियमन, ट्रांसपोज़न की अभिव्यक्ति के दमन और हेटरोक्रोमैटिन के विस्तारित क्षेत्रों की कार्यात्मक संरचना के रखरखाव में शामिल हैं।

कई मुख्य प्रकार के छोटे आरएनए हैं। सबसे अच्छा अध्ययन किया गया माइक्रो-आरएनए (miRNAs) और छोटे हस्तक्षेप करने वाले RNAs (siRNAs) हैं। इसके अलावा, छोटे आरएनए में निम्नलिखित का अध्ययन किया जाता है: रोगाणु कोशिकाओं में सक्रिय पीआईआरएनए; अंतर्जात रेट्रोट्रांस्पोन्स और दोहराए जाने वाले तत्वों से जुड़े छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए (स्थानीय / वैश्विक हेटरोक्रोमैटाइजेशन के साथ - भ्रूणजनन के शुरुआती चरणों से शुरू होते हैं; टेलोमेरेस के स्तर को बनाए रखते हैं), ड्रोसोफिया रासीआरएनए; अक्सर प्रोटीन जीन के इंट्रोन्स द्वारा एन्कोड किया जाता है और अनुवाद, ट्रांसक्रिप्शन, स्प्लिसिंग (डी- / मिथाइलेशन, न्यूक्लिक एसिड के स्यूडोउरिडाइलेशन) छोटे परमाणु (एसएनआरएनए) और न्यूक्लियर (स्नोआरएनए) आरएनए के लिए कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण होता है; छोटे नियामक आरएनए, एसएमआरएनए, कम ज्ञात कार्यों के साथ, डीएनए-बाध्यकारी एनआरएसई (न्यूरॉन रेस्ट्रिक्टिव साइलेंसर एलिमेंट) उद्देश्यों के पूरक; छोटे हस्तक्षेप करने वाले पौधे RNAs, tasiRNAs का लेन-देन करना; शॉर्ट हेयरपिन आरएनए, shRNAs, जानवरों में एंटीवायरल प्रतिक्रिया के दौरान लंबी lncRNA संरचनाओं के दीर्घकालिक आरएनएआई (स्थिर जीन साइलेंसिंग) प्रदान करते हैं।

छोटे आरएनए (miRNAs, siRNAs, आदि) नए संश्लेषित परमाणु / साइटोप्लाज्मिक ट्रांसक्रिप्शंस (स्प्लिसिंग को विनियमित करने, mRNA का अनुवाद; rRNA के मिथाइलेशन / स्यूडोउरिडाइलेशन, आदि) और क्रोमैटिन (अस्थायी रूप से स्थानीय और एपिजेनेटिक रूप से विरासत में मिली हेटरोक्रोमैटिक कोशिकाओं के साथ) के साथ बातचीत करते हैं। हेटेरोक्रोमैटिनाइजेशन, विशेष रूप से, डीएनए डी- / मिथाइलेशन के साथ-साथ मिथाइलेशन, एसिटिलिकेशन, फॉस्फोराइलेशन और हिस्टोन के सर्वव्यापीकरण ("हिस्टोन कोड" का संशोधन) के साथ है।

छोटे आरएनए में सबसे पहले नेमाटोड कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस (लिन -4) के miRNAs की खोज की गई और उनका अध्ययन किया गया, उनके गुण और जीन, और कुछ समय बाद - अरबिडोप्सिस थालियाना संयंत्र के miRNAs। वर्तमान में, वे बहुकोशिकीय जीवों से जुड़े हुए हैं, हालांकि तथाकथित की भागीदारी के साथ एंटीवायरल / समान सुरक्षा के संबंध में, उन्हें एककोशिकीय शैवाल क्लैमाइडोमोनस रेन्हार्डेटी, और मौन के लिए आरएनए जैसे मार्ग में दिखाया गया है। प्रोकैरियोट्स के लिए psiRNAs की चर्चा की जाती है। कई यूकेरियोट्स (ड्रोसोफिला, मनुष्यों सहित) के जीनोम में miRNAs के लिए कई सौ जीन होते हैं। ये चरण- / ऊतक-विशिष्ट जीन (साथ ही एमआरएनए लक्ष्य के संबंधित क्षेत्र) अक्सर फाईलोजेनेटिक रूप से दूर प्रजातियों में अत्यधिक समरूप होते हैं, लेकिन उनमें से कुछ वंश-विशिष्ट होते हैं। miRNAs एक्सॉन (प्रोटीन-कोडिंग, आरएनए जीन), इंट्रोन्स (अक्सर प्री-एमआरएनए), इंटरजेनिक स्पेसर्स (दोहराव सहित) में निहित होते हैं, लंबाई में 70-120 न्यूक्लियोटाइड तक (और अधिक) होते हैं और लूप की हेयरपिन संरचनाएं बनाते हैं। / स्टेम प्रकार। उनके जीन का निर्धारण करने के लिए, न केवल जैव रासायनिक और आनुवंशिक, बल्कि कंप्यूटर दृष्टिकोण का भी उपयोग किया जाता है।

परिपक्व miRNAs के "कार्य क्षेत्र" की सबसे विशिष्ट लंबाई 21-22 न्यूक्लियोटाइड है। ये संभवतः गैर-प्रोटीन कोडिंग जीनों में सबसे प्रचुर मात्रा में जीन हैं। वे अलग-अलग प्रतियों (अधिक बार) या समूहों के रूप में स्थित हो सकते हैं जिनमें कई समान या अलग-अलग miRNAs जीन होते हैं, जिन्हें व्यक्तिगत miRNAs के लिए कई चरणों में संसाधित किए गए लंबे अग्रदूत के रूप में (स्वायत्त प्रमोटरों से शायद ही कभी) स्थानांतरित किया जाता है। यह माना जाता है कि एक miRNA नियामक नेटवर्क है जो कई मौलिक जैविक प्रक्रियाओं (ट्यूमरजेनिसिस / मेटास्टेसिस सहित) को नियंत्रित करता है; शायद व्यक्त मानव जीन का कम से कम 30% miRNAs द्वारा नियंत्रित किया जाता है।

इस प्रक्रिया में lncRNA- विशिष्ट RNase-III-जैसे एंजाइम Drosha (परमाणु राइबोन्यूक्लिअस; मुख्य प्रतिलेख के विभाजन के बाद पुराने प्री-miRNAs के प्रसंस्करण की शुरुआत करता है) और डिसर, जो क्रमशः साइटोप्लाज्म और क्लीव्स / डिग्रेड्स में कार्य करता है, हेयरपिन प्री- miRNAs (परिपक्व miRNAs के लिए) और बाद में हाइब्रिड miRNAs / mRNA संरचनाओं का गठन किया। छोटे आरएनए, कई प्रोटीनों के साथ (vn। RNases, AGO परिवार के प्रोटीन, ट्रांसमिथाइलिस / एसिटाइलिस, आदि सहित) और तथाकथित की भागीदारी के साथ। आरआईएससी- और आरआईटीएस-जैसे कॉम्प्लेक्स (दूसरा एक ट्रांसक्रिप्शनल साइलेंसिंग को प्रेरित करता है) क्रमशः आरएनएआई / गिरावट और आरएनए (अनुवाद से पहले / दौरान) और डीएनए (हेटरोक्रोमैटिन ट्रांसक्रिप्शन के दौरान) स्तरों पर जीन साइलेंसिंग करने में सक्षम हैं।

प्रत्येक miRNA संभावित रूप से कई लक्ष्यों के साथ जोड़े, और प्रत्येक लक्ष्य को कई miRNAs द्वारा नियंत्रित किया जाता है (जो ट्रिपैनोसोम कीनेटोप्लास्ट में gRNAs-मध्यस्थता पूर्व-एमआरएनए संपादन जैसा दिखता है)। इन विट्रो विश्लेषण से पता चला है कि miRNAs विनियमन (साथ ही आरएनए संपादन) जीन अभिव्यक्ति का एक प्रमुख पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल न्यूनाधिक है। एक लक्ष्य के लिए प्रतिस्पर्धा करने वाले समान miRNAs RNA-RNA और RNA-प्रोटीन इंटरैक्शन के संभावित ट्रांसरेगुलेटर हैं।

जानवरों में, नेमाटोड कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस के लिए miRNAs का सबसे अच्छा अध्ययन किया जाता है; 112 से अधिक जीनों का वर्णन किया गया है। हजारों अंतर्जात siRNAs भी यहां पाए गए (कोई जीन नहीं; विशेष रूप से, शुक्राणुजनन-मध्यस्थता वाले टेप और ट्रांसपोज़न के साथ)। बहुकोशिकीय जीवों के दोनों छोटे आरएनए आरएनए पोलीमरेज़ द्वारा उत्पन्न किए जा सकते हैं जो आरडीआरपी-द्वितीय (अधिकांश अन्य आरएनए के लिए) और आरडीआरपी-III प्रकार की गतिविधि (होमोलॉजी नहीं) प्रदर्शित करते हैं। परिपक्व छोटे आरएनए संरचना (टर्मिनल 5 "-फॉस्फेट और 3" -ओएच सहित), लंबाई (आमतौर पर 21-22 न्यूक्लियोटाइड्स) और कार्य में समान होते हैं, और एक लक्ष्य के लिए प्रतिस्पर्धा कर सकते हैं। हालांकि, आरएनए गिरावट, और पूर्ण लक्ष्य संपूरकता के साथ, आमतौर पर सीआरएनए के साथ जुड़ा हुआ है; ट्रांसलेशनल दमन, आंशिक रूप से, आमतौर पर 5-6 न्यूक्लियोटाइड, miRNAs के साथ पूरकता; और पूर्ववर्ती, क्रमशः, siRNAs के लिए एक्सो / अंतर्जात (सैकड़ों / हजारों न्यूक्लियोटाइड) हैं, और आमतौर पर miRNAs के लिए अंतर्जात (दसियों / सैकड़ों न्यूक्लियोटाइड) और उनका जैवजनन अलग है; हालाँकि, कुछ प्रणालियों में ये अंतर प्रतिवर्ती हैं।

RNAi, जो siRNAs और miRNAs द्वारा मध्यस्थता करता है, में विभिन्न प्रकार की प्राकृतिक भूमिकाएँ होती हैं: जीन अभिव्यक्ति और हेटरोक्रोमैटिन को विनियमित करने से लेकर ट्रांसपोज़न और वायरस से जीनोम की रक्षा करने तक; लेकिन siRNAs और कुछ miRNAs प्रजातियों के बीच संरक्षित नहीं हैं। पौधों (अरबीडोप्सिस थालियाना) में, निम्नलिखित पाए गए: जीन और इंटरजेनिक (स्पेसर्स, रिपीट सहित) दोनों क्षेत्रों के अनुरूप siRNAs; विभिन्न प्रकार के छोटे आरएनए के लिए संभावित जीनोम साइटों की एक बड़ी संख्या। नेमाटोड में, तथाकथित। चर स्वायत्त रूप से व्यक्त 21Y-RNAs (dasRNAs); उनके पास 5 "-Y मोनोफॉस्फेट है, जो 21 न्यूक्लियोटाइड बनाते हैं (उनमें से 20 परिवर्तनशील हैं), और क्रोमोसोम IV के दो क्षेत्रों में 5700 से अधिक साइटों पर प्रोटीन-कोडिंग जीन के इंट्रॉन के बीच या अंदर स्थित हैं।

MiRNAs स्वास्थ्य और रोग में जीन अभिव्यक्ति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं; मनुष्यों में - इनमें से कम से कम 450-500 जीन। आम तौर पर एमआरएनए (अन्य लक्ष्य) के 3 "-यूटीओ-क्षेत्रों के साथ बाध्यकारी, वे चुनिंदा और मात्रात्मक रूप से (विशेष रूप से, परिसंचरण से कम व्यक्त जीन के उत्पादों को हटाते समय), कुछ जीनों के काम और अन्य जीन की गतिविधि को अवरुद्ध कर सकते हैं। आरएनए (और उनके लक्ष्य) गतिशील रूप से ओण्टोजेनेसिस, कोशिकाओं और ऊतकों के भेदभाव के दौरान बदलते हैं। ये परिवर्तन विशिष्ट हैं, विशेष रूप से, कार्डियोजेनेसिस के दौरान, डेंड्राइट लंबाई के आकार को अनुकूलित करने की प्रक्रिया और तंत्रिका कोशिका सिनेप्स की संख्या (की भागीदारी के साथ) miRNA-134, अन्य छोटे RNAs) कई विकृतियों का विकास (ओंकोजेनेसिस, इम्युनोडेफिशिएंसी, आनुवंशिक रोग, पार्किंसनिज़्म, अल्जाइमर रोग, विभिन्न प्रकृति के संक्रमण से जुड़े नेत्र संबंधी विकार (रेटिनोब्लास्टोमा, आदि)) ज्ञात miRNAs की कुल संख्या बढ़ रही है उनकी नियामक भूमिका और विशिष्ट लक्ष्यों के साथ संबंध के विवरण की तुलना में बहुत तेज ...

कंप्यूटर विश्लेषण व्यक्तिगत miRNAs के लिए सैकड़ों mRNA लक्ष्य और कई miRNAs द्वारा व्यक्तिगत mRNAs के नियमन की भविष्यवाणी करता है। इस प्रकार, miRNAs लक्ष्य जीनों के ट्रांसक्रिप्ट को समाप्त करने, या ट्रांसक्रिप्शनल / ट्रांसलेशनल स्तरों पर उनकी अभिव्यक्ति को ठीक करने के उद्देश्य की पूर्ति कर सकते हैं। सैद्धांतिक विचार और प्रयोगात्मक परिणाम miRNAs के लिए विविध भूमिकाओं के अस्तित्व का समर्थन करते हैं।

विकास / विकास प्रक्रियाओं में यूकेरियोट्स में छोटे आरएनए की मौलिक भूमिका से संबंधित पहलुओं की एक और पूरी सूची और कुछ विकृति (कैंसर एपिजेनॉमिक्स सहित) में समीक्षा में परिलक्षित होता है।

ऑन्कोलॉजी में छोटे आरएनए

ट्यूमर के विकास, विकास, प्रगति और मेटास्टेसिस की प्रक्रियाएं कई के साथ होती हैं एपिजेनेटिक परिवर्तनअधिक दुर्लभ लगातार विरासत में मिले आनुवंशिक परिवर्तनों में विकसित होना। दुर्लभ उत्परिवर्तन, हालांकि, बहुत अधिक वजन का हो सकता है (एक विशिष्ट व्यक्ति, नोसोलॉजी के लिए), क्योंकि व्यक्तिगत जीन के संबंध में (उदाहरण के लिए, एपीसी, के-रस, पी 53), तथाकथित। कैंसर के लगभग अपरिवर्तनीय विकास/परिणामों से जुड़ा "फ़नल" प्रभाव। विभिन्न जीनों (प्रोटीन, आरएनए, छोटे आरएनए) की अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल के संबंध में ट्यूमर-विशिष्ट, पूर्वज कोशिकाओं की विविधता पुनर्व्यवस्थित एपिजेनोमिक संरचनाओं में संयुग्मित विविधताओं द्वारा निर्धारित की जाती है। एपिजेनोम को मिथाइलेशन, पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों / हिस्टोन के प्रतिस्थापन (गैर-कैनोनिकल वाले के लिए) द्वारा संशोधित किया जाता है, जीन / क्रोमैटिन के न्यूक्लियोसोमल संरचना की रीमॉडेलिंग (जीनोमिक इम्प्रिंटिंग सहित, यानी माता-पिता के जीन और एक्स क्रोमोसोम के एलील्स की अभिव्यक्ति की शिथिलता) ) यह सब, और छोटे आरएनए द्वारा विनियमित आरएनएआई की भागीदारी के साथ, दोषपूर्ण हेटरोक्रोमैटिन (हाइपोमेथिलेटेड सेंट्रोमेरिक सहित) संरचनाओं की उपस्थिति की ओर जाता है।

जीन-विशिष्ट उत्परिवर्तन का गठन गैर-कोडिंग (शायद ही कभी कोडिंग) क्षेत्र के सरल दोहराव या माइक्रोसेटेलाइट्स में सैकड़ों हजारों दैहिक क्लोनल म्यूटेशन के ज्ञात संचय से पहले हो सकता है, कम से कम एक माइक्रोसेटेलाइट म्यूटेटर फेनोटाइप (एमएमपी) वाले ट्यूमर में। ; वे कोलोरेक्टल, साथ ही फेफड़ों, पेट, एंडोमेट्रियम, आदि के कैंसर का एक महत्वपूर्ण हिस्सा बनाते हैं। अस्थिर मोनो- / हेटरोन्यूक्लियोटाइड माइक्रोसेटेलाइट रिपीट (पॉली-ए 6-10, समान।) कोडिंग (एक्सॉन) क्षेत्रों की तुलना में। माइक्रोसेटेलाइट अस्थिर, एमएसआई +, ट्यूमर का जीनोम। हालांकि एमएस-स्थिर/अस्थिर क्षेत्रों के स्थानीयकरण की उपस्थिति और तंत्र की प्रकृति पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है, एमएस-अस्थिरता का गठन कई जीनों के उत्परिवर्तन की आवृत्ति के साथ सहसंबद्ध है जो पहले एमएसआई + ट्यूमर में उत्परिवर्तित नहीं थे और, शायद , उनके प्रगति पथों को चैनलाइज़ किया; इन ट्यूमर में एमएसआई रिपीट म्यूटेशन की आवृत्ति परिमाण के दो से अधिक आदेशों में वृद्धि हुई है। दोहराव की उपस्थिति के लिए सभी जीनों का विश्लेषण नहीं किया गया है, लेकिन कोडिंग / गैर-कोडिंग क्षेत्रों में उनकी उत्परिवर्तन की डिग्री अलग है, और उत्परिवर्तन की आवृत्ति निर्धारित करने के तरीकों की सटीकता सापेक्ष है। यह महत्वपूर्ण है कि एमएसआई उत्परिवर्तनीय दोहराव के लिए गैर-कोडिंग क्षेत्र अक्सर द्विवार्षिक होते हैं, जबकि कोडिंग क्षेत्र मोनोलेलिक होते हैं।

ट्यूमर में मेथिलिकरण में वैश्विक कमी दोहराव, मोबाइल तत्वों (एमई; उनके प्रतिलेखन में वृद्धि), प्रमोटरों, ट्यूमर सप्रेसर miRNA जीन की CpG साइटों की विशेषता है और प्रगतिशील कैंसर कोशिकाओं में रेट्रोट्रांसपोंस के हाइपरट्रांसक्रिप्शन के साथ सहसंबंधित है। आम तौर पर, मिथाइलोम कंपन माता-पिता / चरण / ऊतक विशिष्ट मिथाइलेशन तरंगों और छोटे आरएनए द्वारा नियंत्रित हेटरोक्रोमैटिन के सेंट्रोमेरिक उपग्रह क्षेत्रों के मजबूत मिथाइलेशन से जुड़े होते हैं। जब उपग्रहों को अंडरमेथिलेट किया जाता है, तो गुणसूत्रों की परिणामी अस्थिरता बढ़ी हुई पुनर्संयोजन के साथ होती है, और एमई मिथाइलेशन का विघटन उनकी अभिव्यक्ति को ट्रिगर कर सकता है। ये कारक ट्यूमर फेनोटाइप के विकास के पक्ष में हैं। छोटी आरएनए चिकित्सा अत्यधिक विशिष्ट हो सकती है, लेकिन इसे नियंत्रित किया जाना चाहिए क्योंकि लक्ष्य न केवल व्यक्तिगत हो सकते हैं, बल्कि कई एमआरएनए / आरएनए अणु भी हो सकते हैं, और गुणसूत्रों के विभिन्न (नॉनकोडिंग इंटरजेनिक दोहराव सहित) क्षेत्रों के नए संश्लेषित आरएनए हो सकते हैं।

अधिकांश मानव जीनोम दोहराव और एमई से बना है। रेट्रोट्रांसपोसन L1 (LINE तत्व) में अंतर्जात रेट्रोवायरस, रिवर्टेज (RTase), एंडोन्यूक्लाइज जैसे शामिल हैं और यह गैर-स्वायत्त (Alu, SVA, आदि) रेट्रोएलेमेंट्स को स्थानांतरित करने में संभावित रूप से सक्षम है; L1/समान तत्वों का साइलेंसिंग CpG साइटों पर मिथाइलेशन के परिणामस्वरूप होता है। ध्यान दें कि जीनोम की सीपीजी साइटों में, जीन प्रमोटरों के सीपीजी द्वीप कमजोर रूप से मिथाइलेटेड होते हैं, और 5-मेथिलसिटोसिन स्वयं थाइमिन (रासायनिक रूप से, या आरएनए / (डीएनए) संपादन, डीएनए मरम्मत की भागीदारी के साथ एक संभावित उत्परिवर्तजन आधार है) ; हालाँकि, कुछ CpG द्वीप अत्यधिक विपुल मेथिलिकरण के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं, साथ में दमन करने वाले जीनों का दमन और कैंसर का विकास होता है। इसके अलावा: आरएनए-बाध्यकारी प्रोटीन L1 द्वारा एन्कोड किया गया, प्रोटीन AGO2 (Argo-naute परिवार के) और FMRP (नाजुक मानसिक मंदता, प्रभावकारी RISC कॉम्प्लेक्स का एक प्रोटीन) के साथ बातचीत करते हुए, L1-तत्व की गति को बढ़ावा देता है, जो सिस्टम RNAi के संभावित पारस्परिक विनियमन और मानव LINE तत्वों के पुनरुत्पादन को इंगित करता है। यह महत्वपूर्ण है, विशेष रूप से, कि अलु दोहराव जीन के इंट्रॉन / एक्सॉन स्थान में जाने में सक्षम हैं।

ये और इसी तरह के तंत्र ट्यूमर सेल जीनोम की पैथोलॉजिकल प्लास्टिसिटी को बढ़ा सकते हैं। RNAi तंत्र द्वारा RTase का दमन (एनकोडेड, जैसे एंडोन्यूक्लाइज, L1 तत्वों द्वारा; RTase को अंतर्जात रेट्रोवायरस द्वारा भी एन्कोड किया गया है) प्रसार में कमी और कई कैंसर सेल लाइनों में भेदभाव में वृद्धि के साथ था। जब L1 तत्व को प्रोटोनकोजीन या सप्रेसर जीन में पेश किया गया था, तो डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए ब्रेक देखे गए थे। भ्रूण पथ (चूहों / मनुष्यों) के ऊतकों में, L1 अभिव्यक्ति का स्तर बढ़ जाता है, और इसका मिथाइलेशन piRNAs- (26-30-bp) पर निर्भर करता है - एक संबद्ध साइलेंसिंग सिस्टम, जहां PIWI प्रोटीन एक बड़े परिवार के प्रकार होते हैं प्रोटीन का Argo-naute, उत्परिवर्तन जिसमें L1 / जैसे तत्वों के लंबे टर्मिनल दोहराव के साथ डीमेथिलेशन / डीरेप्रेशन होता है। RasiRNA साइलेंसिंग पाथवे PIWI प्रोटीन से काफी हद तक Dicer-1/2 और Ago प्रोटीन से जुड़े होते हैं। piRNAs / siRNAs की मध्यस्थता वाले साइलेंसिंग मार्ग इंट्रान्यूक्लियर निकायों के माध्यम से महसूस किए जाते हैं जिनमें बड़े विकासवादी रूप से संरक्षित मल्टीप्रोटीन PcG कॉम्प्लेक्स होते हैं, जिनके कार्य अक्सर ट्यूमर कोशिकाओं में बाधित होते हैं। ये परिसर लंबी दूरी की कार्रवाई (गुणसूत्रों के बीच 10 केबीपी से अधिक के बाद) के लिए जिम्मेदार हैं और एचओएक्स जीन के समूह को नियंत्रित करते हैं, जो शरीर संरचना की योजना के लिए जिम्मेदार हैं।

एंटीसेंस थेरेपी के नए सिद्धांतों को अधिक विशिष्ट (डीएनए / प्रोटीन मिथाइलेशन के हिस्टोन-संशोधित अवरोधकों की तुलना में) एंटीट्यूमर एपिजेनोमिक एजेंटों, एपिजेनोमिक आरएनए साइलेंसिंग के मूल सिद्धांतों और कार्सिनोजेनेसिस में छोटे आरएनए की भूमिका के बारे में ज्ञान को ध्यान में रखते हुए विकसित किया जा सकता है।

ऑन्कोलॉजी में माइक्रो-आरएनए

यह ज्ञात है कि ट्यूमर के विकास और मेटास्टेसिस में वृद्धि कुछ में वृद्धि और अन्य व्यक्ति / miRNAs के सेट (तालिका 1) की अभिव्यक्ति में कमी के साथ हो सकती है। उनमें से कुछ की ऑन्कोजेनेसिस में एक कारण भूमिका हो सकती है; और यहां तक ​​कि एक ही miRNAs (जैसे miR-21 / -24) विभिन्न ट्यूमर कोशिकाओं में ऑन्कोजेनिक और दमनात्मक दोनों गुण प्रदर्शित कर सकते हैं। प्रत्येक प्रकार का मानव घातक ट्यूमर अपने "miRNA-छाप" द्वारा अच्छी तरह से पहचाना जाता है, और कुछ miRNAs ऑन्कोजीन, ट्यूमर सप्रेसर्स, सेल माइग्रेशन के आरंभकर्ता, आक्रमण और मेटास्टेसिस के रूप में कार्य कर सकते हैं। रोगग्रस्त ऊतकों में, संभवतः कैंसर विरोधी रक्षा प्रणालियों में शामिल प्रमुख miRNAs की कम संख्या अक्सर पाई जाती है। ऑन्कोजेनेसिस में भाग लेने वाले MiRNAs (miRs) ने तथाकथित की अवधारणा का गठन किया है। ओनकोमिर: लिम्फोमा और ठोस कैंसर के 1000 से अधिक नमूनों से 200 से अधिक miRNAs की अभिव्यक्ति के विश्लेषण ने ट्यूमर को उनके मूल और भेदभाव के चरण के अनुसार उपप्रकारों में सफलतापूर्वक वर्गीकृत करना संभव बना दिया। miRNAs के कार्यों और भूमिका का सफलतापूर्वक अध्ययन किया गया है: एंटी-एमआईआर-ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स संशोधित (जीवन काल को बढ़ाने के लिए) 2 "-ओ-मिथाइल और 2" -ओ-मेथॉक्सीथाइल समूहों में; साथ ही एलएनए ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स, जिसमें राइबोज के ऑक्सीजन परमाणु 2 "और 4" की स्थिति में एक मेथिलीन ब्रिज से जुड़े होते हैं।

(टैब। 1) ………………।

फोडा	miRNAs
फेफड़ों का कैंसर	17-92 , लेट-7 , १२४ए , 126 ↓ , 143 ↓ , 145 ↓ , 155 , 191 , 205 , 210
स्तन कैंसर	21 , 125बी , 145 ↓ , 155
प्रोस्टेट कैंसर	१५अ ↓ , 16-1 ↓ , 21 , 143 ↓ ,145 ↓
आंत का कैंसर	19a , 21 , 143 ↓ , 145 ↓
अग्न्याशय कैंसर	21 , 103 , 107 , 155 वी
अंडाशयी कैंसर	210
पुरानी लिम्फोसाईटिक ल्यूकेमिया	१५अ ↓ , 16-1 ↓ , 16-2 , 23 बी , 24-1 , 29 ↓ , 146 , 155 , 195 , 221 , 223 ↓

तालिका एक .

miRNAs जिनकी अभिव्यक्ति बढ़ती है () या घटती है ( ↓ ) सामान्य ऊतकों की तुलना में कुछ अधिक सामान्य ट्यूमर में (भी देखें)।

यह माना जाता है कि अधिकांश ट्यूमर की शुरुआत, वृद्धि और प्रगति के लिए miRNA जीन की अभिव्यक्ति, गायब होने और प्रवर्धन की नियामक भूमिका महत्वपूर्ण है, और miRNA / mRNA लक्ष्य जोड़े में उत्परिवर्तन सिंक्रनाइज़ हैं। miRNAs की अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल का उपयोग ऑन्कोलॉजी में वर्गीकरण, निदान और नैदानिक ​​रोग निदान के लिए किया जा सकता है। MiRNAs अभिव्यक्ति में परिवर्तन सेल चक्र, सेल के अस्तित्व कार्यक्रम को प्रभावित कर सकता है। स्टेम और दैहिक कोशिकाओं में miRNAs के उत्परिवर्तन (साथ ही mRNA लक्ष्य के बहुरूपी वेरिएंट का चयन) कई (यदि सभी नहीं) घातक नियोप्लाज्म के विकास, प्रगति और पैथोफिज़ियोलॉजी में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं या यहां तक ​​​​कि महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं। MiRNAs के साथ एपोप्टोसिस का सुधार संभव है।

व्यक्तिगत miRNAs के अलावा, उनके क्लस्टर पाए गए जो एक ऑन्कोजीन के रूप में कार्य करते हैं जो विशेष रूप से प्रायोगिक चूहों में हेमटोपोइएटिक ऊतक कैंसर के विकास को भड़काते हैं; ऑन्कोजेनिक और दमनात्मक गुणों वाले miRNAs के जीन एक क्लस्टर में स्थित हो सकते हैं। ट्यूमर में miRNAs अभिव्यक्ति प्रोफाइल का क्लस्टर विश्लेषण इसकी उत्पत्ति (उपकला, हेमटोपोइएटिक ऊतक, आदि) को निर्धारित करना और एक ही ऊतक के विभिन्न ट्यूमर को गैर-समान परिवर्तन तंत्र के साथ वर्गीकृत करना संभव बनाता है। miRNAs के एक्सप्रेशन प्रोफाइल का आकलन नैनो / माइक्रोएरे का उपयोग करके किया जा सकता है; इस तरह के वर्गीकरण की सटीकता, जब प्रौद्योगिकी (जो आसान नहीं है) पर काम करते हुए, mRNA प्रोफाइल के उपयोग की तुलना में अधिक हो जाती है। कुछ miRNAs हेमटोपोइएटिक कोशिकाओं (माउस, मानव) के भेदभाव में शामिल हैं, जिससे कैंसर कोशिकाओं की प्रगति शुरू होती है। मानव miRNA जीन अक्सर तथाकथित में स्थित होते हैं। "नाजुक" साइटें, विलोपन / सम्मिलन की प्रबलता वाले क्षेत्र, बिंदु विराम, ट्रांसलोकेशन, ट्रांसपोज़िशन, न्यूनतम रूप से हटाए गए और ऑन्कोजेनेसिस में शामिल हेटरोक्रोमैटिन क्षेत्र प्रवर्धित।

एंजियोजिनेसिस ... एंजियोजेनेसिस में miRNAs की भूमिका महत्वपूर्ण होने की संभावना है। कुछ Myc- सक्रिय मानव एडेनोकार्सिनोमा में एंजियोजेनेसिस में वृद्धि के साथ कुछ miRNAs के अभिव्यक्ति पैटर्न में बदलाव आया था, जबकि अन्य miRNAs के जीनों के खिसकने से ट्यूमर के विकास में कमी और दमन हुआ। ट्यूमर की वृद्धि K-ras, Myc और TP53 जीन में उत्परिवर्तन के साथ हुई, एंजियोजेनिक VEGF-कारक के उत्पादन में वृद्धि और Myc से जुड़े संवहनीकरण की डिग्री; एंटीजेनोजेनिक कारक Tsp1 और CTGF को miR-17-92 और अन्य क्लस्टर से जुड़े miRNAs द्वारा बाधित किया गया था। एक से अधिक हद तक दो ऑन्कोजीन के सह-अभिव्यक्ति पर ट्यूमर एंजियोजेनेसिस और संवहनीकरण (विशेष रूप से, कोलोनोसाइट्स में) बढ़ाया गया था।

एंटी-एंजियोजेनिक कारक LATS2, पशु साइक्लिन-आश्रित किनेज (CDK2; मानव / माउस) का अवरोधक, miRNAs-372/373 ("संभावित ऑन्कोजीन") का उपयोग करके p53 जीन को नुकसान पहुंचाए बिना वृषण ट्यूमर के विकास को प्रेरित किया।

एंजियोजेनिक गुणों (इन-विट्रो / इन-विवो) के संभावित न्यूनाधिक miR-221/222 हैं, जिनके लक्ष्य, सी-किट रिसेप्टर्स (अन्य), गर्भनाल के एंडोथेलियल शिरापरक एचयूवीईसी कोशिकाओं के एंजियोजेनेसिस के कारक हैं, आदि। ये miRNAs और c-किट एक जटिल चक्र के भीतर परस्पर क्रिया करते हैं जो एंडोथेलियल कोशिकाओं की नई केशिकाओं को बनाने की क्षमता को नियंत्रित करता है।

क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सीएल)। बी-सेल क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सीएलएल) में, मानव गुणसूत्र के 13q14 क्षेत्र में miR-15a / miR-16-1 (और अन्य) जीन की अभिव्यक्ति का एक कम स्तर नोट किया जाता है - सबसे आम संरचनात्मक की साइट असामान्यताएं (30kb क्षेत्र के विलोपन सहित), हालांकि जीनोम ने सैकड़ों परिपक्व और मानव पूर्व-miRNAs व्यक्त किए। ट्यूमर थेरेपी में संभावित रूप से प्रभावी दोनों miRNAs में एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन Bcl2 के एंटीसेन्स क्षेत्र शामिल थे, इसके अतिअभिव्यक्ति / अभिव्यक्ति को दबा दिया, और एपोप्टोसिस को उत्तेजित किया, लेकिन दो-तिहाई CLL कोशिकाओं में लगभग / पूरी तरह से अनुपस्थित थे जो "ऑफ बैलेंस" थे। स्टेम / दैहिक कोशिकाओं में अनुक्रमित miRNAs के बार-बार उत्परिवर्तन की पहचान 75 में से 11 रोगियों (14.7%) में सीएलएल (वंशानुक्रम अज्ञात की विधि) के लिए एक पारिवारिक प्रवृत्ति के साथ की गई थी, लेकिन 160 स्वस्थ रोगियों में नहीं। ये अवलोकन ल्यूकेमोजेनेसिस में miRNAs के प्रत्यक्ष कार्य का सुझाव देते हैं। वर्तमान में, सभी सामान्य/ट्यूमर कोशिकाओं में miRNAs जीन (और उनके कार्यों) और अन्य जीनों के अभिव्यक्ति स्तरों के बीच संबंध के बारे में नहीं जानते हैं।

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प्रासंगिकता। पैरोटिड लार ग्रंथि पर सर्जरी के दौरान चेहरे की तंत्रिका की शिथिलता तत्काल समस्याओं में से एक है और यह रोग की व्यापकता और महत्वपूर्ण आवृत्ति दोनों से निर्धारित होती है

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नैतिकता आध्यात्मिकता ऑन्कोलॉजी एचआईवी पी गैरीव * एक एनफी रिज्यूमे

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यह लेख रूसी और अन्य सामाजिक-सांस्कृतिक वास्तविकताओं की सामग्री के आधार पर लिंग्विस्टिक वेव जेनेटिक्स (एलडब्ल्यूजी) और थ्योरी ऑफ एसेंशियल कोडिंग (आईएससी) के आलोक में ऑन्कोलॉजी और एचआईवी संक्रमण की समस्या पर एक नया रूप दर्शाता है।

कैंसर अनुसंधान केंद्र और ब्लोखिन ओडिन्ट्सोवा अनास्तासिया सर्गेवना उन्नत और आवर्तक गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के लिए कीमोथेरेपी के नए नियम 14 01 12 - ऑन्कोलॉजी

थीसिस

४.४. सर्वाइकल कैंसर के रोगियों के रक्त सीरम में आइसोनिजाइम यूरिडीन ग्लूकोरोनिलट्रांसफेरेज़ (UGT1A1) के जीन का निर्धारण, जिन्होंने प्लैटिनम डेरिवेटिव के साथ पहली पंक्ति के इरिनोटेकन की कीमोथेरेपी प्राप्त की थी 105

छोटे आरएनए जो हेयरपिन बनाते हैं, या छोटे आरएनए जो हेयरपिन बनाते हैं (shRNA शॉर्ट हेयरपिन आरएनए, छोटे हेयरपिन आरएनए) छोटे आरएनए अणु होते हैं जो माध्यमिक संरचना में घने हेयरपिन बनाते हैं। अभिव्यक्ति को बंद करने के लिए ShRNA का उपयोग किया जा सकता है ... ... विकिपीडिया

आरएनए पोलीमरेज़- प्रतिकृति के दौरान एक टी. जलीय कोशिका से। एंजाइम के कुछ तत्वों को पारदर्शी बनाया जाता है, और आरएनए और डीएनए स्ट्रैंड अधिक स्पष्ट रूप से दिखाई देते हैं। मैग्नीशियम आयन (पीला) एंजाइम के सक्रिय स्थल पर स्थित होता है। आरएनए पोलीमरेज़ एक एंजाइम है जो ... ... विकिपीडिया . करता है

आरएनए हस्तक्षेप- लेंटिवायरस और स्तनधारी कोशिकाओं में आरएनए हस्तक्षेप के तंत्र के आधार पर एक वेक्टर का उपयोग करके हेयरपिन युक्त छोटे आरएनए की डिलीवरी आरएनए हस्तक्षेप (ए ... विकिपीडिया

आरएनए जीन- गैर-कोडिंग आरएनए (एनसीआरएनए) आरएनए अणु हैं जिनका प्रोटीन में अनुवाद नहीं किया जाता है। पहले इस्तेमाल किया गया पर्यायवाची, छोटा आरएनए (एसएमआरएनए, छोटा आरएनए), वर्तमान में उपयोग नहीं किया जाता है, क्योंकि कुछ गैर-कोडिंग आरएनए बहुत हो सकते हैं ... ... विकिपीडिया

छोटे परमाणु RNAs- (snRNA, snRNA) RNA का एक वर्ग जो यूकेरियोटिक कोशिकाओं के केंद्रक में पाया जाता है। वे आरएनए पोलीमरेज़ II या आरएनए पोलीमरेज़ III द्वारा लिखित हैं और महत्वपूर्ण प्रक्रियाओं में शामिल हैं जैसे कि स्प्लिसिंग (अपरिपक्व mRNA से इंट्रॉन को हटाना), विनियमन ... विकिपीडिया

छोटे नाभिकीय RNAs- (snoRNA, English snoRNA) छोटे RNA का एक वर्ग है जो राइबोसोमल RNAs के रासायनिक संशोधनों (मिथाइलेशन और स्यूडोउरिडिलेशन) में शामिल होता है, साथ ही साथ tRNA और छोटे परमाणु RNA भी। MeSH वर्गीकरण के अनुसार, छोटे नाभिकीय RNA को एक उपसमूह माना जाता है ... ... विकिपीडिया

छोटे परमाणु (कम आणविक भार परमाणु) आरएनए- विषम परमाणु आरएनए से जुड़े छोटे परमाणु आरएनए (100 300 न्यूक्लियोटाइड) का एक व्यापक समूह (105 106), नाभिक के छोटे राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन कणिकाओं का हिस्सा है; M.Ya.RNA स्प्लिसिंग सिस्टम का एक आवश्यक घटक है ... ...

छोटे साइटोप्लाज्मिक आरएनए- छोटे (100-300 न्यूक्लियोटाइड) आरएनए अणु छोटे परमाणु आरएनए के समान साइटोप्लाज्म में स्थानीयकृत होते हैं। [अरेफ़िएव वी.ए., लिसोवेंको एल.ए. अंग्रेजी रूसी व्याख्यात्मक शब्दकोशआनुवंशिक शब्द १९९५ ४०७।] आनुवंशिकी के विषय EN scyrpsछोटे साइटोप्लाज्मिक ... ... तकनीकी अनुवादक की मार्गदर्शिका

छोटे परमाणु आरएनए वर्ग यू- प्रोटीन से जुड़े छोटे (60 से 400 न्यूक्लियोटाइड्स से) आरएनए अणुओं का एक समूह जो स्पिल्ड सामग्री का एक महत्वपूर्ण हिस्सा बनाते हैं और इंट्रॉन एक्सिशन की प्रक्रिया में भाग लेते हैं; Usn RNA U1, U2, U4 और U5 के 5 अच्छी तरह से अध्ययन किए गए प्रकारों में से 4 में 5 ... ... तकनीकी अनुवादक की मार्गदर्शिका

आरएनए बायोमार्कर- *आरएनए बायोमार्कर* आरएनए बायोमार्कर बड़ी राशिमानव टेप जो प्रोटीन संश्लेषण (nsbRNA या npcRNA) को सांकेतिक शब्दों में बदलना नहीं करते हैं। ज्यादातर मामलों में, छोटे (miRNA, snoRNA) और लंबे (एंटीसेंस RNA, dsRNA और अन्य प्रकार) RNA अणु होते हैं ... ... आनुवंशिकी। विश्वकोश शब्दकोश

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• नैदानिक ​​आनुवंशिकी। पाठ्यपुस्तक (+ सीडी), बोचकोव निकोले पावलोविच, पुज़ेरेव वालेरी पावलोविच, स्मिरनिखिना स्वेतलाना अनातोल्येवना। चिकित्सा विज्ञान और अभ्यास के विकास के संबंध में सभी अध्यायों को संशोधित और पूरक किया गया है। बहुसांस्कृतिक रोगों पर अध्याय, रोकथाम, वंशानुगत रोगों के उपचार, ...